SINDROMES GENETICOS Dr. Héctor Cuevas y Dra. Edna Aizpuru Coordinadores:

Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético. Ello puede ser alguna alteración monogénica, multifactoriales o en cromosomas.

El nacimiento de un niño con una enfermedad genética, es habitualmente un evento inesperado, muy angustioso para los padres y la familia. Por esta razón el equipo médico debe estar preparado para hacerse cargo en forma rápida y eficiente del niño y de sus familiares.

Un diagnóstico oportuno permitirá por una parte, evaluar la situación, intentar aproximarse a un diagnóstico específico y en lo posible, a una terapia adecuada, y, por otra parte, orientar y dar apoyo a los padres y en caso necesario, entregar un consejo genético apropiado.

Es por esto que un pediatra al igual que un medico general siempre se enfrenta a algunas preguntas clásicas de los padres: ¿Porqué ocurrió? ¿En caso de tener otro hijo es probable que nazca igual?

Una historia clinica adecuada es necesaria para un acertado diagnostico en los Sx. Geneticos, en ella siempre debe de incluir: Edad de los padres al momento de la gestacion Abortos u obitos en la familia Familiares con retraso mental, malformaciones y/o sindromes geneticos Consanguineidad, endogamia Religión de los padres

CONCEPTOS BASICOS

Si simplemente uno de los padres tiene un gen defectuoso dominante, CADA hijo tiene un 50% de probabilidades de heredar el trastorno. AUTOSOMICO DOMINANTE

La herencia recesiva significa que AMBOS genes de un par deben estar defectuosos para causar la enfermedad AUTOSOMICO RECESIVO

Las enfermedades ligadas al sexo se heredan a través de uno de los "cromosomas sexuales" X o Y. LIGADO A CROMOSOMAS SEXUALES

SINDROMES GENETICOS

La prevalencia en LA en hospitales pediátricos es de 62.5 % y su incidencia de 17 %. Se estima que aprox. el 3-7% de la población presenta un problema genético En los países desarrollados, se ha estimado que 52.8 % de ingresos a hospitales pediátricos presentan alguna patología genética Santos, M. "Apuntes de Genética General, Humana y Médica". Editado por la Fac. Ciencias Biológicas, P. Universidad Católica de Chile, 2000.

Los SG corresponden a un aproximado 2/3 de las defunciones hospitalarias en Hospitales pediatricos en EU. TIPO DE ENFERMEDAD GENETICAPREVALENCIA POR 1000 RN AUTOSOMICA DOMINANTE AUTOSOMICA RECESIVA LIGADAS AL X AFECCIONES CROMOSOMICA MALFORMACIONES CONGENITAS Santos, M. "Apuntes de Genética General, Humana y Médica". Editado por la Fac. Ciencias Biológicas, P. Universidad Católica de Chile, 2000.

CASOS CLINICOS

Se trata de la trisomía menos frecuente, descubierta en 1960 por Patau. Resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario El cariotipo da 47 cromosomas y sirve de diagnóstico prenatal por amniocentesis o cordiocentesis.

Los afectados mueren poco tiempo después de nacer, la mayoría a los 3 meses, como mucho llegan al año. Se suele asociar con un problema meiótico materno, más que paterno. El riesgo aumenta con la edad de la mujer.

Anomalías en el sistema nervioso: Retraso mental, Holoprosencefalia, Dilatación de la bifurcación ventricular y alargamiento del surco posterior. Anomalías faciales: hipotelorismo que puede llegar a la presencia de un solo ojo y coloboma, Labio leporino y Trastornos en la lengua, aparición de más de dos Narices.

Anomalías renales: Hidronefrosis y Aumento de tamaño del riñón Anomalías cardíacas: Comunicación interventricular, Displasia valvular y Tetralogía de Fallot Anomalías de miembros: Polidactilia y Pie vago. Anomalías en abdomen: Onfalocele y Extrofía vesicular Hipotonía muscular

Descrita por John H Edwards en la Universidad de Wisconsin Trisomia, translocacion o mosaicismo. Tasa de mortalidad en los recién nacidos, por sobre el 90% de los casos, no llegan a un año de vida. Escasos supervivientes. El 50% de los errores en la separación de los cromosomas en la ovogénesis, en meiosis II

I. Dismorfismos Faciales Músculo-Esqueléticos II. Malformaciones Anomalías del SNC y cráneo, faciales, cuello, cardiovasculares, gastrointestinales, genitourinarias, de extremidades, entre otras

Su frecuencia se calcula de 1 en 4000 nacidos vivos. Con un mayor número de mujeres afectadas 2:1. Signos radiológicos: Esternón corto. Núcleos de osificación reducidos. Pelvis pequeñas. Luxación de Cadera.

EVOLUCION Mortalidad del 95% en el primer año de vida. La tasa de mortalidad en los supervivientes es del 2% a los 5 años de vida. Las niñas presentan mayor tasa de supervivencia. Causa principal de fallecimiento: Cardiopatía congénita, apneas, y neumonía.

