La struttura d’una entità, la sua composizione, e la disposizione dei gruppi chimici funzionali, determina il tipo di effetto farmacologico che possiede.

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DRUG DESIGN: OPTIMIZING TARGET INTERACTIONS
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La struttura d’una entità, la sua composizione, e la disposizione dei gruppi chimici funzionali, determina il tipo di effetto farmacologico che possiede Hansch 1964

STUDIO DELLE RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) Relazioni struttura-attività sono il principio alla base della chimica farmaceutica. L'obiettivo della chimica farmaceutica nella loro ricerca di migliori agenti medicinali è quello di scoprire quali gruppi funzionali all'interno di una struttura specifica sono importanti per la sua attività farmacologica e come possono questi gruppi essere modificati per produrre composti più potenti, selettivi, e più sicuri. Delucidazione del meccanismo d’interazione e/o della struttura del sito d’azione nel target (binding mode) SAR alla base dell’ottimizzazione e sviluppo di un “ lead compound “

STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) CICLO DELLE RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) Screening Hits Analoghi strutturali Aumento della attività biologica? Si Se mantengono modifiche No Se rigettano Modifiche Saggi biologici Modifiche strutturali

STUDIO DELLE RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) Modificazioni strutturali Le modifiche possono compromettere il binding per effetti elettronici/ sterici Analoghi più semplice per fare sono quelli basati nel lead compound Eventuali modifiche potrebbero dipendere da altri gruppi presenti Alcuni analoghi possono essere il risultato da una sintesi completamente diversa (ad esempio la sostituzione di un anello aromatico con un anello cicloesano) Permette l'identificazione di gruppi importanti coinvolti nel legame Permette l'identificazione del farmacoforo

STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) Alcoli HBD Possibile binding interactions Possibile analoghi X Sito di binding X= N or O O H Drug HBA Ether Ester Alkane

STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR) Possibile effetto degli analoghi sul binding (e.g. eter) X Binding site X= N or O H No interaction as HBD No interaction as HBA steric shield O CH3 Ether analogue

SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N) Possibile interazioni di binding se amine è ionizzata CO2- Binding site NH2R Drug + Ionic H-Bonding HBD X Binding site X= N or O N H Drug R2 + R3NH attua come un HBD forte +

SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N) Possibile interazioni di binding per basi libere H-Bonding HBD X Binding site X= N or O H HBA N Drug R Amine terziarie sono solo capaci di attuare come HBAs Non hanno idrogeni a disposizione per attuare come HBD

SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N) Analoghi di amine primarie e secondarie CO2- Binding site No interaction N CH3 O R Amide analogue Effetti sul binding Amine 1° e 2 ° sono convertite a amide 2° e 3°respettivamente Amide non possono ionizzare e quindi non sonno possibili eventuali legami ionici Un N amidico è un HBA povero e cosi elimina HBA interazioni L’effetto sterico del gruppo amidico può impedire al azoto NH da fungere come HBD (amide 2°)

SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N) Analoghi di amine 3° contenendo un sustituente metile SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N)

SAR Sali di ammonio quaternarie (R4N+) Analoghi Sintesi totale di amine 1°-3° e amide Possibile interazioni di binding CO2- Binding site Ionic bonding NR3 Drug + Induced dipole interactions d+ d-

SAR Aldeidi e Chetone Possibile interazioni di binding Analoghi Dipole-dipole interaction Binding site (X= N or O) X H H-Bonding HBA O Drug Binding site

SAR Aldeidi e Chetone Effetti sul binding dell’analoghi ridotti Cambi nella stereochimica (pianare a tetraedrica) può indurre un cambio di posizionamento dell’ossigeno (fuori del campo d’interazione) Binding site (X= N or O) X H OH Alcohol analogue Se ancora attivo, ulteriori reazioni possono essere eseguite alcol per stabilire l’importanza dell'ossigeno nel binding

