GLÁNDULA PARATIROIDES Parathormona: mecanismo de acción, funciones, regulación. Regulación endocrina del metabolismo del calcio, fósforo y magnesio. Vitamina D: síntesis, mecanismo de acción, funciones, regulación. Control homeostático de la calcemia. Calcitonina. 2015

El calcio y el fosfato son esenciales para la vida humana, porque desempeñan importantes papeles estructurales en los tejidos duros (p. ej., huesos y dientes) y son reguladores de las vías metabólicas y de la transmisión de señales.

Valores de referencia: 8,5 – 10,5 mg/dl Los niveles de calcio están finamente regulados ya que el calcio es crítico para varios procesos fisiológicos Valores de referencia: 8,5 – 10,5 mg/dl 1- excitabilidad neuromuscular 2- secreciones 3 - coagulación sanguínea 4- segundo mensajero 5- contracción muscular

HOMEOSTASIS DEL CALCIO andrógenos, estrógenos y hormona de crecimiento (+) PTH, calcitrol, cortisol y hormonas tiroideas (+) calcitonina (-) 0,3g PTH 1g 0.8g 0,2g 10g 9,8g PTH (+) Calcitrol y PTH (+), proteínas, citratos 0,4g Cortisol (-) CALCIO SÉRICO (8,5 – 10,5 mg/dl) 50% ionizado 45% unido a proteínas (albúmina) 5% complejado con HCO3-, citr-, Pi y SO4= ↓fosfatos, grasas, oxalatos

La regulación de los niveles de calcio ocurre a través del tracto gastrointestinal, esqueleto y riñones Las hormonas reguladoras son: hormona paratiroidea (PTH) , calcitonina y 1,25 dihidroxicolecalciferol (calcitriol)

Distribución del fósforo en el organismo 600 a 700 g de fósforo 85 % esqueleto 15 % tejidos blandos

Procesos fisiológicos en los que interviene el fósforo: Componente del ATP para mantener funciones como : - contractilidad - neurológicas - transporte Componente del NAD -Componente de membranas -Interviene en sistemas enzimáticos -Mineralización

HOMEOSTASIS DEL FÓSFORO andrógenos, estrógenos y hormona de crecimiento (+) PTH, calcitrol, cortisol y hormonas tiroideas (+) calcitonina (-) 0,25g 1,5g 0.6g 0,6g 6g 5,4g PTH (-) Calcitrol y PTH (+) 0,g 1,1g Cortisol (-) FOSFORO SÉRICO (2,5– 4,5 mg/dl) 55% ionizado 10% unido a proteínas (albúmina) 35% complejado con cationes

Ca = Ca leído + 0,8 x (Alb teórica – Alb real) Las concentraciones de proteínas plasmáticas, de complejos aniónicos y los trastornos en el equilibrio acidobásico pueden alterar las formas de Ca2+ en el plasma Las modificaciones del nivel sérico de albúmina producen alteraciones proporcionales en el nivel del calcio sérico total, pero no influyen sobre la porción ionizada. Una hipoalbuminemia severa resulta en disminución del calcio sérico total, pero sin variación en el calcio ionizado. Los cambios en el calcio ionizado pueden no tener relación con los niveles de calcio sérico total. La determinación del calcio sérico total, puede no ser un indicador adecuado de una alteración en la homeostasis del calcio. Ca = Ca leído + 0,8 x (Alb teórica – Alb real) Si aumenta la concentración plasmática de fosfato, aumenta la fracción de Ca2+ en forma de complejos, disminuyendo así la concentración de Ca2+ ionizado. Si disminuye la concentración plasmática de fosfato, disminuye el Ca2+ en complejos y aumenta el Ca2+ ionizado.

La acidosis aumenta la fracción del calcio total que se encuentra ionizado al separarlo de la albúmina, mientras que la alcalosis la disminuye. ↑pH ↓Ca libre y ↓ pH ↑ Ca libre (Por cada 0,1 ↓ pH hay un ↑ 0,2 mg/dl de calcio) ↓ pH : HPO4- H+………….. ↑H2PO4-

Glándula paratiroidea ↓calcemia (se necesita Mg para la síntesis) Tamaño: 40 mg c/u 6mm x 3mm x 2mm

Curva dosis -respuesta Las células principales detectan una disminución en el Ca2+ extracelular, no una disminución en el Ca2+ intracelular

Hormona paratiroidea ↓Caor ↑Por ↑Ca ↓P Porción activa Los valores normales: 10 a 55 pg/mL 110 aminoácidos ↑Ca ↓P ↓Caor ↑Por 90 aminoácidos 84 aminoácidos (OTH intacta) Porción activa Porción inactiva y marcador de secreción de PTH (excepto en insuf renal) Se necesita Mg para su sintesis Vida media 2 a 3 minutos Se degrada en hígado y riñón

