Linee guida della terapia dell’asma in età pediatrica Linee guida della terapia dell’asma in età pediatrica Prof. Francesco Marcucci Università degli Studi di Perugia Prof. Francesco Marcucci Università degli Studi di Perugia

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da : Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica tosse e senso di costrizione toracica Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) Iperreattività bronchiale Iperreattività bronchiale Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree © 2010 PROGETTO LIBRA Asma bronchiale: definizione

Spirometria (compliance difficile in età pediatrica) Spirometria (compliance difficile in età pediatrica) Test di reversibilità (incremento FEV1 ≥ 12% rispetto al basale); da considerare anche in soggetti con FEV1 nella norma Test di reversibilità (incremento FEV1 ≥ 12% rispetto al basale); da considerare anche in soggetti con FEV1 nella norma Il test da sforzo è facilmente applicabile in età pediatrica (più specifico ma meno sensibile rispetto al test con metacolina) Il test da sforzo è facilmente applicabile in età pediatrica (più specifico ma meno sensibile rispetto al test con metacolina) © 2010 PROGETTO LIBRA Diagnosi di asma nel bambino: prove di funzionalità respiratoria

Asma vs. wheezing transitorio Asma vs. wheezing transitorio Anomalie strutturali (tracheo-broncomalacia, compressioni esterne, etc. ) Anomalie strutturali (tracheo-broncomalacia, compressioni esterne, etc. ) Infezioni persistenti Infezioni persistenti Reflusso gastroesofageo Reflusso gastroesofageo Fibrosi cistica Fibrosi cistica Prematurità, Displasia broncopolmonare Prematurità, Displasia broncopolmonare TBC TBC Discinesia ciliare primaria Discinesia ciliare primaria Cardiopatie congenite Cardiopatie congenite Corpo estraneo Corpo estraneo Bronchiectasie Bronchiectasie © 2010 PROGETTO LIBRA Diagnosi differenziale nei bambini con Wheezing ricorrente nei primi anni di vita

Indicazioni per la terapia Farmaci al bisogno β2 agonisti a breve durata di azione β2 agonisti a breve durata di azione Ipratropio bromuro Ipratropio bromuro Farmaci di controllo ICS: corticosteroidi inalatori ICS: corticosteroidi inalatori LTRA: antileucotrieni LTRA: antileucotrieni LABA: β2 agonisti a lunga durata di azione (solo in combinazione con ICS) LABA: β2 agonisti a lunga durata di azione (solo in combinazione con ICS) Teofillina a rilascio prolungato Teofillina a rilascio prolungato Anticorpi anti-IgE Anticorpi anti-IgE Cromoglicato sodico Cromoglicato sodico Steroidi orali Steroidi orali

Fenotipi epidemiologici di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza © 2010 PROGETTO LIBRA

più oppure > 3 episodi di wheezing nell’ultimo anno 1 criterio maggiore un genitore con asma dermatite atopica sensibiliz. aeroallergeni 2 criteri minori sensibiliz. alimenti wheezing al di fuori di episodi infettivi eosinofilia (>4%) Guilbert JACI 2004; 114:1282 Fattori di rischio per asma in bambini di età prescolare © 2010 PROGETTO LIBRA

Trattamento: 0-2 anni Considerare diagnosi di asma in caso di almeno 3 episodi di broncostruzione reversibile nei 6 mesi precedenti Considerare diagnosi di asma in caso di almeno 3 episodi di broncostruzione reversibile nei 6 mesi precedenti Prima scelta: uso intermittente di β2 agonisti a breve durata di azione Prima scelta: uso intermittente di β2 agonisti a breve durata di azione Terapia di controllo quotidiano con LTRA per respiro sibilante virale Terapia di controllo quotidiano con LTRA per respiro sibilante virale ICS in caso di asma persistente o di frequente utilizzo di corticosteroidi orali ICS in caso di asma persistente o di frequente utilizzo di corticosteroidi orali In caso di atopia/allergia ICS sono la prima scelta In caso di atopia/allergia ICS sono la prima scelta Corticosteroidi orali per 3-5 giorni in caso di episodi di ostruzioni acute e ricorrenti Corticosteroidi orali per 3-5 giorni in caso di episodi di ostruzioni acute e ricorrenti 2008, PRACTALL consensus report

