니코틴의존의 생물학적 이해 니코틴의존의 생물학적 이해 가톨릭대학교 성가병원 신경정신과 금연클리닉 김 대 진

[독자 칼럼] 흡연은 니코틴 중독성 뇌질환  전문가 도움아래 치료 받아야  최근 저(低)니코틴, 저타르 담배를 피우거나 슬림형 담배를 피우는 사람이 늘었다고 한다. 담배는 끊지 못 하겠지만, 그래도 건강에 피해가 덜 가는 것을 찾는 심리인 것이다. 하지만 그것은 바람일 뿐이다. 바로 다 음과 같은 이유에서이다.  - 조선일보

담배에 관한 세가지 진실  지난달 27일 유엔 담배규제기본협약 (FCTC)이 발효됐다. 168개국이 서 명하고 57개국의 비준을 마친 이 협약은 궁극적으로 ‘ 담배 없는 지 구촌 ’ 을 겨냥하고 있다. 인류의 2 대 사망원인인 담배의 해악성에 관 한 세 가지 진실을 알아보자.  니코틴 중독성 최강  순한 담배는 괜찮다?  술 병행 땐 자살행위 - 한겨례

금연 성공 ‘ 의지 ’ 만으론 부족하다 - 한겨례

‘ 금연 스위치 ’ 뇌 속에 있다  뇌의 특정부위를 조절하면 흡연 욕구를 완전히 사라지게 할 수 있다는 연구결과가 나왔다. 앞 으로 마약 등 약물중독 치료에 도 응용될 수 있어 과학계의 비상한 관심을 끌고 있다.  미국 남캘리포니아대(USC)와 아이오와대 연구진은 과학전문 지 사이언스 최신호(26일자)에 발표한 논문에서 “ 대뇌피질 속에 있는 ‘ 섬엽(insula) ’ 이 손상되면 담배를 피우고 싶은 욕구가 없어진다는 사실을 발견 했다 ” 고 밝혔다...  - 동아일보

‘ 담배소송 ’ 판사 “ 골초셨던 내 아버 지도 폐암으로 …”  7년 간의 ‘ 담배 소송 ’ 에서 폐암 환자 패소 판결을 내린 조경 란(47) 판사는 “ 제 아버지도 하루 한 갑 이상의 담배를 피우던 골초이셨는데 폐암으로 돌아가셨다 ”... “ 지방 공무원이었던 부친 은 제가 27세 초임 판사이어던 87년 64세의 나이에 폐암으로 운명하셨다 ” 며 “ 당시에는 담배의 유해성이 많이 알려지지 않았 다 ” 고 말했다...  - 조선일보

[독자 칼럼] 흡연은 니코틴 중독성 뇌질환  전문가 도움아래 치료 받아야  최근 저(低)니코틴, 저타르 담배를 피우거나 슬림형 담배를 피우는 사람이 늘었다고 한다. 담배는 끊지 못 하겠지만, 그래도 건강에 피해가 덜 가는 것을 찾는 심리인 것이다. 하지만 그것은 바람일 뿐이다. 바로 다 음과 같은 이유에서이다.  - 조선일보

담배에 관한 세가지 진실  지난달 27일 유엔 담배규제기본협약 (FCTC)이 발효됐다. 168개국이 서 명하고 57개국의 비준을 마친 이 협약은 궁극적으로 ‘ 담배 없는 지 구촌 ’ 을 겨냥하고 있다. 인류의 2 대 사망원인인 담배의 해악성에 관 한 세 가지 진실을 알아보자.  니코틴 중독성 최강  순한 담배는 괜찮다?  술 병행 땐 자살행위 - 한겨례

금연 성공 ‘ 의지 ’ 만으론 부족하다 - 한겨례

‘ 금연 스위치 ’ 뇌 속에 있다  뇌의 특정부위를 조절하면 흡연 욕구를 완전히 사라지게 할 수 있다는 연구결과가 나왔다. 앞 으로 마약 등 약물중독 치료에 도 응용될 수 있어 과학계의 비상한 관심을 끌고 있다.  미국 남캘리포니아대(USC)와 아이오와대 연구진은 과학전문 지 사이언스 최신호(26일자)에 발표한 논문에서 “ 대뇌피질 속에 있는 ‘ 섬엽(insula) ’ 이 손상되면 담배를 피우고 싶은 욕구가 없어진다는 사실을 발견 했다 ” 고 밝혔다...  - 동아일보