SAR Esteri Possible binding interactions H-bonding as HBA by either oxygen Analoghi L'idrolisi divide molecola e può portare a una perdita di attività dovuta alla perdita di altri gruppi funzionali - adatto solo per gli esteri semplici. L'idrolisi porta ad un notevole aumento della polarità che possono influenzare la capacità di analogica a raggiungere l'obiettivo se si utilizzano test in vivo Riduzione ad alcol rimuove il gruppo carbonile e può stabilire l’importanza dell'ossigeno carbonilico, ma la reazione può essere difficile da fare se sono presenti altri gruppi funzionali labili

Esteri mascherano gruppi polari SAR Esteri Gli esteri sono generalmente idrolizzati dalle esterasi nel sangue Gli esteri sono più probabilità di essere importante per ragioni di farmacocinetica cioè in qualità di profarmaci Esteri mascherano gruppi polari permettendo il passaggio attraverso membrane cellulari grassi

SAR Amide Possibile interazioni di binding Drug H O R N Drug H O R HBD HBA Binding site (X= N or O) X H Binding site (X= N or O) X L'azoto di una ammide non può agire come un HBA- il doppietto interagisce con il gruppo carbonilico vicino Amidi terziario incapaci di agire come HBD

SAR Amide Analoghi L'idrolisi divide molecola e può portare alla perdita di attività dovuta alla perdita di altri gruppi funzionali - adatto solo per amidi semplici. L'idrolisi porta ad aumento drammatico della polarità che può influire sulla capacità di raggiungere l'obiettivo se vengono effettuati test in vivo Riduzione di ammina rimuove il gruppo carbonile e può stabilire l’importanza dell'ossigeno carbonilico, ma la reazione può essere difficile da fare se sono presenti altri gruppi labili

SAR Amide Analoghi Binding of O as HBA hindered X H N CH3 R O steric shield Analogue No binding as HBD X N CH3 O R Analogue binding site N-metilazione previene l'interazione HBD e può introdurre un effetto sterico che impedisce una interazione HBA

SAR Acidi carbossilici Possibile interazioni di binding come acidi liberi Binding site (X= N or O) X H HBA C O Drug HBD

SAR Acidi carbossilici Possibile interazioni di binding come ion carbossilato Binding site (X= N or O) X H HBA NHR2 + Ionic bonding O C Drug - Atomi di ossigeno carichi sono forti HBA Gruppo potrebbe interagire sia come ione e come HBA contemporaneamente

SAR Acidi carbossilici Possibile analoghi Possibili effetti Riduzione rimuove l’ossigeno carbonile come potenziale HBA e impedisce l’ionizzazione Esterificazione previene ionizzazione, interazioni HBD e può ostacolare HBA per un effetto sterico H-Bonding hindered X H steric shield C O Analogue CH3 No ionic bonding possible NHR2 binding site C O Analogue CH3 +

SAR Anelli aromatici e alcheni Possibile interazioni di binding Possibile analoghi SAR Anelli aromatici e alcheni binding site Drug R hydrophobic region vdw pocket

SAR Anelli aromatici e alcheni binding site hydrophobic region pocket Analogue H No fit R ‘Buffers’ Possibile interazioni di binding SAR Anelli aromatici e alcheni

SAR Gruppi alchilici Possibile interazioni Drug van der Waals hydrophobic slot binding site Drug CH3 van der Waals interactions hydrophobic ‘pocket’ H3C

SAR Gruppi alchilici Analoghi I più semplici analoghi dei gruppi alchilici provengono delle modifiche su sostituenti eteroatomi Variare la lunghezza e la massa del gruppo alchilico Drug Analogue

Altri Gruppi Funzionali nei Farmaci Cloruri acidi: troppo reattivo per essere utilizzati Anidridi acidi: troppo reattivo per essere utilizzati Alogenuri alchilici: presenti in farmaci antitumorali formano legami covalenti con I nucleofili del bersaglio Alogenuri arilici: comunemente presenti, di solito non sono coinvolti nel legame direttamente Gruppi nitro: a volte presente, ma spesso tossici Alchini: a volte presente, ma di solito non importante nelle interazioni di legame Tioli: presenti in alcuni farmaci, come gruppo di binding importante per metalli di transizione (ad esempio Zn in metalloproteinasi di zinco) Nitrili: presenti in alcuni farmaci, ma raramente coinvolti nel legame Gruppi funzionali possono essere importanti per ragioni elettroniche (es nitro, ciano, alogenuri arilici) I gruppi funzionali possono essere importanti per ragioni steriche (ad esempio alchini)