Cromosomopatía más común. 65 a 80% de las gestaciones con trisomía 21 son abortos espontáneos. Frecuencia en R.N.: 1 / 700. Aneuploidia más común compatible con la vida.

Trisomía 21 Regular. El 94% de los casos. Por no disyunción meiótica del óvulo. Trisomía por traslocación Robertsoniana. El 45 de los casos. Traslocación entre el cromosoma 21 y otro cromosoma acrocéntrico que normalmente es el 14 o el 22, ocasionalmente, 21. Mosaico, con cariotipo normal y trisomía 21. Un 1% de los pacientes presentan. La realización del cariotipo es obligada.

Hipotonía e hiperlaxitud ligamentosa. Desarrollo Psicomotor muy lento. Retardo Mental acentuado

CARACTERÍSTICAS CRANEOFACIALES: Braquicefalia. Puente nasal deprimido. Occipital aplanado. Implantación baja de cabello. Cuello corto. Hipoplasia medio facial.

CARA: OJOS “Almendrados”. Fisuras palpebrales hacia arriba. Epicanto interno. Manchas de Brushfield. Estrabismo Nistagmos PABELLONES AURICULARES Helix muy plegado. Malformados y pequeños. Ausencia de lóbulos

CARA: Micrognatia. Paladar ojival. Macroglosia. MANOS: Pequeñas y cuadradas. Braquidactilia. Clinodactilia. hipoplasia de la falange media del 5º dedo. Surco palmar único.

PIES: 1º Espacio interdigital aumentado. Arco tibial en área halucal. Pliegue plantar entre el 1º y 2º ortejos.

GENITALES: Pene pequeño. Volumen testicular menor que el de los niños de su edad. Criptorquidia relativamente frecuente. PIEL: Es redundante en la región cervical (fetal y neonatal). Livedo reticularis de predominio en extremidades inferiores. Hiperqueratósica con el tiempo.

Cardiopatía congénita: 45% Canal atrioventricular 45% CIV 35% CIA PCA Tetralogía de Fallot Gastrointestinales: 10 – 18%. Hernia Umbilical. Atresia duodenal. La enfermedad de Hirschsprung.

1.Infecciones recurrentes. Respuesta Inmunológica comprometida. 2.Leucemia aguda linfoblástica (15 a 20 veces más frecuente). 3.Hipotiroidismo (1 : 10). 4.Hipoacusia conductiva o neurosensorial. 5.Problemas visuales 50%. 6.Inestabilidad atlanto-axoidea. 7.La mitad de los niños fallecen entre los 3 y 4 años 8.Alzheimer.

Las apneas obstructivas del sueño son frecuentes. A pesar de que la mayoría de ciclos son anovulatorios pueden llegar a concebir. La erección y eyaculación completas son difíciles.

DIAGNOSTICO Las características fenotípicas. Hipotonía y llanto característico, agudo y entrecortado. Fenotipo característico. CARIOTIPO.

Diagnóstico Prenatal: Estudio citogenético de vellosidades coriónicas o de líquido amniótico. Amniocentesis temprana Semanas de Gestación..

RIESGO DE RECURRENCIA Menor del 1% cuando es ocasionado por Trisomía regular. Del 10 a 15% cuando la madre es portadora de una traslocación. Del 2 al 5 % cuando el padre es portador de una traslocación. Traslocación Robertsoniana entre dos cromosomas 21 el riesgo de recurrencia es del 100% independientemente del sexo que lo transmita.

RIESGO DE RECURRENCIAEDAD >45FRECUENCIA1:1,1501:1,4001:1,100 1: 700 1: 275 1: 100 1: 35

Resulta de la ausencia total o parcial de un segundo cromosoma sexual Características: talla baja, déficit cognitivo, disgenesia gonadal, infertilidad, displasia pabellones auriculares, micrognatia, cuello alado (higroma coli), implantación baja cabello, problemas cardiovasculares (aorta), cubitus valgus, alteraciones renales.

Incidencia: 1/ recién nacidas. Frecuencia de concepciones 45,X es mucho mayor y es muy común en abortos espontáneos del primer trimestre (99% de 45,X son abortados espontáneamente (??) Cariotipo: 45,X/46,XY 1.5/10,000 cuadro muy variable. Fenotipo femenino con signos de virilización.

CARIOTIPOS RELACIONADOS Numéricas Estructurales -Monosomía del X (60% casos) 45,X -Mosaicos (24% de los casos) 45,X/46,XX 45,X/47,XXX 45,X/46,XY (4% casos) 45,X/46,XX/47,XXX Alteraciones estructurales isocromosoma Xq: 46,X,i(Xq) -pérdida Xp deleción: 46,X,del(Xp) -pérdida Xq deleción: 46,X,del(Xq) trans. X/A trans. X/X anillo X: 46,X,r(X) -deleción Yp 46,X del (Yp) -isocromosoma Y 46,X,i(Yq)

Descrito en 1942 por Klinefelter y col. Anomalía cromosomas sexuales más común en humanos. Varones con ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia, vello púbico y facial escaso. Testosterona disminuída, longitud pene disminuído, distribución ginecoide de la grasa corporal.