‘ 담배소송 ’ 판사 “ 골초셨던 내 아버 지도 폐암으로 …”  7년 간의 ‘ 담배 소송 ’ 에서 폐암 환자 패소 판결을 내린 조경 란(47) 판사는 “ 제 아버지도 하루 한 갑 이상의 담배를 피우던 골초이셨는데 폐암으로 돌아가셨다 ”... “ 지방 공무원이었던 부친 은 제가 27세 초임 판사이어던 87년 64세의 나이에 폐암으로 운명하셨다 ” 며 “ 당시에는 담배의 유해성이 많이 알려지지 않았 다 ” 고 말했다...  - 조선일보

니코틴 의존에 관한 이해  중독  약물남용/의존  갈망  뇌보상회로

1. 중독 (Addiction)  기분 변화  내성 – 같은 정도의 만족감을 느끼기 위해 어떤 행위를 위해 점점 더 많은 시 간이나 양이 필요함  금단 – 어떤 행위를 하지 않거나 갑자기 줄이면 불쾌감이나 불안감, 짜증, 불면 등의 증상이 생김  집착  강박적 행동  조절 실패  기타: 갈등, 부정

2. 약물남용/의존  약물사용이 다음과 같은 영역에서 문제의 일으키거나 문제의 원인이 됨  사회적 (Social)  직업적 (Occupational)  심리적 (Psychological)  신체적 (Physical)  만성적이고, 계속 진행하는 “ 치명적인 뇌질환 ”

3. 갈망 (Craving)  재발의 가장 중요한 원인 – 심지어 수 십년 간 단주해오거나 금연했던 사람도 어느 순 간에 조절할 수 없는 갈망에 사로잡혀 다시 재발하게 됨  최근의 신경영상학적 접근 ① 약물과 관련된 자극을 줌  담배: 담배 피우는 사진을 보여줌  알코올이나 코카인도 비슷한 자극을 줌 ② 뇌기능영상의 변화를 조사함  갈망: 보상회로와 관련된 신경회로망이 관여

N EUROBIOLOG Y  Why Smoke?  Addiction  Dopamine  VTA, nAcc  Withdrawal Symptoms

Why Do People Smoke?  Since at least the 1988 US Surgeon General’s Report 1 –Addiction defined as compulsive use despite damage to the individual or society and drug-seeking behavior can take precedence over important priorities –Addiction persists despite a desire to quit or even repeated attempts to quit  Most people smoke primarily because they are addicted to nicotine 2  There is a clear link between smoking, nicotinic receptors, and addiction 2 Addiction – Habitual psychological and physiological dependence on substance or practice which is beyond voluntary control – Stedman’s Medical Dictionary 1. Centers for Disease Control and Prevention. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addiction; A Report of the Surgeon General. Washington DC: US Department of Health and Human Services; Jarvis MJ. BMJ. 2004;328:

4. 뇌보상회로  뇌 안에 존재하는 긍정적인 보상 또는 강화시스템  양성강화시스템 – 뇌의 자극을 통해 행동의 반복을 유발 – 먹는 것, 성행위 등 생존과 종족 보존을 위한 기본적인 생 물학적 기능들은 반복적으로 일어나게 하기 위한 것 – 일생을 통하여 이들 중추들을 자극하는 경험을 배우게 됨  그러나 인위적으로 이들 뇌보상회로를 활성화시킬 수 있음

