Sarcoidosis R4 김선혜/Prof. 박명재

INTRODUCTION Sarcoidosis Multi-system disease of undetermined etiology characterized by the formation of noncaseating epithelioid-cell granulomas in multiple organs or tissues. Can affect virtually every organ of the body. Lung (M/C) Other organs commonly affected are the eye, skin, and liver. Sarcoidosis는 multiple organ 또는 tissue에 noncaseating granuloma를 특징으로 하는 unknown origin의 multisystem disease로 가장 흔하게 lung, skin, eye 등을 침범합니다. Chest. 2011;139(1):174-182.

EPIDEMIOLOGY Incidence : varies widely throughout the world Occurs at all ages, usually develop before the age of 50 yrs Incidence peaking at 20 to 39 yrs No gender predilection Familial form of the disease exists (~5%) Epidemiology 보시면 Sarcoidosis의 incidence는 전세계 걸쳐 다양하게 보고되고 있으며, (이것은 environmental exposure, surveillance method, genetic factor들에 차이로 인해서 발생한다고 생각됩니다. ) 모든 연령에서 발생할 수 있으며, 보통 50세 미만에서 발생하며 incidence peak는 20세에서 39세 정도 이며, 성별에 차이는 없습니다. (하지만 18세 이전에 진단 잘 안됨) 대부분 sporadic하게 발생하나, 5%정도는 familial form으로 발생합니다. (Irish와 african american은 familial disease가 2~3배) N Engl J Med 2007;357:2153-65. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

ETIOLOGY The cause of sarcoidosis remains unknown. Environmental causes Most commonly involves the lungs,  exposures to airborne antigens Rural settings (wood-burning stoves , tree pollen) Inorganic particles, insecticides, moldy environments Occupation : metalworking, firefighting, handling of building supplies 2. Infectious agents Many microorganisms (mycobacteria , propionibacteria) Mycobacterium tuberculosis infection - mycobacterial protein [M. tuberculosis catalase-peroxidase (mKatG) in sarcoid tissue 3. Genetic & host factor Class I  HLA-B8 Ags (acute), class II HLA Ags (familial), gene (BTNL2, ANXA11) Sarcoidosis 에 원인에 대해 아직까지 명확히 밝혀진 바가 없습니다.. 여러가지 원인이 고려되고 있는데 첫번째로 환경적 요인 및 직업적 요인입니다. Sarcoidosis 가 대부분 lung, eye , skin 을 침범하는것을 미루어볼 때 airbone antigen에 노출된것이 주요 원인일 가능성 있으며 또한 시골에서의 wood burning stove 나 tree pollen에 노출되는 경우, 최근에는 Inorganic particle , insecticide, moldy environment에 노출되여 발생한 경우가 보고되었습니다. 직업적으로는 금속가공업이나 소방관 , 건축자재를 다루는 직업에서 연관성이 있는 것으로 보고되어 있습니다. 두번째 원인으로 infectious agent 들 수 있으며 mycobactria와 propioni-bacteria을 포함한 다양한 microorganism이 원인이 될수있다고 합니다. (M tuberculosis infection과 연관성은 sarcoid tissue 에서 mycobacterial protein (mkatG)을 확인했다는 보고도 있으나 (이러한 organism들이 sarcoidosis에 원인이 되는지에 대해서는 아직 정확히 밝혀지지는 않고 있습니다.) 세번째로는 genetic & host factor 가 있을 수 있으며 다음과 같은 HLA antigen이나 gene과 연관성이 있다고 보고 되고 있습니다.

PATHOPHYSIOLOGY & IMMUNOGENESIS The granuloma is the pathologic hallmark of sarcoidosis. Granuloma는 sarcoidosis의 pathologic hallmark로 그림 A – C 를 보시면 Granuloma는 compact 하고 중심에 macrophage 및 epithelioid histiocyte들이 lymphocyte 에 둘러쌓인 형태를 취하며 (Macrophage는 secretory 및 bactericidal effect 를 갖게 되며 ) D에서 보시면 때로는 multinucleated giant cell 을 형성 하기도 하고 좀더 mature 한 granuloma 에서는 fibroblast와 collagen이 ball 같은 cluster 를 형성하기도 하며 (E) 그림F는 sarcoidosis 환자의 autopsy 사진으로, 이처럼 몇몇 케이스에서는 sclerosis로 조직 구조와 기능의 변화를 일으키기도 합니다 N Engl J Med 2007;357:2153-65. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

