مکانیسمهای عملکردی ایمنی ذاتی دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد دکتر علی شمس alis743@yahoo.com

آنچه در این جلسه باید بیاموزیم: اجزا ایمنی ذاتی گیرنده های ایمنی ذاتی یا PRRs شاخصهای آنتی ژنی عوامل بیماریزا یا PAMPs عوامل ایجاد کننده التهاب و مدیاتورهای التهابی مراحل التهاب مراحل دیاپدز فاگوسیتوز مکانیسمهای کشندگی در سلولهای فاگوسیت کننده مکانیسم عمل کنندگی سلولهای NK

خصوصیات کلی ایمنی ذاتی ایمنی ذاتی از لحاظ فیلوژنیک قدیمی تر از ایمنی اختصاصی است. اولین خط دفاعی بدن در برابر عفونتها است. نحوه شناخت عوامل بیماریزا در سیستم ایمنی ذاتی با ایمنی اختصاصی متفاوت است ایمنی ذاتی خودی را از غیر خودی تمییز میدهد ایمنی ذاتی در میزان فعالیت ایمنی اختصاصی و سرنوشت پاسخهای ایمنی تاثیر دارد.

اجزاء ایمنی ذاتی سدهای فیزیکی پروتئینهای محلول سلولها

خصوصیات سدهای فیزیکی

فاکتورهای مکانیکی ریزش سلول سیستم موکوسیلیاری فلاشینگ

فاکتورهای شیمیایی PH آنزیمهای لیزوزیم و فسفولیپاز پپتیدهای ضد میکروبی سورفکتانت

فاکتورهای بیولوژیک IELs B1 cells Mast Cells فلور طبیعی

عوامل محلول ایمنی ذاتی

collectin

ficollins

Pentraxins short pentraxins: C-reactive protein (CRP) and serum amyloid P (SAP) the long pentraxin PTX3.:PTX3 recognizes apoptotic cells and certain microorganisms

فراوانی سلولهای ایمنی

سلولهای فاگوسیت کننده

نوتروفیلها

سلولهای ائوزینوفیل

منوسیت ، ماکروفاژ و DCs

جذب و فراخوانی سلولها به محل 1- عوامل کموتاکتیک کدامند؟ پروتئینهای با متیونین فرمیله بعضی از پروتئینهای انعقادی مانند ترومبین و پپتید B فیبرین آنافیلاتوکسینهای کمپلمان کموکاینها سایتوکینهای التهابی چگونه سلولها در رگها پاسخ و از خارج میگردند.

دیاپدز و مراحل آن

خروج سلولها از خون در ونلها اتفاق میافتد 23

24

1- غلتش بواسطه سلکتینها P-Selectin که روی اندوتلیوم قرار دارد. E-Selectin که روی اندوتلیوم قرار دارد. L-Selectin که روی لکوسیت قرار دارد. 25

سلکتینها P-selectin glycoprotein ligand-1 26 sialylated Lewis X Ag or DC15 26

افزایش میل ترکیبی اینتگرینها 27

2- اتصال محکم لکوسیتها به آندوتلیال رگ

اینتگرینها

مولکولهای چسبان از خانواده ایمونوگلوبولینها 30

مراحل فاگوسیتوز شناسایی عامل میکروبی توسط گیرنده های سطح سلول فاگوسیت کننده اتصال سلول فاگوسیت کننده به عامل میکروبی تشکیل فاگوزوم و فاگولیزوزوم تخریب میکروب بلعیده شده عرضه قطعاتی از آنتی ژنهای پروتئینی بر سطح مولکولهای HLA اگزوسیتوز قطعات باکتریایی

1- شناسایی FcR گیرنده های کمپلمان یا CD35 مانوز رسپتور گیرنده های رفتگر TLR 34

نمونه هایی از PAMPs PAMP میکروب مربوطه Double stranded RNA (dsRNA) ویروس های در حال تکثیر توالی هایG CP غیر متیله در DNA باکتری ها آغاز شدن پروتئین با N formlymethionine پروتئین های باکتری لیپوپلی ساکارید باکتری گرم منفی اسید تیکوئیک باکتری های گرم مثبت الیگوساکاریدهای غنی از مانوز گلیکوپروتئینهای میکروبی

گیرنده هایی که PAMPs را میشناسند. پذیرنده های ایمنی ذاتی که به این ساختارهای میکروبی وصل میشوند : PPR or Pattern Recognition Receptor PRR ممکن است درسطح سلول، داخل سلول و یا محلول باشد. تقسیم یندی PRR بر اساس عملکرد: 1- سیگنالینگ 2- آندوسیتوزی

PRR سیگنالینگ غشایی : شامل TLR- 2,4,5 به عنوان مثال TLR-4 به LPS پاسخ میدهد. داخل سلولی: درون وزیکولی، آزاد در سیتوپلاسم فعالیت سلولهای ایمنی ذاتی با این گیرنده ها سبب تولید سایتوکینهای التهابی میشوند.