Aspetti stereochimici delle interazioni farmaco-target SAR La chiralità è una proprietà fondamentali dei sistemi biologici, conseguenza della asimmetria intrinseca della materia Le interazioni farmaco-target sono stereoselettive, la stereoselettività osservata contribuiscono sia ai processi farmacocinetici che quelli farmacodinamici Gli stereoisomeri possono avere diverse attività farmacologiche

Stereochimica e attività farmacologica (SAR) ISOMERIA OTTICA ISOMERIA GEOMETRICA ISOMERIA CONFORMACIONALE Rotazione Configurazione + / - - R / S d / l - D / L ISOMERIA OTTICA Enantiomeri Diastereoisomeri

Gli stereoisomeri del cloranfenicolo

Stereoselettività dei farmaci a livello del target Entrambi (tutti) gli enantiomeri sono equiattivi e non si osserva stereoselettività d’azione (anestetici locali) Gli enantiomeri differiscono dal punto di vista quantitativo nell’attività farmacologia KETAMINA Attività analgesica S > 3,4 volte R

Gli enantiomeri differiscono dal punto di vista qualitativo nella attività farmacologia e mostrano attività misurabili allo stesso o a diversi recettori

Uno dei due stereoisomeri mostra proprietà tossiche

Qualli di questi farmaci sono chirali?

Ventaggi nell’uso di principi enantiomericamente puri Diminuizione delle dose (fino alla metà dello stabilito per misture racemiche) Reducono gli effetti collaterali Migliorano l’attività farmacologica

Misura della potenza relativa d’un enantiomero rispetto all’altro COEFICIENTE EUDISMICO = Eutomero: enantiomero più attivo Distomero: enantiomero meno attivo attività eutomero attività distomero (R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutomero) (S)-(+)-adrenalina: 130 (distomero) R/S= 45 Potenza broncodilatatrice rispetto de (-)-noradrenalina (R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero) (S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero) R/S= 71

Ma il concetto de centro chirale non si applica solo al carbonio Antiinflamatorio

… e la chiralità non è legata solo alla presenza di centri chirali Sedativo-ipnotico

Isomeria conformazionale e l'attività biologica (SAR) L’ isomeria conformazionale è un processo dinamico che avviene tramite la rotazione su uno o più legami semplici. Tali rotazioni risultano in una disposizione spaziale non identica degli atomi in una molecola. La rotazione attraverso legame simple origina infiniti conformeri ma: Conformazione Preferita: - repulsione sterica - atrazione elettronica Conformazione Attiva o Farmacofora: si lega al recettore La restrizione conformazionale è utile per conoscere meglio le interazione farmaco-target

Isomeria conformazionale e l'attività biologica (SAR) Nel 1886, Piutti riportato diverse azioni fisiologiche per gli enantiomeri di asparagina, con (+) - asparagina di sapore dolce e (-) - asparagina insipida. Questo è stato uno dei primi osservazioni che gli enantiomeri possono esporre differenze di azione biologica. Nel 1933 Easson e Stedman motivano che le differenze di attività biologica tra enantiomeri è il risultato della reattività selettiva di un enantiomero con il suo recettore. Essi hanno ipotizzato che tali interazioni richiedono un minimo di tre punto di contatto con il recettore.