PATHOPHYSIOLOGY & IMMUNOGENESIS The granuloma is the pathologic hallmark of sarcoidosis. 다음은 Sarcoidosis의 immunopathogenesis를 나타낸 그림으로, Sarcoidosis의 pathogenesis 중요한 특징은 antigen presenting cell 과 interact 해서 granuloma formation을 initiation 시키는 CD4 T cell에 있습니다. 다음과 같은 Infectious agent, organic particle, inorganic agents가 sarcoidosis 에서 antigens 역할을 하여 Antigen-presenting cells (APC)에 의해 TNF-α, interleukin등의 cytokine이 분비되어 ( macrophage inflammatory protein 1 (MIP-1), monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1),granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)) CD4 T cell이 activation 되어 type1 helper T cell로 differentiation되어 IL2와 interferon gamma를 분비하고 macrophage의 TNF-a 생성을 상승시켜 local cellular immune response 를 일으켜 granuloma를 생성하게 됩니다. 비록 granuloma가 대부분 resolution되긴 하지만 20%정도에서 chronic form으로 진행하며, pulmonary fibrosis를 일으키기도 한다 N Engl J Med 2007;357:2153-65. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

CLINICAL MANIFESTATIONS Asymptomatic : ~ 30% of pulmonary cases Respiratory complaints (e.g. cough, dyspnea) : M/C symptoms Cutaneous & ocular disease : the next two M/C complaints Nonspecific constitutional symptoms (e.g. fatigue, fever, night sweats, and weight loss) Clinical manifestation을 보시면 임상증상의 범위는 무증상에서 organ failure까지 다양하게 나타나며, 3분의 1 정도가 무증상이며 임상증상이 나타나는 경우, sarcoidosis는 여러 장기를 involve 할 수 있기 때문에 그에 따라 다양한 임상양상을 나타나게 되며, 다음의 표는 common organ involvement의 frequency와 lifetime risk를 나타낸 것으로 Lung을 95%로 가장 많이 involve하므로 respiratory symptoms이 가장흔하고, 다음으로는 skin, eye involvement가 흔하며 이에 따른 증상이 발생하게 됩니다. fatique, fever, night sweating, weight loss 같은 non-specific systemic symptoms이 나타날 수 있기 때문에 감별진단에 주의하여야 합니다 Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

CLINICAL MANIFESTATIONS Lung involvement >90% of sarcoidosis patients. Respiratory complaints (e.g. cough, dyspnea, chest discomfort). M/C used method : chest x-ray - bilateral hilar adenopathy Stage 1 : hilar adenopathy alone ± Rt paratracheal involvement Stage 2 : combination of adenopathy plus infiltrates Stage 3 : infiltration alone Stage 4 : fibrosis Lung involvement는 90% 이상의 sarcoidosis 환자에서 발생하며, 따라서 cough나 dyspnea 같은 respiratory symptoms이 sarcoidosis의 가장흔한 증상이나 비특이적인 증상이기 때문에 , lung involvement를 알아보는 가장 흔한 방법은 chest x-ray에서 bilateral hilar lymphadenopathy를 확인하는 것이며, 주로 upper lobe dominance를 보입니다 다음은 Scadding(1961)이 제시한 scoring system으로 Stage 1은 hilar LAP만 존재하는 경우, stage 2는 LAP와 infiltration이 동반된 경우, stage 3는 infiltration만 있는 경우, stage 4는 fibrosis 소견을 보이는 경우 ,입니다. Stage I Stage II Stage III Stage IV

CLINICAL MANIFESTATIONS Extra-pulmonary manifestations 1> Skin involvement 25~35% of sarcoidosis patients. Erythema nodosum :panniculitis (M/C:lower extremities), Female>Male maculopapular lesions : purplish papules, chronic form hyper- & hypo-pigmentation Lupus pernio: erythematous indurated papules, plaques  (nose, cheeks, chin, & ears) Extra-pulmonary involvement 중 Skin involvement는 30%정도에서 발생하며, 맨 왼쪽 아래 그림의 erythema nodosum 같은 panniculitis (지방층염)이 lower extremity에 주로 발생하며 Maculopapular lesion이 얼굴과 상처나 문신 부위에 나타나며, 이는 chronic form에서 흔하게 발생하고 코, 뺨, 턱, 눈 주변에 발생하는 Erythematous indurated papules, plaque를 특징으로 하는 Lupus pernio이 발생하게 됩니다. (pernio : 한냉에 의해 발생하는 비정상적인 국소적 염증반응)