Trattamento: 3-5 anni ICS sono la prima scelta: budesonide mcg x 2/die o fluticasone mcg x 2/die con MDI ICS sono la prima scelta: budesonide mcg x 2/die o fluticasone mcg x 2/die con MDI β2 agonisti a breve durata di azione in caso di riacutizzazione β2 agonisti a breve durata di azione in caso di riacutizzazione LTRA in alternativa a ICS in monoterapia (sintomi intermittenti o lievi persistenti) LTRA in alternativa a ICS in monoterapia (sintomi intermittenti o lievi persistenti) Aumentare dosaggio ICS o associare ICS e LTRA in caso di controllo incompleto Aumentare dosaggio ICS o associare ICS e LTRA in caso di controllo incompleto 2008, PRACTALL consensus report

Terapia: asma da esercizio fisico Se non associato ad atopia/allergia: β2 agonisti a breve durata di azione 10-15’ prima dell’esercizio (possibile sviluppo di tolleranza) Se non associato ad atopia/allergia: β2 agonisti a breve durata di azione 10-15’ prima dell’esercizio (possibile sviluppo di tolleranza) In caso di atopia/allergia: ICS da solo o associato a terapia al bisogno In caso di atopia/allergia: ICS da solo o associato a terapia al bisogno LTRA: alternativa valida a ICS (effetto rapido e a lunga durata), non compare tolleranza all’effetto LTRA: alternativa valida a ICS (effetto rapido e a lunga durata), non compare tolleranza all’effetto 2008, PRACTALL consensus report

Sintomi Sintomi notturni FEV 1 o PEF STEP 4 Grave Persistente STEP 3 Moderato Persistente STEP 2 Lieve Persistente STEP 1 Intermittente Continui Attività fisica limitata Quotidiani Attacchi che limitano L’attività > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana Frequenti > 1 volta Alla settimana > 2 volte al mese <2 volte al mese FEV1 £ 60% predetto Variabilità PEF> 30% FEV % predetto Variabilità PEF > 30% FEV1 ³ 80% predetto Variabilità PEF 20-30% FEV1 ³ 80% predetto Variabilita PEF < 20% CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità © 2010 PROGETTO LIBRA Classificazione di Gravità prima dell’inizio del trattamento

Farmaci anti-asma raccomandati Livello 1 Gravità Farmaci di fondo giornalieri Altre opzioni (in ordine di costo) Livello 1: Intermittente Nessuno Nessuno Farmaci sintomatici:  2 -agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d’azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma per almeno 3 mesi, si consiglia di provare a ridurre gradualmente il trattamento.

Farmaci anti-asma raccomandati Livello 2 Gravità Farmaci di fondo giornalieri Altre opzioni (in alternativa) Livello 2: LievePersistente Glucocorticoidi per via inalatoria (  g budesonide o equivalente) Glucocorticoidi per via inalatoria (  g budesonide o equivalente) Antileucotrienici Antileucotrienici Farmaci sintomatici:  2 -agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d’azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma per almeno 3 mesi, si consiglia di provare a ridurre gradualmente il trattamento.

Farmaci anti-asma raccomandati Livello 3 Gravità Farmaci di fondo giornalieri Altre opzioni (in associazione) Livello 3: Moderata Persistente Glucocorticoidi per via inalatoria (  g budesonide o equivalente) Glucocorticoidi per via inalatoria (  g budesonide o equivalente)  2 -agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione,  2 -agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione, Antileucotrienici, oppure Antileucotrienici, oppure Glucocorticoidi per via inalatoria a dosi più alte (> 800  g budesonide o equivalente), oppure Glucocorticoidi per via inalatoria a dosi più alte (> 800  g budesonide o equivalente), oppure Farmaci sintomatici:  2 -agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d’azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma per almeno 3 mesi, si consiglia di provare a ridurre gradualmente il trattamento.