Modello di Beckett sull’interazione dell’adrenalina con i recettori adrenergici Il concetto di ”legame a tre punti" di Easson è in grado di spiegare la differenza di attività biologica tra gli enantiomeri dell'adrenalina e in particolare stabilisce la maggiore affinità che il recettore possiede rispetto ai due isomeri. La (-) adrenalina ha affinità maggiore di 100 volte rispetto alla (+) adrenalina in quanto possiede un gruppo OH posizionato e orientato in modo tale da facilitare l'interazione con la porzione recettoriale

HO N-metildopamina Il Easson-Stedman ipotesi afferma che il più potente enantioimeor deve essere coinvolto in un minimo di tre interazioni intermolecolari con la superficie del recettore e che l’enantiomero meno potente interagisce solo con i due siti. Ciò può essere illustrato guardando le differenze di attività di vasopressori (R) - (-) - Epinefrina, (S) - (+) - epinefrina e la achirale N-methyldopamine. Con (R (- (-) -. Epinefrina, i tre punti di interazione con il sito recettoriale sono l'anello aromatico sostituito, B- gruppo ossidrile, e il gruppo ammonio secondario protonato Tutti e tre grupi funzionale interagiscono con i loro siti di legame complementari sul recettore di superficie, producendo le interazioni necessarie che stimolano il recettore con (S) -. (+) -. epinefrina, solo due interazioni sono possibili (l'ammonio protonato secondario e l'anello aromatico sostituito) il gruppo B-idrossile occupa un spazio in una regione dov, non può interagire correttamente con il recettore N-methyldopamine possibile ottenere lo stesso interazioni con il recettore come (S (- (+) - epinefrina:. quindi non è sorprendente che la sua risposta vasopressori è la stessa di quella di (S ) - (+) - epinefrina e inferiore a quella di (R) - (-) - epinefrina. L’ipotesi Easson-Stedman splicarebbe perché la risposta vasopressoria della N-metildopamina è la stessa di quella di (S ) (+) epinefrina e inferiore a quella di (R) (-) epinefrina.

La determinazione della conformazione attiva è di fondamentale importanza in chimica farmaceutica, in particolare per le piccole e flessibili molecole di neurotrasmettitori (acetilcolina, GABA, adrenalina,...) che sono in grado di attivare diversi sottotipi recettoriali. Infatti è molto probabile che un neurotrasmettitore interagisca con il sito attivo di ogni sottotipo con conformazioni diverse: informazioni a questo riguardo hanno una rilevante importanza nello sviluppo di farmaci sempre più potenti e selettivi. Studiare la conformazione all’atto dell’interazione ( e quindi determinare in modo univoco la conformazione attiva) al momento è possibile solo per quei target biologici per i quali è nota la struttura del sito attivo e nei quali è possibile studiare direttamente il complesso con il ligando

Definizione della conformazione attiva: frozen analog approach Un metodo per stabilire la conformazione con la quale i farmaci interagiscono con i siti recettoriali consiste nella sintesi e nella valutazione dell’attività farmacologica di modelli rigidi o semirigidi di molecole flessibili terapeuticamente interessanti. Questi modelli permettono di sistemare su un supporto rigido i gruppi funzionali qualificanti, rendendo possibile la determinazione della conformazione con la quale i farmaci interagiscono con i siti recettoriali.

Frozen analog approach: I esempio applicativo L’acetilcolina (Ach): recettori muscarinico (M) e nicotinico (N); è substrato dell’acetilcolinesterasi (AChE) La conformazione più stabile allo stato gassoso, solido ed in soluzione appare quella sinclinale (gauche) ACh sinclinale (cis) ACh antiperiplanare (trans) Numerosi evidenze sperimentali indicano che l’ACh interagisca con recettore M e con l’ AChE in una conformazione transoide mentre per l’interazione con il recettore N è necessaria una conformazione cisoide

Analoghi conformazionalmente restretto della ACh 2-acetossi ciclopropil trimetilammonio cloruro Isomero trans: attivo in recettore Muscarinici (M) dell’ ACh e inattivo sui recettori Nicotinici (N) Isomero cis: inattivo nei test M; inaspettatamente è inattivo anche nei test N

Frozen analog approach: II esempio applicativo 4-(4-idrossipiperidino)-4’-fluorobutirrofenone (neurolettico) Conformazioni più probabili Conformazione a sedia con OH equatoriale con OH assiale Tre modelli rigidi del neurolettico a-Modello rigido con OH equatoriale b-Modello rigido con OH assiale c-Modello rigido con le funzioni ossigenate in posizione assiale ed equatoriale attività: b> c > a