CLINICAL MANIFESTATIONS 2> Eye involvement 25~30% of sarcoidosis patients. M/C : anterior uveitis involve the orbit, ant. & post. segments of the eye, conjunctiva, lacrimal glands, and extraocular m. asymptomatic ~, blurred vision, increased tearing, sicca blindness all patients receive a dedicated ophthalmologic examination. 3> Liver involvement usually asymptomatic Liver Function Test abnormalities or hepatomegaly rare : advanced liver disease e.g, portal HTN c variceal bleeding, cirrhosis, liver failure Eye involvement는 25~30% 환자에서 발생하며, 가장 흔한 것은 anterior uveitis이며, 다음과 같이 orbit, post. Segment, conjunctiva, lacrimal gl.등을 침범가능하며, 무증상에서부터 blurred vision, 눈물 증가, 건성안, 심한 경우, blindness도 유발할 수 있으므로 모든 sarcoidosis 환자는 자세한 안과 검진을 받도록 recommend해야 하겠습니다. Liver involvement는 10%정도 환자에서 발생하며, 대부분 무증상이지만 , LFT 상승과 hepatomegaly소견이 동반될 수 있습니다. 드물지만 advanced liver disease가 발생하여 hepatic failure로 진행할 수 있습니다. (extensive intrahepatic cholestasis portal HTNesophageal varix, ascites)  (포도막염: 홍채(눈을 앞에서 봤을 때 검은자로 불리는 각막 안쪽의 갈색 조직), 모양체, 맥락막에 생기는 염증) N Engl J Med 2007;357:2153-65. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

CLINICAL MANIFESTATIONS 4> Bone marrow and spleen involvement M/C hematologic problem: lymphopenia (due to sequestration of the lymphocytes into the areas of inflammation) Anemia Splenomegaly 5> Calcium Metabolism and Renal involvement Hypercalcemia(~10%) , hypercalciuria (~40%), and/or renal calculi (~10%) Due to extra-renal production of calcitriol by sarcoidal macrophages Spot urine & 24h urinary excretion of calcium Direct kidney involvement <5% 6> Lymphadenopathy Peripheral LAP : small, mobile, non-tender cervical (posterior triangle),inguinal, axillary 가장 흔한 hematologic problem은 lymphopenia로 이는 inflammation site에 lymphocyte가 sequestration되면서 발생하며, anemia와 splenomegaly도 발생할 수 있습니다. (splenic biopsy 60%에서만 granuloma가 발견됨) Calcium metabolism과 renal involvement를 보이는 경우는 Sarcoidosis의 activation된 macrophage에 의해 extra-renal calcitriol이 생성되기 때문에 Sarcoidosis 환자에서는 hypercalcemia와 renal calculi, hypercalciuria가 발생할 수 있기 때문에 spot urine calcium, 24hr urine calcium collection을 확인해보는 것이 권고되며, renal calculi hx있는 환자에서는 꼭 확인해보는 것이 좋겠습니다. (calcidiol이 25-hydroxy-vitamin D-1 alpha hydroxylase에 의해 calcitriol(active vitamin D)이 되는데, 이 효소를 sarcoidal macrophage가 possess하고 있음) Direct renal involvement(=granulomatous nephritis)나 renal failure는 드물게 발생합니다. Peripheral Lymphadenopathy는 small, mobile, non-tender한 양상으로, cervical inguinal, axillary area 등에서 발생합니다. N Engl J Med 2007;357:2153-65. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