El aumento del Ca extracelular provoca la activación de la fosfolipasa C (PLC) a través de la subunidad Gq del receptor. La PLC metaboliza al fosfatidil inositol 4,5 difosfato (PIP2) liberando inositol 1,4,5 trifosfato (IP3). Esto produce un aumento del Ca citosólico a través de la movilización de los depósitos celulares así como de la activación de canales de Ca voltaje-dependientes y de otros canales no específicos. Por otro lado, la subunidad Gi del receptor inhibe la adenilato ciclasa (AC) y con ello disminuyen los niveles de AMP cíclico (AMPc) Todo ello tiene como resultado en último término la inhibición de la liberación de PTH. El sensor de calcio modula la síntesis: ↓calcio → sensor se inactiva → PTH es liberada

La producción de PTH también se regula a nivel de la transcripción génica . El gen para la PTH se reprime por un elemento de respuesta al calcio dentro de la región promotora del gen. Por tanto, la vía de transmisión de señales que se activa por la unión del Ca++ al CaSR en último término condiciona la represión de la expresión del gen de PTH y su síntesis.

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE CALCIO 99% del calcio filtrado es reabsorbido CCC TP TD AAGH CCMI 70% 1% 20% -9% Vía transcelular 80% vía paracelular (arrastre por solvente) 20 % vía transcelular PTH ↑reabsorción de calcio en nefrona distal Vía paracelular (voltaje transepitelial +)

MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÓSFORO CCC TP TD AAGH CCMI 80% 5 – 10 % 10% vía transcelular (cotransporte con Na) PTH ↓ reabsorción de fósforo en túbulo proximal

HUESO osteoide Composición: 10 % agua 20 % matriz orgánica: -colágeno (I) - osteocalcina - osteomedulina 70 % sales minerales: Ca10(PO4)6(OH)2 relación Ca/P= 1,3-2 osteoide

Osteoblastos Osteoblasto (célula mesenquimatosa):sintetiza el osteoide Receptores para PTH (PTHR1) y vitamina D (VDR) Fosfatasa alcalina ( interviene en el proceso de mineralización destruyendo un inhibidor de la misma, el pirofosfato, con lo que además aumenta la concentración local de fosfato) Proteoglicanos, proteínas de adhesión,factores de crecimiento Proteínas γ carboxiladas Factor estimulador de las colonias de monocitos (M-CSF), RANKL En la diferenciación hasta el osteoblasto maduro es necesario el estímulo del factor transcripcional Cbfa1 (Core binding factor 1) también llamado Runx2, cuya expresión es estimulada por la PTH y otros factores de transcripción: osterix, ATF4 (o CREB 2) y AP1(factor de transcripción heterodimérico compuesto de proteínas de las familias Fos y Jun).

Osteocitos Osteocito: - los osteoblastos que quedan atrapados dentro del hueso, se convierten en osteocitos, que se quedan colocados dentro de unos espacios pequeños llamados lagunas de Havers; tienen prolongaciones que los unen entre sí y con los osteoblastos de superficie mediante “gap junctions”. Tienen Rc para PTH La apoptosis de los osteocitos, además de determinar el inicio de la resorción ósea, produce un aumento de fragilidad ósea. Fenómenos que determinan apoptosis de los osteocitos : la falta de estímulo mecánico, la falta de estrógenos y los glucocorticoides.

Osteoclastos Osteoclastos (célula hematopoyética, multinucleada): - Fagocitan la matriz (bomba de H+ y AC) Para destruir hueso adopta una morfología especial en virtud de la cual la parte de la membrana de la célula que se pone en contacto con el hueso adopta un carácter rugoso, como “borde en cepillo” constituido por unas microvellosidades a las que se vierten hidrogeniones y enzimas (principalmente catepsina K) con capacidad para destruir el hueso. Los hidrogeniones eliminan el componente mineral, y los enzimas el colágeno. Receptores para calcitonina (inh) No tienen receptores para PTH y vitam D Expresan RANK

En el desarrollo del osteoclasto y en su activación funcional es primordial el receptor de superficie denominado RANK. Sobre él actúa el “ligando del RANK” o RANKL presente en la membrana de células de estirpe osteoblástica (precursores de los osteoblastos y células mesenquimales del estroma medula) La interacción RANK-RANKL implica por tanto un contacto directo célula-célula. El RANKL está ocasionalmente presente en forma soluble. Para la activación del osteoclasto es necesario, también otra molécula, el MCSF (Osteoblasto-soluble) y otros “coestimuladores” El osteoblasto, produce osteoprotegerina (OPG), receptor señuelo que presenta afinidad por el RANKL, de forma que se une a él impidiendo que éste acceda al RANK evitando la estimulación del osteoclasto. El comportamiento del osteoclasto varía con la relación RANKL/OPG.