Strutture conformazionali semielicoidale, elicoidale o lontane della planarità

ISOMERIA GEOMETRICA: resultato della rotazione ristretta sul doppio legame

Isomeria geometrica Isomero trans 14 volte più attivo DIETILESTILBESTROLO (estrogeno-simile) Il dietilstilbestrolo è una molecola di sintesi ad azione estrogeno-simile (la sua struttura, pur non essendo steroidea, mima quella degli estrogeni) usata dagli anni quaranta agli anni settanta negli Stati Uniti per prevenire l'aborto, in quanto stimola la sintesi di estrogeni e progesterone nella placenta. In diversi casi, causò un adenocarcinoma a cellule chiare della vagina in donne nate da madri che assumevano tale sostanza. Il tumore è solito insorgere in donne con età media di 17 anni, essendo molto raro prima dei 12 e raro dopo i 30. L'incidenza totale di alterazioni benigne della vagina e del collo dell'utero fu stimata essere del 75%. Nella progenie maschile esposta durante la gestazione, si è osservata un'elevata incidenza di cisti epididimali, ipotrofia testicolare e indurimento capsulare associati a riduzione del volume dell'eiaculato e alterazioni qualitative del liquido seminale. Isomero trans 14 volte più attivo

Isomeria geometrica in cicli

Chiralità e attività farmacologica La chiralità non è condizione necesaria per indurre effetto framacologico Se una sostanza attiva è chirale sicuramente l’effetto biologico dipende della chiralità

Drug Design : Determinazione del farmacoforo Un farmacoforo, termine definito da Paul Ehrlich nel 1909, è la più piccola unità strutturale della molecola di un farmaco, costituita da un insieme di gruppi funzionali disposti opportunamente nelle tre dimensioni spaziali, che interagendo specificatamente con un target è responsabile dell'attività biologica. La conoscenza della struttura tridimensionale del farmacoforo è indispensabile per una progettazione razionale dei farmaci, tramite una opportuna modulazione delle proprietà steriche ed elettroniche dei gruppi funzionali facenti parte del farmacoforo Molsign module consists of Pharmacophore, which is a three-dimensional arrangement of essential features that enable a molecule to exert a particular biological response. In other words, molecules are active in a particular receptor if they carry a number of features that interact favorably with the receptor and which possess geometry complementary to it. A pharmacophore model can be a versatile tool to aid in the discovery and development of new lead compounds. A pharmacophore model can be used to discover new potential candidate (which have totally diverse scaffolds) by using it as a query to search a database       Alignment of cancer data set based on four point pharmacophore   of 3D chemical structures. In addition, it can be used in de novo design to develop totally novel drugs that satisfy the pharmacophore requirements. Advantages • Pharmacophore is a H-bond donor, H-bond acceptor, positive charge, negative charge and hydrophobe. • The generated pharmacophoric hypotheses can be stored as a query for phamacophoric search.   Features Input Data A set of molecules known to exert a particular biological response forms the basis to perform pharmacophore identification. This feature allows to select a folder (directory) which contains set of molecules to be considered for the study. The selected set of molecules will be populated in a worksheet. A reference molecule (which is generally most active molecule) needs to be selected as the basis for pharmacophoric feature extraction and alignment. Generate Conformers The pharmacophore identification problem is complicated substantially by the fact that ligands are very flexible molecules. As a result, a ligand may have many possible conformations. Some conformations may bind in the active site of the considered receptor. In order to address this issue, this utility allows to generate possible conformers of all the molecules considered in the study Feature Extraction Feature Extraction considers hydrogen bond donor, hydrogen bond acceptor, negatively charge group, positive charge group, aromatic ring center and aliphatic hydrophobe center as features to be extracted and used for pharmacophore identification. Pattern Identification The extracted features from different ligand molecules are then matched and used for pattern search for 3 point, 4 point, 5 point ..... n point pharmacophore identification. Scoring Scoring displays all possible generated pharmacophore with their corresponding features and RMSD with respect to the reference molecule considering corresponding pharmacophoric features. Results For a selected pharmacophore, distribution of its features around set of molecules is displayed along with alignment of molecules based on selected features. Tool allows saving/retrieval of the results in a folder for future use. A report is generated for the obtained results.