CLINICAL MANIFESTATIONS 6> Nervous system involvement any part of the CNS/PNS : cranial n. palsy, headache, ataxia, cognitive dysfunction, weakness, and seizure MRI w/ gadolinium enhancement may demonstrate space occupying lesion 7> Cardiac involvement CHF & Arrhythmias : heart block , ventricular arrhythmia, sudden death. palpitations, syncope, dizziness, or chest pain routine EKG  echocardiography, 24h holter monitoring 8> Musculoskeletal involvement myalgia, arthalgia, fatique acute polyarthritis (especially ankle joints) usually a/w erythema nodosum & acute uveitis. chronic arthritis with periosteal bone resorption radiographically, mimic RA Nervous system을 침범하는 경우, CNS와 PNS 어디나 침범이 가능하며 , cranial nerve palsy가 가장 흔하게 일어납니다. Cardiac involvement를 보이는 경우 heart failure나 arrhythmia이 유발될 수 있고, 심한 경우 heart block, ventricular arrhythmia, sudden death를 유발할 수 있기 때문에, routine EKG을 확인하는 것이 좋으며, 추가적인 검사 및 치료(implanted defibrillator)가 필요할 수 있습니다. musculoskeletal 을 involve 하는 경우 : Acute polyarthritis가 종종 EN 및 acute uveitis 에 동반되서 나타나기도 하고 (Löfgren syndrome, defined as the triad of erythema nodosum, bilateral hilar lymphadenopathy, and the presence of arthritis or arthralgias. ) Chronic arthritis 는 x-ray 상에서 perioesteal bone resorption 이 나타나서 다음 그림과 같이 RA 와 비슷한 양상으로 보이기도 합니다. (이러한 arthritis 양상은 주로 chronic 하게 recur하는 sarcoidosis 환자에서 나타나게 됩니다. ) N Engl J Med 2007;357:2153-65.

CLINICAL MANIFESTATIONS 6> Nervous system involvement any part of the CNS/PNS : cranial n. palsy, headache, ataxia, cognitive dysfunction, weakness, and seizure MRI w/ gadolinium enhancement may demonstrate space occupying lesion 7> Cardiac involvement CHF & Arrhythmias : heart block , ventricular arrhythmia, sudden death. palpitations, syncope, dizziness, or chest pain routine EKG  echocardiography, 24h holter monitoring 8> Musculoskeletal involvement myalgia, arthalgia, fatique acute polyarthritis (especially ankle joints) usually a/w erythema nodosum & acute uveitis. chronic arthritis with periosteal bone resorption radiographically, mimic RA Sarcoidosis는 GI tract도 involve할 수 있으며, 드물게는 appendix를 침범할 수 있으며, appedix를 involve하는 경우, acute appendicitis 처럼 나타날 수 있다고 합니다. 다음은 sarcoidosis의 acute appendicitis에 대한 case report들입니다. 하지만 우리 환자에서는 granuolmatous inflammation에 대한 언급은 없었으나, 다시 확인해볼 필요는 있을 것 같습니다. N Engl J Med 2007;357:2153-65.

LABORATORY FINDINGS CBC/DC : Lymphopenia (m/c), eosinophilia, anemia, leukopenia, and thrombocytopenia (rare) ESR : frequently elevated, but is not useful in assessing disease activity. Hypercalciuria , hypercalcemia Serum Angiotensin converting enzyme (ACE) - sarcoidal granulomas produce , high tissue levels of ACE - elevated in 60% of patients - lack of sensitivity and specificity (e.g. Diabetes, hyperthyroidism, miliary tuberculosis) Lab 이상소견은 sarcoidosis에 특이적인 소견은 없으나 Lymphopenia, eosinophilia, anemia, leukopenia가 나타날수 있으며, thrombocytopenia는 드문 것으로 되어있다. ESR이 종종 상승하지만 이것으로 disease activity를 평가할 수 는 없으며 Hypercalcemia, hypercalciuria가 나타나고 Serum angiotensin converting enzyme (ACE)이 sarcoidal granuloma의 macrophage, epitheliod cell에서 생산 되기 때문에, 60%정도의 환자에서 상승한다고 합니다. 하지만 ACE level이 Diabetes, hyperthyroidism, miliary TB에서도 상승할수 있어, ACE levels 의 진단적 가치에는 아직 논란이 있습니다. (malignancy에서는 상승안함) Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