El síndrome de Noonan es causado por anomalías en los genes KRAS y PTPN11. Aproximadamente la mitad de las personas afectadas por este síndrome tienen una mutación en el gen PTPN11. Las personas con una anomalía en el gen KRAS presentan una forma atípica o severa del síndrome de Noonan

Similar a Turner, pero en mujeres. Esta enfermedad ocurre en aproximadamente 1 de cada 1000 a 2500 niños. Autonómica dominante.

1.Retardo en la pubertad 2.Ojos de base amplia o inclinados hacia abajo 3.Pérdida de la audición (varía) 4.Orejas de implantación baja o de forma anormal 5.Retardo mental leve (sólo en aproximadamente el 25% de los casos) 6.Párpados caídos (ptosis) 7.Estatura baja 8.Pene pequeño 9.Testículos no descendidos 10.Forma inusual del tórax (generalmente un tórax hundido llamado tórax excavado) 11.Cuello con pliegues y de apariencia corta

El síndrome de Lejeune, es una alteración cromosómica provocada por deleción estructural de parte o de todo el brazo corto del cromosoma 5. Caracterizada por un llanto que se asemeja al maullido de un gato y que se va modificando con el tiempo. Descrito inicialmente por Lejeune en Tiene una prevalencia estimada de aproximadamente de 1/ nacimientos y predomina en las niñas

El afectado normalmente presenta retraso de crecimiento intrauterino con peso bajo al nacimiento y llanto característico que recuerda al maullido de gato, por laringomalacia con hipoplasia de la epiglotis y relajación de los pliegues ariepiglóticos

Bajo peso al nacimiento: aproximadamente 2 kg. Crecimiento lento Llanto característico: Hz, Normal: Hz Perímetro craneal reducido Deficiencia mental Hipotonía Marcado sentido del humor. Cariñosos y muy afectivos. Miedo a determinados objetos. Alteraciones a nivel psicofísico.

La esperanza de vida no se puede evaluar con certeza, pero se describen casos de adultos con pocos casos de fallecimiento. Los problemas más graves se deben a defectos cardíacos y a las complicaciones respiratorias.

Causada por una micro-deleción distal del brazo corto del cromosoma 4. Las principales características son los rasgosfaciales peculiares, crisis convulsivas y retardo psicomotor y del desarrollo. Su frecuencia depresentación es de 1 por cada 50,000 nacidos vivos, presentando el doble de frecuencia en mujeres Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Microdelecióndistal del brazo corto del cromosoma 4: JORGE A. AVIÑA F. 1, DANIEL A. HERNÁNDEZ A. Rev Chil Pediatr 2008; 79 (1): 50-53

Los criterios diagnósticos son: 1.dismorfia facial característica en "yelmo grie-go", 2.retardo del crecimiento y manifestacionesde déficit neurológico: retraso mental e hipotonía 3.Convulsiones 5. Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Microdelecióndistal del brazo corto del cromosoma 4: JORGE A. AVIÑA F. 1, DANIEL A. HERNÁNDEZ A. Rev Chil Pediatr 2008; 79 (1): 50-53

Mutación de novo Causa más frecuente el 85% de éstos son deleción proveniente del padre. 12% pueden tener alteraciones como un cromosoma 4 en anillo, mosaicismo, o traslocación esporádica no balanceada. El pronóstico es desfavorable a corto plazo, supervivencia es aproximadamente de 2 años de vida, muriendo por complicaciones respiratorias y cardíacas Sólo un tercio sobrevive un tiempo mayor Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Microdelecióndistal del brazo corto del cromosoma 4: JORGE A. AVIÑA F. 1, DANIEL A. HERNÁNDEZ A. Rev Chil Pediatr 2008; 79 (1): 50-53

Variabilidad clínica. Se conoce como CATCH (defectos cardíacos, facies anormal, defectos sistema inmune (hipoplasia timo), paladar hendido, hipocalcemia) retardo mental moderado. Detectable citogenéticamente, comparte región con síndrome velocardio-facial.

Frecuencia: 1/3,000-4,000 RN En 15% parejas con hijo afectado, uno de los padres tb tiene la deleción (50% riesgo recurrencia). En ausencia de deleción parental recurrencia es rara. Ecografía anormal (anomalía cardiaca) muestra 3/26 casos sin historia familiar positiva.

Ocurre en 1:10,000 Nacidos vivos Autosomica Dominante Hendiduras palpebrales intensamente oblicuas, Disostosis mandibulofacial, coloboma, hipoplasia malar y fistulas ciegas. Ausencia de glándula parótida Inteligencia normal

El conocimiento de las patologías genéticas, nos guia hacia una practica pediátrica correcta. Las complicaciones de cada una de ellas, debe de ser estudiada en todo momento. Siempre hay que saber distinguir cuando un caso esta fuera de nuestro alcance y tener el valor de derivarlo a la especialidad correcta.

GRACIAS POR SU ATENCION AGRADECIMIENTOS: Dr. Hector Cuevas Dra. Edna Aispuru