X-raggi cristalografia Comparazione strutturale di composti attivi Identificazione automatica

Gruppi aptofori e farmacofori …..Alcuni concetti Gruppi aptofori e farmacofori In una struttura di un farmaco possiamo distinguere due porzioni: Quella responsabile del legame con il target e ne determina l’affinità detta APTOFORA La porzione responsabile dell’attività biologica e che viene definita FARMACOFORA R La struttura del gonano rappresenta la porzione aptofora delle molecola mentre i gruppi funzionali ivi presenti ne determinano l’attività e sono i farmacofori.

Possiamo evidenziare nei farmaci le parti APTOFORA e/o FARMACOFORA Le parti essenziali sono dotate di grande specificità e non sopportano modifiche alcune se non minime Le parti non essenziali si prestano a manipolazioni che possono diventare vantaggiose terapeuticamente Questo comportamento lo troviamo nelle classi di farmaci quali: Sulfamidici; Barbiturici; Penicilline; Cefalosporine; Arilpropionici

TOLBUTAMIDE CARBUTAMIDE SULFADIAZINA CLOROTIAZIDE NH2 Cl TOLBUTAMIDE Antidiabetica Tra i farmaci che contengono il gruppo solfonammidico si evidenzia una graduale variazione del tipo d’attività e dell’intensità d’azione variando le parte APTOFORA e/o FARMACOFORA della molecola CARBUTAMIDE Antidiabetica, debolmente antibatterica SULFADIAZINA Antibatterica Anti anidrasi carbonica CLOROTIAZIDE Debole anti anidrasi carbonica

Le modifiche apportate a gruppi farmacofori conduce a volte a composti che posseggono attività antagonista o competitiva Quando ciò accade in sostanze che sono metaboliti essenziali si suole definirli “fraudolenti” in quanto: Il recettore vede le molecole ed interagisce con esse come se fossero i metaboliti essenziali; Viene a mancare la risposta fisiologica con conseguenze che possono essere letali per l’organismo Approccio utilizzato nel disegno di agenti antitumorali AMINOPTERIDINA 5-FLUOROURACILE NH -CH=CH- PIRITIAMINA ECOTOPATE Antagonista della tiamina (vitamina B1) Inibitore della colinesterase

La parte aptofora è costituita dal ………….. Non sempre e facile differenziare le due parti (aptofora e farmacofora) Sovente, modifiche minime ad una delle due parti conduce a variazioni importanti dal punto di vista qualitativo PROMETAZINA (antagonista H1, potente antiistaminico e debole sedativo), CLOROPROMAZINA (antagonista dopaminergico, usato nel trattamento della squizofrenia e blando antiistaminico) IMIPRAMINE (inibitori della ricatttazione di neurotrasmettitori, usato come antidepressivo. La parte aptofora è costituita dal ………….. La parte farmacofora della molecola ……….. aptoforo farmacoforo PROMETAZINA CLOROPROMAZINA IMIPRAMINE ? ? ? ? Promethazine is a first-generation H1 receptor antagonist of the phenothiazine chemical class used medically as an antihistamine antiemetic. It has a strong sedative effect and in some countries is prescribed for insomnia when benzodiazepines are contraindicated. It is available over the counter in the United Kingdom, Australia, Canada, Switzerland, and many other countries, but by prescription in the United States(brand names Phenergan, Promethegan, Romergan, Fargan, Farganesse, Prothiazine, Avomine, Atosil, Receptozine, Lergigan).[1] Chlorpromazine (as chlorpromazine hydrochloride, abbreviated CPZ, marketed in the US as Thorazine, as Largactil in Europe) is the oldest typical antipsychotic. The molecular structure is 2-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazine. Synthesized on December 11, 1950, chlorpromazine was the first drug developed with specific antipsychotic action. Its use has been described as the single biggest advance in psychiatric treatment, dramatically improving the prognosis of patients in psychiatric hospitals worldwide. It was the prototype for the phenothiazine class, which later grew to comprise several other agents. It is now used less commonly than the newer atypical antipsychotics such as olanzapine, quetiapine, and risperidone. Chlorpromazine works on a variety of receptors in the central nervous system, producing anticholinergic, antidopaminergic, antihistaminic, and antiadrenergic effects. Its anticholinergic properties cause constipation, sedation, and hypotension and relieve nausea. It also has anxiolytic (anxiety-relieving) properties. Its antidopaminergic properties can cause extrapyramidal symptoms such as akathisia (restlessness), dystonia, and Parkinsonism. Chlorpromazine inhibits clathrin-mediated endocytosis.[1] Chlorpromazine is known to cause tardive dyskinesia, which can be irreversible.[2] It is often administered in acute settings as a syrup, which has a faster onset of action than tablets. Subcutaneous injection is not advised, and administration is limited to severe hiccups, surgery, and tetanus.[3] Imipramine (sold as Antideprin, Deprimin, Deprinol, Depsonil, Dynaprin, Eupramin, Imipramil, Irmin, Janimine, Melipramin, Surplix, Tofranil), also known as melipramine, is an antidepressant medication, a tricyclic antidepressant of the dibenzazepine group. Imipramine is mainly used in the treatment of major depression and enuresis (inability to control urination). It has also been evaluated for use in panic disorder.[ Imipramine, a tertiary amine, affects numerous neurotransmitter systems known to be involved in the etiology of depression, anxiety , ADD/ADHD, enuresis and numerous other mental and physical conditions. Imipramine is similar in structure to some muscle relaxants, and has a significant analgesic effect and, thus, is very useful in some pain conditions