DIANOSTIC TESTING The diagnosis of Sarcoidosis requires both compatible clinical features and pathologic finding (non-caseating granuloma) Bilateral hilar lymphadenopathy Pulmonary reticular opacities Extra-pulmonary involvement (Skin, joint, and/or eye lesions) Sarcoidosis를 진단하기 위해 앞에서 설명한 pulmonary & extrapulmonary involvement의 clinical feature에 합당해야하고 noncaseating granuloma를 확인 할 수 있어야 합니다. 하지만 sarcoidosis 원인자체가 불확실 하기 때문에 진단 자체도 다른 비슷한 양상의 질병들을 rule out 해야 진단 할 수 있습니다. <클릭> 다음의 그림을 보시면, 환자가 sarcoidosis가 의심이 되면, 가능한 두가지 시나리오가 있는데 첫번째 시나리오는 <클릭> 환자가 pulmonary or extrapulmonary organ중 가장 쉽게 접근 가능한 organ의 조직검사를 시행했을 때 noncaseating granuloma를 보이고, 임상적으로도 sarcoidosis에 합당하다면 진단할 수 있고 <클릭> 두번째 시나리오는, <클릭, 클릭> symptom이나 sign이 sarcoidosis를 제시하는 경우 예를 들면 CXR에서 bilateral adenopathy를 보이거나, skin lesion이나 uveitis를 보이는 경우, 조직검사로 진단하는 것이 가장 좋으나 ,<클릭> 조직검사가 어려운 경우, 대부분 lung involvement를 보이므로 bronchoscopy를 시행하여, transbronchial biopsy, transbronchial needle aspiration으로 <클릭> 조직학적으로 granuloma를 보이는 경우 infection과 lymphoma를 배제한 경우 ,진단을 할 수 있습니다. <클릭> 하지만 granuloma가 나오지 않는 경우라도 다른 질환의 증거가 없는 경우, serum ACE level이 정상치의 2배이상 증가하거나 , gallium scan에서 panda/lambda sign을 보이거나, BAL에서 lymphocyte가 증가하였거나, CD4/CD8 ratio가 3.5배이상 인경우 sarcoidosis를 진단할 수 있겠습니다. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

DIANOSTIC TESTING 다음은 sarcoidosis 환자의 initial assessment 에 대해서 나타낸 표로 Environmental factor 및 직업력, 가족력과 physical exam을 시행하고 (palpable LN나 skin lesion, hepatomegaly, splenomegaly 같은거…) 침범된 장기의 biopsy를 시행하고, 이때 infection을 감별하기 위한 special stain이나 culture를 시행하여야 하며 CXR, PFT를 시행해야 합니다. (보통 ILD 양상) EKG를 시행하여 arrhythmia여부를 확인하고, eye involvement 확인을 위한 안과검진 및 CBC/DC, serum calcium, creatinine, LFT를 확인하고 serum ACE를 시행해야 합니다. 그외 침범 장기에 따라 심장에 경우 holter monitoring이나 TTE등의 검사와 CNS 침범시, CSF에서 lymphocytic meninigitis소견을 확인하거나 MRI w/ gadolinium로 space occupying lesion을 확인하는 등의 추가적인 검사를 고려할 수 있겠습니다. N Engl J Med 2007;357:2153-65.

DIANOSTIC TESTING Chest CT Pulmonary function test (PFT) hilar and mediastinal lymphadenopathy beaded or irregular thickening of the broncho-vascular bundles small nodules along bronchi, vessels, and subpleural regions bronchial wall thickening fibrosis, bronchiectasis ground glass opacification (GGO) parenchymal masses or consolidation Pulmonary function test (PFT) lung volumes, spirometry, diffuse capacity to assess the severity of respiratory impairment to monitor the course of disease 앞에서 말씀드렸듯이, sarcoidosis는 90%이상 lung involvement를 가지므로 chest CT에서 다양한 finding을 나타내며 가장 흔하게 (60~70%) hilar and mediastinal lymphadenopathy보이고,<클릭> bronchovascular bundle을 따라 thickening이 관찰되며, peribronchovascular bundule과 subpleural region에 small nodules들이 관찰됩니다. 또한 chronic하게 진행하는 경우 fibrosis를 나타나게 됩니다. Pulmonary function test에서 lung volume, spirometry, diffuse capacity를 평가하여 , respiratory impairment 정도를 확인하고, 6~12개월마다 재평가하여 disease course를 확인해야합니다. 첫번째 사진: both hilar LAP + subcarinal LAP 두번째 사진 : fibrosis