Numerosos factores actúan sobre el osteoclasto modificando la relación RANKL/OPG. : PTH, 1,25 (OH)2D, estrógenos…

PTH: efecto rápidos (min a hs): activación de osteocitos, osteolisis efecto lento(días –semanas) : activación de la osteoclastogénesis

Mecanismo de acción La unión de PTH al receptor estimula la activación de la subunidad α de la proteína G, lo que a su vez estimula la adenil ciclasa para la producción de AMPc y la activación de PK-A. Al mismo tiempo, se produce la activación de la PK-C y de la β-arrestina, que actúa desensibilizando a la vía del AMPc frente al estímulo del PTHR1. Los PTHR1 están especialmente expresados en el hueso (osteoblastos), los riñones y en menor proporción en el músculo liso y el cerebro. El gen que codifica el PTHR1 está en el cromosoma 3.

Receptores de PTH

PARATHORMONA PTH ↓Ca Ca P sangre vitamina D inactiva glándulas paratiroides, empotradas en la glándula tiroides Ca P sangre VDR RANKL OPG RANK osteoclasto progenitor osteoblasto vitamina D inactiva vitamina D activa síntesis de la hidroxilasa P Ca P Ca Ca P ↑ P orina ↓ Ca orina

PÉPTIDO RELACIONADO CON LA PTH (PTHrp) El PTHrp, activa los receptores de PTH en las células renales y óseas y aumenta el AMPc urinario y la producción renal de 1,25[OH]2D3. Se sintetiza en casi todos los tipos celulares del organismo, incluidos todos los tejidos de la etapa embrionaria. En los adultos, parece ser el agente estimulador más importante de la transferencia materno-fetal de calcio.Es esencial para la maduración esquelética normal del feto,estimula la proliferación de los condrocitos e inhibe la mineralización del cartílago, parece actuar como un factor del crecimiento para el desarrollo de la piel, los folículos pilosos y las mamas. La PTHrP no se regula por el Ca circulante. Algunos tumores segregan una cantidad alta de PTHrP, hipercalcemia maligna, consíntomas parecidos al hiperparatiroidismo.

Vitamina D

Circula unida a la transcalciferina o DBP (vitamin D Binding Protein) - colecalciferol - PTH estimula la 1 α hidroxilasa - 24,25 (OH)2 PTH Circula unida a la transcalciferina o DBP (vitamin D Binding Protein)

VITAMINA D ↓Ca PTH ↓P ↑Ca ↑P CH2 HO OH P Ca Ca P P Ca La concentración de vitamina D se regula por↑ PTH y ↓fósforo P Ca Ca P P Ca ↓P orina ↓Ca orina

La entrada de la 25-dihidroxivitamina D a las células del túbulo proximal renal es mediada por un receptor , la megalina pertenece a un grupo de proteínas que facilitan la endocitosis

Transporte de Ca y Pi en el intestino delgado El Ca se absorbe del duodeno y el yeyuno : vía transcelular regulada por el Ca y por hormonas vía paracelular. El Pi de la dieta que se absorbe a nivel yeyunal : via transcelular a través del borde en cepillo apical, mediada por el cotransportador Na+-Pi (NPT2). canales del calcio epiteliales TRPV5 y TRPV6 intercambio sodio/calcio (NCX) calmodulina, ATPasa de calcio (PMCA). Aumento de calbindina Aumento de ATPasa-Ca Aumento expresión de canales TRPV

Mecanismo de acción La 1,25-dihidroxivitamina D ejerce sus acciones mediante la unión al receptor nuclear para la vitamina D (VDR). El VDR es un factor de transcripción, que se une a secuencias de ADN (elementos de respuesta a la vitamina D) como un heterodímero con el receptor X del retinoide (RXR).. Las acciones genómicas de la 1,25-dihidroxivitamina D, mediadas por VDR, tienen lugar en un período de horas o días

Calcitonina Proteína de 32 am.ac. Producida por las células parafoliculares de la glándula tiroides Receptor de calcitonina: CTR, miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. ↓calcio ↓ fósforo ↑calciuria y fosfaturia

Hueso: La CT produce una inhibición de la actividad del osteoclasto maduro y del reclutamiento de sus precursores, lo que lleva a una disminución de la resorción ósea. Causa rápidamente una pérdida del borde “en cepillo” del osteoclasto, reduciendo también el número de células. Riñón: aumenta la expresión de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que cataliza el paso de 25-OH-D3 a 1-25(OH)2D3 en el túbulo proximal, aumentando los niveles de este último metabolito activo e, indirectamente, la absorción intestinal de calcio. La función más importante de la CT parece ser la protección del esqueleto: • CT está elevada al nacer y durante la infancia, así como durante el embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor necesidad de calcio. • CT resultan inferiores en la mujer que en el varón y disminuyen aun más en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una mayor pérdida de masa ósea.