A livello di recettori, può essere utile avere a disposizione molecole in grado di stabilire legami covalenti con la molecola bersaglio Tali molecole possono essere utilizzate per marcare i recettori il che rende possibile lo studio di vari aspetti della loro biochimica, o anche per bloccare i recettori stessi rendendoli inattivi, fatto che può essere estremamente utile per studiare il loro funzionamento e la loro farmacologia Ligandi di questo tipo si ottengono normalmente attraverso l'inserimento sulla molecola del lead di funzioni alchilanti Particolarmente utili sono quei prodotti che alchilano dopo attivazione per irraggiamento (fotoalchilanti), ad esempio quelli contenenti un gruppo azido

La BROMOACETILCOLINA alchila i recettori nicotinici La FENOSSIBENZAMINA alchila di forma selettiva i recettori a adrenergici ed è utilizzata per la determinazione delle costanti di affinità di agonisti (R)-2-azido-N6-p-idrossifenili sopropil-adenosina (R-AHPIA) è un fotoalchilante del recettore adenosinico Al La fenossibenzamina alchila selettivamente i recettori a adrenergici ed è largamente utilizzata, tra l'altro, per inattivare tali recettori nel metodo di Furchgott per la determinazione delle costanti di affinità di agonisti. La bromoacetilcolina alchila i recettori nicotinici, mentre la b- clornaltressamina è un alchilante non selettivo dei recettori oppioidi. Infinel'(R)-2-azido-N6-p-idrossifenilisopropil-adenosina (R-AHPIA) è un fotoalchilante del recettore adenosinico Al . Il problema principale nel progettare questo tipo di prodotti è quello di individuare la zona del lead in cui inserire la funzione alchilante senza alterarne l'affinità per il recettore La b-CLORNALTRESSAMINA è un alchilante non selettivo dei recettori oppioidi

Come progettare molecole agoniste Un agonista deve possedere i giusti gruppi di binding

Come progettare molecole agoniste Un agonista deve possedere i giusti gruppi di binding nella giusta posizione

Come progettare molecole agoniste parziale Un agonista parziale deve possedere i giusti gruppi di binding nella giusta posizione per provocare un effetto biologico attenuato

Come progettare molecole antagoniste Una molecola che abbia i requisiti per legarsi al sito di binding, ma senza provocare il cambiamento conformazionale necessario per un effetto biologico.

Una molecola che si leghi ad altri siti di binding (siti di extrabinding), oltre a quelli a cui si lega il legando endogeno.

Una molecola che si leghi vicino al sito di binding del legando endogeno: antagonismo per effetto “a ombrello”