Natural Rewards and then…  Food  Water  Sex  Nurturing

Addictive Nature of Nicotine  The addictive characteristics of nicotine are believed to be a result of its rapid, intense and short-acting effects on dopamine release in the brain –When inhaled, nicotine reaches the brain within 10 seconds –Nicotine's half-life is approximately 2 hours  Similar to addictions associated with cocaine, amphetamines and opiates, nicotine addiction is a chronic, relapsing medical condition and warrants clinical intervention –Nicotine, cocaine, amphetamines and morphine act on different areas in the dopamine reward system that encompasses theme so limbic portion of the bra in. –Among users of alcohol, tobacco, cannabis, and cocaine, tobacco users were more likely to be nicotine dependent (28%) than alcohol (5.2%), cannabis (8.2%) or cocaine (11.6%) users 1. CDC. Surgeon General's Report. The Health Consequences of Smoking Foulds J.lntJ Clin Pract. 2006;60: Fiore MC et al. U.S. DHHS. U.S. Public Health Service, Changeux JP et al. Brain Research Reviews. 1998;26: Kandel D et al. Drug Alcohol Depend. 1997:44:

Mechanism of Action of Nicotine in the CNS  Nicotine binds preferentially to nicotinic acetylcholinergic (nACh) receptors in the central nervous system; the primary is the  4  2 nicotinic receptor in the Ventral Tegmental Area (VTA)  After nicotine binds to the  4  2 nicotinic receptor in the VTA, it results in a release of dopamine in the Nucleus Accumbens (nAcc) which is believed to be linked to reward a4a4 b2b2 b2b2 b2b2 a4a4  4b2 Nicotinic Receptor

Nicotine Stimulates Dopamine Release  Nicotine activates  4  2 nicotinic receptors in the ventral tegmental area resulting in dopamine release at the nucleus accumbens. This may result in the short-term reward/satisfaction associated with cigarette smoking. D Ventral Tegmental Area Nucleus Accumbens D -  4b2 Nicotinic Receptor - Nicotine- Dopamine Reward D D D Axon Adapted from Picciotto MR, et al. Nicotine and Tob Res. 1999: Suppl 2:S121-S125.

The Cycle of Nicotine Addiction  Nicotine binding causes an increase in release of Dopamine 1,2  Dopamine gives feelings of pleasure and calmness 1  The Dopamine decrease between cigarettes leads to withdrawal symptoms of irritability and stress 1  The smoker craves Nicotine to release more Dopamine to restore pleasure and calmness 1  Competitive binding of Nicotine to nicotinic acetylcholinergic receptors causes prolonged activation, desensitization, and upregulation 2  As Nicotine levels decrease, receptors revert to an open state causing hyperexcitability leading to cravings 1,2 Dopamine Nicotine 1. Jarvis MJ. BMJ. 2004; 328: Picciotto MR, et al. Nicotine and Tob Res. 1999: Suppl 2:S121-S125.

Overview of Addiction

Functional Brain Activation before Smoking Associated with Cue induced Nicotine Craving in Experienced Smokers

Neuropharmacologic Effects of Nicotine  Dopamine  Pleasure, well-being  Norepinephrine  Stimulation, arousal  Acetylcholine  Memory, cognition  Glutamate  Memory, cognition  GABA  Relaxation, anxiolysis  Endogenous opioids  Analgesia  Serotonin  Mood, appetite  Vasopressin  memory? Niaura, Raymond. The Biology and Pharmacology of Nicotine Dependence. Tobacco Cessation Training. Transdisciplinary Tobacco Use Research Center (TTURC), Brown University Centers for Behavioral and Preventive Medicine. Slide presentation Also Avaiable at:

Reward and Withdrawal Withdrawal (Locus Coeruleus: Noradrenergic) Reward (Mesolimbic Dopamine System)

Acute effect Mechanisms of Addiction Normal DA, NA levels/activity ↑DA, NA Pleasure and other rewards Withdrawal symptoms and cravings Nicotine abstinence Normal function Nicotine Tolerance Chronic effect Altered DA, NA levels/activity Benowitz et al, CNS Drugs DA = dopamine NA = noradrenaline