DIANOSTIC TESTING Bronchoscopy : a reliable, minimally invasive technique to diagnose the disease Bronchoalveolar lavage : to demostrate an elevated CD4/CD8 ratio, an increased amounts of active T cell, and CD 4 cells TBLB or TBNA : for endobronchial disease Endoscopic ultrasound guided needle aspiration : for intrathoracic lymph nodes Surgical biopsy mediastinal lymph node biopsy via mediastinoscopy lung biopsy via thoracoscopy (VATS biopsy) Testing for tuberculosis Tuberculin skin test (PPD test) Interferon gamma release assay (IGRA) Bronchoscopy는 surgical biopsy에 비해 덜 침습적으로 진단할 수 있는 방법입니다. BAL에서 CD4/CD8 T cell ratio증가를 확인하거나, active Tcell이나 CD4 cell을 확인하거나 Transbronchial lung biopsy나 needle aspiration을 통해 endobronchial disease를 진단하거나 Intra-thoracic lymph node biopsy를 위해 EUS needle aspiration을 시행하기도 합니다. Mediastinal LN biopsy를 위해 mediastinoscopy나, VATS lung biopsy를 시행하기도 합니다. Tuberculosis와 감별하기 위해 tuberculin skin test나 IGRA(이그라)를 시행하기도 합니다. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

DIANOSTIC TESTING The Kveim–Siltzbach test : injecting homogenate of human sarcoid tissue extract intradermally; 4 weeks later, Bx at the site of injection - no commercially available preparation of Ag exists 18FDG PET : useful in assessing the extent of organ involvement and in pinpointing the organs for diagnostic biopsy Gallium-67 lung scan : increased activity is noted in the parotids & lacrimal glands (panda sign) or in the right paratracheal and bilat. hilar area (lambda sign) kveim siltzbach test<크빔 검사>는 human sarcoid tissue를 injection한후, 4주 후 injection부위의 조직검사를 하는 방법으로, 현재는 잘 사용되고 있지 않다 18Fluoro-deoxy-glucose(FDG) PET로 organ involvement정도를 확인하는 방법이 있고, <클릭> Gallium scan 은 parotid gland나 lacrimal gland acitivity가 증가하는 panda sign이나 right paratracheal과 hilar area acitivity가 증가하는 lambda sign을 보이는 경우 진단에 도움을 줄수 있다. specific 하지 않고 판독이 어렵기 때문에 routine evaluation 으로 시행하지는 않는다.(우리병원 gallium scan안됨) Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

TREATMENT AND MANAGEMENT Most patients do not require treatment : high proportion have asymptomatic, non-progressive disease or experience a spontaneous remission. Indications for therapy Bothersome pulmonary symptoms - e.g, cough, shortness of breath, chest pain or discomfort Deteriorating lung function - fall of TLC > 10%; FVC > 15%; DLCO > 20%; - worsened gas exchange at rest or with exercise. Progressive radiographic changes Extra-pulmonary sarcoidosis  ocular, neurologic, myocardial, or renal sarcoidosis or hypercalcemia is indicated 치료는 대부분의 환자가 무증상 또는, non-progressive disease거나 spontaneous remission이 오기 때문에 치료가 필요하지 않습니다. 치료의 적응증은 respiratory symptoms이 있거나 lung function이 저하되는 경우, radiographic change가 있는 경우 또한 extrapulmonary sarcoidosis에서 시력 저하 나 치명적인 부정맥 혹은 renal damage등에서 치료를 필요로 합니다. 또한 전신적으로 fever, weakness, arthralgia 등이 심해 일상생활이 불가능 할 경우 치료를 요한다. 대부분 oral steroid ㄹ,mf 사용하게 되는데 이것은 disease 의 cure 는 아니다. 대부분 12개월 사용후 tapering 하게 되어있고 재발하는 경우 더 오랜기간 사용한다

TREATMENT AND MANAGEMENT If glucocorticoids does intolerable or ineffective Sarcoidosis의 치료는 급성기 치료와 만성기 치료로 나뉩니다. 급성기에서는 무증상이거나 mild symptoms인 경우에는 <클릭> neurologic, cardiac, ocular, calcium abnormality를 보이지 않는 경우에는 치료하지 않으며, <클릭> Anterior eye, localized skin, cough등 Single organ disease인 경우에는 topical steroid로 치료하는 것을 선호하며, <클릭> 증상이 있는 multi-organ disease인 경우 Glucocorticoid와 같은 systemic therapy가 적용되게 됩니다. <클릭> 하지만 glucocorticoid에 intolerable하거나 effective 하지 않다면, <클릭> MTX와 같은 steroid-sparing agent를 추가하거나, chloroquine, TNF-alpha inhibitor와 같은 약물로 대체를 고려해야 합니다. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

