1 I- Définition – Généralités II- Histoire naturelle des cancers III- Facteurs pronostiques Tumeur (TNM 2 ) – Malade – Médecin IV- Conclusion : analyse multivariée Les facteurs pronostiques des cancers Oncologie fondamentale – janvier 2009 J.P. GERARD – Centre Antoine Lacassagne

2 I Cancérologie : - Cancer important : Incidence 1 français/3 mortalité : décès/an 1 " / 4 - Plan national cancer Institut national du cancer (Paris) (INCa) - Oncologie fondamentale : règles générales qui s’appliquent à l’ensemble des cancers Le cancer Multiplication anarchique des cellules (ADN) échapant à l’homeostasie, en essaimant à distance (métastase) aboutissant à la mort en l’absence de traitement. (une cellule – cellule souche)

3 I La guérison : C’est une réalité en cancérologie. Repose sur un postulat : éradication de la totalité des cellules cancéreuses jusqu’à la dernière. En France en 2009 : 45 à 50% de guérison. Histoire naturelle du cancer en plusieurs phases : 1) Bonne santé 2) maladie infraclinique 3) phase initiale 4) phase rechute (poursuite évolutive) Démarche clinique symptome – diagnostic (preuve anatomopathologique) - Bilan d’extension TNM 4 – pronostic - Information – Décision (coût/bénéfice) (alternative)

Temps PréventionDépistageGuérisonDécès Phase initiale Phase rechute (chronique) Phase clandestine (1g) (1kg) Traitement (palliatif) Cancer Nbr cellules Symptome (Diagnostic) Rémission Rechute Phase terminale Soins palliatifs ("care") Traitement

5 II Histoire naturelle II.1 Cancer in situ – invasion - Au début cancer intra épithélial (col utérin) ou in situ – cellules cancéreuses uniquement dans l’épithélium respectant la membrane basale Absence de risque de dissémination à distance car pas de vaisseau dans l’épithélium. - Rupture de la membrane basale = micro-invasion - - invasion – tumeur primitive II.2 Dissémination ganglionnaire Extension dans les lymphatiques qui drainent l’organe d’origine. Envahissement des ganglions. Adénopathie métastatique.

6 II.3 Métastases Dissémination par voie sanguine et atteinte du poumon, foie, cerveau, os… II.4 Cinétique de croissance La vitesse de croissance du cancer dépend : - durée du cycle cellulaire : environ 2 jours - de la fraction de croissance - des pertes cellulaires - de la stroma réaction - volume d’une sphère = 4/3  r 3 - si diamètre x 2 = volume x 8 - diamètre + 1 cm (2 3 cm) volume x 3

7 Cinétique - Le temps de doublement (TD) Temps nécessaire pour que le volume (le nombre de cellules) double (x 2). Ce temps est constant pendant la plus grande partie de l’histoire de la maladie (GOMPERTZ) A partir d’une première cellule cancéreuse il faut 30 TD pour atteindre 10 9 cellules (1 gramme - 1 cm 3 ) = émergence clinique. Début de la phase initiale (après la phase infraclinique). Il faut 10 TD pour passer de 10 9 à cellules ; c’est-à-dire 1 kg de tumeur - phase terminale et décès.

8 TDN° cellulesPoids (volume)Clinique Dépistage (1 million) 1 mg (1 milliard) 1 g (1 cm 3 )Diagnostic kg (1 litre)Décès Histoire naturelle – cinétique TD constant

9 Exemple de cinétique de croissance tumorale Cinétique TD (jour) Cancer Vie infraclinique Vie clinique Délai rechute 30 TD 10 TD 5 à 30 TD - carcinome épidermoïde Moyenne60 (ORL, poumon, 5 ans1-5 ans 1 à 5 ans col utérin) (1800 j)(600 j) - adénocarcinome colon Rapide4leucémie aigue4 mois40 j 1 à 4 mois (120 j) Lente200sein ans5 ans 2 à 15 ans prostate

10 III Facteurs pronostiques (T) pronostique Un facteur pronostique est une caractéristique (une variable) de la maladie, du malade, etc. qui influe (ou qui reflète) sur la survie (ou le risque de décès). A distinguer d’un facteur prédictif (variable influant l’efficacité du traitement médical évaluée en terme de réponse au traitement). De nombreux facteurs sont liés l’un à l’autre (facteur confondant), le traitement et sa variabilité influent fondamentalement la chance de survie. Seules des études statistiques multivariées bien conduites (régression logistique, modèle de Cox) permettent de valider clairement un (nouveau) facteur pronostique.

11 III.1 La tumeur Le siège : bon : thyroïde - testicule mauvais : pancréas - poumon - cerveau Le type anatomopathologique (histologique) poumon : cancer à petites cellules carcinome épidermoïde Le profil moléculaire = signature génomique La tumeur "T" - carcinome in situ : favorable - carcinome infiltrant la taille de la tumeur est un paramètre essentiel T1 < T2 < T3 < T4 - La vitesse de croissance (cinétique) croissance lente vs croissance rapide notion de poussée évolutive

12 III.1 La tumeur (TNM) Les adénopathies (node) "N" l'envahissement ganglionnaire est un "tournant" majeur de la maladie, chance de succès divisée par 2 si N+ - rôle de la taille de la métastase ganglionnaire - rôle du nombre de ganglions envahis - rôle du siège de l'adénopathie (rupt. capsulaire RC + ) N de proximité vs N à distance Les métastases "M" - principalement foie, poumon, os, cerveau - souvent signe d'incurabilité (progrès récent) classification = TNM - rôle pronostique fort

13 III.1 La tumeur Les marqueurs (biologiques) M 2 - fiabilité (sensibilité + spécificité) variable - valeur pronostique souvent liée au volume tumoral - bons marqueurs : immunoglobuline et myélome multiple. PSA et cancer de prostate III.2 Le malade TNM 3 - âge - sexe : peu d'influence - état général : score de performance - comorbidité échelle OMS : 0 = activité normale 1 = réduction des efforts physiques intenses 2 = alitement < 50% du temps de veille 3 = alitement > 50% du " "

14 III.3 Le Médecin TNM 4 Le traitement est une variable majeure du pronostique. Il est exceptionnel qu’un patient ne soit pas l’objet d’un traitement en cas de cancer. Le chirurgien est une variable importante notamment en cas de chirurgie complexe (R0 – R1 – R2) La radiothérapie : grande variabilité des techniques (dose, volume, temps, appareil, etc.) Chimiothérapie – hormonothérapie – immunothérapie – Biothérapie ciblée (K-RAS)

15 IV Complexité et variabilité du vivant - siège histologie et TNM restent des éléments pronostiques fondamentaux - Biologie moléculaire = l'étude du génome, du transcriptome (biopuce) du protéome fait émerger de nouveaux facteurs pronostiques et de nouveaux cadres nosologiques. -Des analyses statistiques complexes nécessaires pour définir les variables pronostiques pertinentes - l’évolution dans le temps des techniques d’examens entrainent artificiellement des migrations de stade (phénomène Will Rogers).