Farmaci anti-asma raccomandati Livello 4 Gravità Farmaci di fondo giornalieri Livello 4: GravePersistente Glucocorticoidi per via inalatoria ( > 800  g budesonide o equivalente) Glucocorticoidi per via inalatoria ( > 800  g budesonide o equivalente) più uno o più dei seguenti farmaci, se necessario: più uno o più dei seguenti farmaci, se necessario: - Antileucotrienici - Antileucotrienici -  2 -agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione -  2 -agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione - Glucocorticoidi per via orale - Glucocorticoidi per via orale Trattamento con anti IgE (sopra i 6 anni) Farmaci sintomatici:  2 -agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d’azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma per almeno 3 mesi, si consiglia di provare a ridurre gradualmente il trattamento.

Relativo al Rischio di future riacutizzazioni Rischio di future riacutizzazioni Possibile deterioramento clinico e/o funzionale Possibile deterioramento clinico e/o funzionale Possibili effetti collaterali dal trattamento Possibili effetti collaterali dal trattamento Definibile sulla base del controllo recente e negli anni precedenti Numero e gravità di riacutizzazioni Numero e gravità di riacutizzazioni Altri potenziali indicatori di elevato rischio futuro Livello di funzione polmonare Livello di funzione polmonare Livello di compliance Livello di compliance Marcatori diretti o indiretti di infiammazione bronchiale (?) Marcatori diretti o indiretti di infiammazione bronchiale (?) Un elevato rischio futuro può suggerire un atteggiamento terapeutico diverso da quello consigliato sulla base del solo livello attuale di controllo © 2010 PROGETTO LIBRA Il concetto di rischio futuro

Il rimodellamento delle vie aeree: è presente nei bambini asmatici già dall’età di 3-4 anni è presente nei bambini asmatici già dall’età di 3-4 anni non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni con broncostruzione reversibile non è stato evidenziato in bambini di età inferiore a 2 anni con broncostruzione reversibile © 2010 PROGETTO LIBRA Il rimodellamento in età pediatrica

Rischi ed effetti collaterali β2 agonisti a breve durata di azione: sicuri se usati in modo intermittente, rischio potenziale di tremori e ipocaliemia β2 agonisti a breve durata di azione: sicuri se usati in modo intermittente, rischio potenziale di tremori e ipocaliemia ICS: profilo di sicurezza soddisfacente, effetti sulla crescita nei primi mesi di terapia (dose e steroide dipendente), con altezza definitiva normale e nessun effetto sulla densità ossea. Aumentato rischio di cataratta nell’alto dosaggio prolungato. Da valutare gli effetti sull’asse ipotalamo-ipofisario ICS: profilo di sicurezza soddisfacente, effetti sulla crescita nei primi mesi di terapia (dose e steroide dipendente), con altezza definitiva normale e nessun effetto sulla densità ossea. Aumentato rischio di cataratta nell’alto dosaggio prolungato. Da valutare gli effetti sull’asse ipotalamo-ipofisario

Rischi ed effetti collaterali LTRA: generalmente sicuro, possibili cefalea, disturbi gastrointestinali, rash cutanei LTRA: generalmente sicuro, possibili cefalea, disturbi gastrointestinali, rash cutanei LABA: il loro utilizzo senza associazione con ICS aumenta il rischio di ospedalizzazione e di morte nei pazienti sopra i 12 anni (Nelson HS. Chest 2006) LABA: il loro utilizzo senza associazione con ICS aumenta il rischio di ospedalizzazione e di morte nei pazienti sopra i 12 anni (Nelson HS. Chest 2006) Teofillina: basso profilo di sicurezza. Ad alte dosi possibili cefalea, nausea, vomito, iperglicemia, convulsioni. Teofillina: basso profilo di sicurezza. Ad alte dosi possibili cefalea, nausea, vomito, iperglicemia, convulsioni.

Corticosteroidi Inalatori Trattamento di prima linea dell’asma persistente Trattamento di prima linea dell’asma persistente Ridotta frequenza e severità delle esacerbazioni Ridotta frequenza e severità delle esacerbazioni Trattamento di mantenimento iniziale in caso di inadeguato controllo dell’asma Trattamento di mantenimento iniziale in caso di inadeguato controllo dell’asma Risposta favorevole in caso di atopia e ridotta funzione polmonare Risposta favorevole in caso di atopia e ridotta funzione polmonare Cessazione dell’effetto alla sospensione del trattamento nei bambini più grandi (Simons FE. N Eng J Med 1997) Cessazione dell’effetto alla sospensione del trattamento nei bambini più grandi (Simons FE. N Eng J Med 1997) Dopo 1-2 mesi a basso dosaggio, in caso di inadeguato controllo della malattia, aumentare il dosaggio o associare LTRA o LABA (> 4 anni) Dopo 1-2 mesi a basso dosaggio, in caso di inadeguato controllo della malattia, aumentare il dosaggio o associare LTRA o LABA (> 4 anni)