TREATMENT AND MANAGEMENT Chronic disease에서 3~6개월 이상 steroid를 투여하여 <클릭> glucocorticoid 하여 tolerable한 경우 tapering하여 daily 10mg 미만을 투여하고 <클릭> Glucocorticoid에 in-tolerable하다면, 대체약물 , 즉 MTX, azathioprine, hydroxychloroquine, minocycline, leflunomide (DMARD)등을 고려할 수 있습니다. <클릭> 또한 glucocorticoid가 반응이 없다면, infliximab 과 같은 TNF alpha inhibitor나 cyclophosphamide, thalidomide등을 고려할 수 있겠습니다. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

다음은 침범된 organ에 따른 치료를 정리한 표로, 대부분 oral prednisone  20 to 40 mg/day으로 시작을 하며, Lung involvement를 보이는 경우, 지속적이거나 심한 호흡기 증상( 기침, 호흡곤란)을 보이는 경우와 PFT 악화를 보이는 경우 ICS 또는 prednisone으로 치료해야하며 Extrapulmonary sarcoidosis 중에서 anterior uveitis는 topical corticosteroid로 치료하며 , lupus pernio는 prednisone이나 chloroquine, thalidomide, MTX등으로 치료하며, pain을 동반한 erythema nodosum은 NSAID로 치료하며, CNS를 침범한 경우 즉시 치료가 필요하며, 심장을 침범한 경우 complete heart block시 pacemaker, Vfib, Vtac 경우 automatic implantable cardiac defibrilator(AICD)로 치료를 해야합니다. Renal stone을 보이는 경우에도 prednisone이나 chloroquine으로 치료해야합니다. Treatment of asymptomatic patients with progression of pulmonary disease on chest imaging is controversial Initiation of systemic steroids has been associated with a higher risk for recurrence and long-term steroid dependence N Engl J Med 2007;357:2153-65.

TREATMENT AND MANAGEMENT Oral glucocorticoids most commonly used agents (initial dose : prednisone 20~40mg daily) consider the risks against the potential benefits usually continued in tapering doses for 12 months longer w/ low-dose prednisone(10mg/day) if the patient has recurrence Cytotoxic agent : Methotrexate, Azathioprine, Mycophenolate mofetil MTX : steroid sparing effect should be considered in pts who do not respond to prednisone (up to 40 mg/d for 3 months) or who cannot tolerate glucocorticoids Hydroxychloroquine : hypercalcemia, skin disease, neurologic involvement. Minocycline : effective for skin lesions , lung disease TNF-α inhibitor : Infliximab > etanercept TNF-α plays a central role in granuloma formation. treat chronic or refractory sarcoidosis 정리하면 Oral glucocorticoid는 가장 많이 쓰이는 약물로, risk benefit을 고려해서 투여해야 하고, maintenance dose로 보통 1년정도 투여하며, 재발하는 경우 더 장기간 저용량 스테로이드 투여를 하여야 합니다. MTX steroid sparing effect가 있으며, Cytotoxic agent인 MTX, azathioprine, Mycophenolate는 chronic disease 또는 steroid를 투여할수 없는 환자에서 투여하게 되며, hydrochloroquine은 hypercalcemia, skin disease, neurologic involvement를 보이는 경우 투여하며 (hydrochloroquine이 vitamin D 생성 효소 억제) Minocycline은 skin lesion에 effect하며, macrophage에서 분비되는 TNF alpha가 granuloma 생성에 중요한 역할을 하므로 이를 억제시키는 anti TNF alpha agent인 infliximab을 투여하는 경우 chronic 또는 refractory sarcoidosis에서 폐기능을 향상시키고, chest x-ray 소견을 호전시킬수 있다고 합니다. <클릭> 다음의 표는 약물의 initial dose & maintenance dose 및 toxicity를 나타낸 표 입니다. Harrison’s Priciples of Internal medicine, 18e