Nicotine May Cause Up-Regulation & Desensitization of Receptors Resulting in Tolerance, Withdrawal, & Craving  Tolerance –Typically develops after long-term nicotine use –Related to both the up-regulation (increased number) and the desensitization of nicotine receptors in the VTA  Withdrawal symptoms and cravings –Can result from a drop in nicotine level, in combination with the up-regulation and decreased sensitivity of the nicotinic receptor  Smokers have the ability to self regulate nicotine intake by the frequency of cigarette consumption and the intensity of inhalation  In order to maintain a steady nicotine level, smokers generally titrate their smoking to achieve maximal stimulation and avoid symptoms of withdrawal and craving Schroeder SA. JAMA. 2005:294:

A Simulation of Plasma Concentration Throughout the Day in Relation to Psychoactive Effect

The Cycle of Nicotine Addiction  The half-life of nicotine is only 2 hours. This along with its rapid clearance from the CNS results in withdrawal symptoms occurring quickly. Withdrawal symptoms, combined with cravings for tobacco, result in relapses that reinforce the reward and satisfaction from nicotine- starting the addiction cycle over again Nicotine used for pleasure, enhanced performance, mood regulation Nicotine used to self-medicate withdrawal symptoms + Tolerance and physical dependence (cravings) Abstinence produces withdrawal symptoms Nicotine Withdrawal Symptoms Irritability Difficulty concentrating Restlessness Depressed mood Anxiety Insomnia Increased appetite Decreased heart rate 1. Foulds J. Int J Clin Pract. 2006;60; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed.1994;

1. Bridgwood et al. General Household Survey 1998; 2. West. Getting serious about stopping smoking 1997; 3. Arnsten, Prim Psychiatry To Quit Smoking is Easy? All Smoker ~2 – 3% Succeed to quit 3 ~70% Want to quit 1 ~30% Try to quit 2

Withdrawal Syndrome: A Combination of Physical and Psychological Conditions, Making Smoking Hard to Treat 1,2 Restlessness or impatience (<4 weeks) 2 Increased appetite or weight gain (>10 weeks) 2 Withdrawal Syndrome Anxiety (may increase or decrease with quitting) 1,2 Dysphoric or depressed mood (<4 weeks) 2 Irritability, frustration, or anger (<4 weeks) 2 Difficulty concentrating (<4 weeks) 2 Insomnia/sleep disturbance (<4 weeks) 2 1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV-TR. Washington, DC: APA; 2006: Available at Accessed November 7, West RW, et al. Fast Facts: Smoking Cessation. 1st ed. Oxford, United Kingdom. Health Press Limited

Most Commonly Reported Withdrawal Symptoms No data available U.S. Dept of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking., Nicotine Addiction. A report of the Surgeon General. DHSS publication No >10 weeks >2 weeks

Relapse Rate Over Time  More than half of abusers relapsed within 3 months and that a majority relapsed within 6 months following treatment Hunt et al. J Clin Psychol 1971.

Nicotine Addiction: A Chronic Relapsing Medical Condition  True drug addiction 1  Requires long-term clinical intervention, as do other addictive disorders –Failure to appreciate the chronic nature of nicotine addiction may 2  Impair clinicians’ motivation to treat tobacco dependence long-term  Impede acceptance that condition is comparable to diabetes, hypertension, or hyperlipidemia, and requires counseling, support, and appropriate pharmacotherapy  Relapse is –Common 1,2 –The nature of addiction, not the failure of the individual 3  Long-term smoking abstinence in those who try to quit unaided † = 3%–5%  Most relapse within the first 8 days 1. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al. Clinical Practice Guideline: Treating Tobacco Use and Dependence. US Department of Health and Human Services. Public Health Service; June Available at: 2. Jarvis MJ. Why people smoke. BMJ. 2004;328:

Multiple Quit Attempts May Be Necessary  More than 70% of US smokers have attempted to quit 1 –Approximately 46% try to quit each year –Less than 5% who try to quit are abstinent 1 year later –Similar percentages in countries with established tobacco control programs (eg, Australia, Canada, UK) 2  30% to 50% try to quit; <5% achieve long-term abstinence  Some smokers succeed after making several attempts 3 –Past failure does not prevent future success –Length of prior abstinence is related to quitting success 1. Fiore MC, et al. US Department of Health and Human Services. Public Health Service. June Foulds J, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9:39– Grandes G, et al. Br J Gen Pract. 2003;53:101–107.