LTRALTRA Trattamento alternativo agli ICS di prima linea nell’asma persistente Trattamento alternativo agli ICS di prima linea nell’asma persistente Terapia di controllo iniziale dell’asma allergico lieve per l’effetto broncoprotettivo (Knorr B. Pediatrics 2001) ed antinfiammatorio (Straub DA. Chest 2005) Terapia di controllo iniziale dell’asma allergico lieve per l’effetto broncoprotettivo (Knorr B. Pediatrics 2001) ed antinfiammatorio (Straub DA. Chest 2005) Utile come terapia aggiuntiva con ICS (meccanismo di azione differente) Utile come terapia aggiuntiva con ICS (meccanismo di azione differente) Terapia a breve e lungo termine del respiro sibilante indotto da virus tra 2 e 5 anni (Bisgaard H. Am J Resp Crit Care Med 2005) Terapia a breve e lungo termine del respiro sibilante indotto da virus tra 2 e 5 anni (Bisgaard H. Am J Resp Crit Care Med 2005) Efficace già sopra i 6 mesi (Straub DA. Eur Resp J 2005) Efficace già sopra i 6 mesi (Straub DA. Eur Resp J 2005)

LABALABA Terapia di controllo aggiuntiva nell’asma controllato parzialmente o non controllato Terapia di controllo aggiuntiva nell’asma controllato parzialmente o non controllato Efficacia nei bambini non ben documentata Efficacia nei bambini non ben documentata Da associare a terapia con ICS Da associare a terapia con ICS Dubbi sulla sicurezza se utilizzati da soli, (Sorkness CA. J Allergy Clin Immunol 2006) Dubbi sulla sicurezza se utilizzati da soli, (Sorkness CA. J Allergy Clin Immunol 2006) L’effetto della combinazione ICS-LABA sotto i 4 anni non è ben studiato L’effetto della combinazione ICS-LABA sotto i 4 anni non è ben studiato

Anticorpi anti-IgE Nei pazienti di almeno 6 anni con asma moderato o severo non ben controllato dalle altre terapie Nei pazienti di almeno 6 anni con asma moderato o severo non ben controllato dalle altre terapie Indice terapeutico ancora da definire Indice terapeutico ancora da definire TeofillinaTeofillina Utilizzata in alcuni paesi per il basso costo Utilizzata in alcuni paesi per il basso costo Basso indice terapeutico Basso indice terapeutico

ITS iniettiva Metanalisi di 75 studi conferma efficacia nell’asma Metanalisi di 75 studi conferma efficacia nell’asma Previene sensibilizzazione altri allergeni Previene sensibilizzazione altri allergeni Effetto persistente dopo 6-12 anni dall’interruzione di ITS per graminacee Effetto persistente dopo 6-12 anni dall’interruzione di ITS per graminacee Rischio di anafilassi (trattamento di emergenza in ambiente protetto e con personale qualificato) Rischio di anafilassi (trattamento di emergenza in ambiente protetto e con personale qualificato)

SLIT Può costituire una più sicura alternativa all’ITS iniettiva Può costituire una più sicura alternativa all’ITS iniettiva Efficacia nei bambini > 4 anni allergici alle graminacee Efficacia nei bambini > 4 anni allergici alle graminacee Profilassi dell’infiammazione allergica Profilassi dell’infiammazione allergica

Immunoterapia  Considerare immunoterapia specifica in caso di asma se l’allergia è ben documentata e sono disponibili estratti allergenici affidabili  Utilizzare l’immunoterapia in aggiunta al controllo ambientale e alla terapia farmacologica  Non è raccomandata in caso di asma instabile (FEV<80%)

Immunoterapia  La polisensibilizzazione non è una controindicazione all’immunoterapia ma può ridurne l’efficacia (bassa dose del singolo allergene)  L’età non è una controindicazione assoluta (superiore a 3 anni in centri specializzati)  I pazienti devono essere in grado di aderire al trattamento