FOLLOW-UP AND MANAGEMENT Patients with active disease Every 3 to 4 months ROS including fever, fatigue, weight loss, visual disturbance, dyspnea, cough, palpitations, numbness, tingling, dizziness, syncope PE including skin exam, palpation of lymph nodes, lung exam Lab tests based on sites of disease activity and medications Every 6 months Ophthalmologic exam, if on hydroxychloroquine Pulmonary Function Test (PFT) Every 12 months CBC/DC, Creatinine, Calcium, LFT, vitamin D, ACE EKG (sooner if palpitations, dizziness, syncope) Chest x-ray Ophthalmologic exam(sooner if visual disturbance) As indicated by symptoms or other tests HRCT, Cardiac echo, holter monitoring, UA, ACE, BMD, MRI w/ gadolinium, CSF 치료 후 follow-up은 매 3개월정도에 특이증상 발생여부와 skin lesion이나 palpable LN, lung sound 등을 평가해야하며, hydroxychloroquine 복용환자는 6개월 마다 안과검진을 받고, 6~12개월내 PFT를 시행하고 1년마다 CBC/DC, chemistry, vitamin D level과 ACE, EKG, chest x-ray를 검사하고, 안과검진을 시행하고 이후 증상및 검사 결과에 따라 HRCT, cardiac echo, holter monitoring, UA, ACE, bone mineral density, MRI나 CSF 검사등을 시행해야 합니다.

PROGNOSIS Usually a self-limited, non-life-threatening disease many patients resolve within 2–5 years. Death : <5% Usually the result of pulmonary fibrosis with respiratory failure or of cardiac or neurologic involvement. 2/3 : remission within a decade after diagnosis 1/3 : unrelenting disease, clinically significant organ impairment. Recurrence after remission uncommon ( <5% ), at any age, in any organ 예후는 대부분의 sarcoidosis 환자가 self-limited, non-life-threatening disease로 예후가 좋지만, 5% 미만에서는 사망하거나, organ failure로 진행할 수 있습니다. 3분의 2의 환자에서 remission 이 나타나고, 3분의 1정도에서 organ impairment로 진행하며 Remission 이후의 recurrence 는 드문 편입니다.

PROGNOSIS Favorable prognostic factor Unfavorable prognostic factor - stage I disease associated with erythema nodosum - absence of symptoms Unfavorable prognostic factor - presence of symptoms (especially dyspnea) - multisystem involvement (three or more organ involved) - increasing chest radiographic opacities 좋은 예후 예측 인자론, pulmonary sarcoidosis stage 1이면서 erythema nodosum과 관련이 있거나 증상이 없는 경우이고 예후가 안좋은 예측 인자로는 증상이 있거나, 3개 이상의 multisystem을 involve 했거나 CXR에서 opacity 가 증가한 경우가 있겠습니다.

TAKE HOME MESSAGES Sarcoidosis: an idiopathic granulomatous disease in multiple organs or tissues Involvement : Lung (M/C), skin, eye, and lymph node Etiology: environmental factor, infectious agent, genetic factor Diagnosis: clinical features + pathologic finding (BHL, uveitis, EN) (non-caseating granuloma) Treatment: glucocorticoids, cytotoxic agents, hydroxychloroquine TNF-α inhibitor (e.g, Infliximab, etanercept) Prognosis : Usually a self-limited, non-life-threatening disease 앞의 내용을 정리해보자면 Sarcoidosis는 multiple organ 또는 tissue를 침범하는 idiopathic granulomatous disease로 Lung을 가장 많이 침범하며, 그외 skin, eye를 침범합니다. 원인은 정확하게 밝혀져 있지 않으며, 진단은 침범된 장기에 따라 bilateral hilar lymphadenopathy, uveitis, erythema nodosum과 같은 clinical feature를 만족하면서, non-caseous granuloma의 병리 소견을 보이는 경우, 다른 원인을 배제한 후에 진단할 수 있으며 치료는 cellular immune response를 조절하는 glucocorticoid, cytotoxic agents, hydroxychloroquine, TNF alpha inhibitor등이 사용되며 예후는 보통 self limited, non-life threatening disease이나 일부에서 organ failure로 진행할 수 있겠습니다.

Thank you for listening