PRR که در آندوسیتوز دخالت دارند. شامل :سطح سلولی: 1- گیرنده های رفتگر: به LPS, Peptidoglycans,lipotcoeic acid و لیپوپروتئینهای استیله با دانسیته کم متصل میشود. 2- MR محلول: شامل APPs : مانند MBL, SAP ,CRP,C3b,C4b ,SP-A,SP-D ,

CRP و SAP جز خانواده PENTRAXINS می تواند فعال کننده کمپلمان باشد. 39

MBL از خانواده COLLECTINS این پروتئینها دمی شبیه کلاژن و سری لکتینی دارند. یکی از اعضا مهم این خانواده MBL است. ساختار MBL شبیه C1q است. اعمال : MBL کمپلمان را فعال می کند. اپسونین است. 40

PRR محلول می تواند : باعث پاک سازی خون و مایعات بدن ازمیکروب شود. باعث پاک سازی خون و مایعات بدن ازمیکروب شود. باعث فعال شدن مکانیسم های کشتن خارج سلولی شود.

اتصال و تشکیل فاگوزوم و .. 42

در فاگولیزوزم چه خبر است؟ 1- مستقل از اکسیژن بوسیله آنزیمهای پروتئولیتیک یا شامل: پروتئینهای کاتیونی مانند کاتپسین ، لیزوزیم، پروتئازها 2- کشتن اکسیداتیو: انفجار تنفسی و تولید ROI و RNI در سلول را شامل میشود. 43

انفجار تنفسی و تولید ROI 44

خنثی سازی عوامل سمی ایجاد شده آنزیم سوپراکسید دسموتاز باعث تبدیل آنیون سوپر اکسید به H2O2 میشود. کاتالاز آب اکسیژنه را به آب و اکسیژن تبدیل میکند. 45

تولید NO 46

بیماری گرانولوماتوز مزمن (CGD) به علت جهش در ژن آنزیم اکسیداز فاگوسیتی به وجود می آید. نوتروفیلها و ماکروفاژها نمی توانند میکروبهایی را که فاگوسیت کرده اند را بکشند. تست تشخیصی NBT . 47

اعمال اجرایی ماکروفاژها 48

شوک سپتیک ناشی از فعال شدن ماکروفاژها 49

سلوهای NK لنفوسیتهایی هستند که 20-5% از سلولهای تک هسته ای خون و طحال را تشکیل می دهند. نام دیگر آنها LGL می باشد. کار این سلولها ..... لیز سلولهای آلوده به ویروس لیز سلولهای آلوده به باکتریهای داخل سلولی لیز بعضی ازانواع سلولهای توموری این سلولها سایتوکاینهای التهابی تولید می کنند. در روزهای آغازین و قبل از این که سلولهای T فعال شوند نقش اساسی در دفاع ضد ویروسی دارد. 50

فعالیت سلول NK 51

THANK YOU

53

اجزاء سیستم ایمنی ذاتی سدهای اپی تلیال سلولها فاگوسیت کننده ( نوتروفیل ها، فاگوسیتهای تک هسته ای NK ) γδ T Cell موجود در اپی تلیوم B1 B cells نوتروفیل مونوسیت/ ماکروفاژ سلول دندریتیک سلولهای کشنده طبیعی Natural Killer پروتئینهای پلاسمایی سایتوکاین ها

نحوه عمل سدهای اپی تلیال سد فیزیکی کشتن میکروبها با تولید آنتی بیوتیک ها ( دفنسین، کاتلیسیدین، لیزوزیم) لنفوسیتهای داخل اپی تلیالی، ماست سل های زیر اپی تلیوم، سلولهای B1 پریتوان

سلولهای فاگوسیت کننده: 2- منوسیتها و ماکروفاژها مارکر دارای لیزوزم مشابه محتویات نوتروفیلها

پاسخ فاگوسیتها به آسیبهای بافتی در پاسخ به آسیبهای بافتی و پیامهای خطر خروج سلولهای فاگوسیتی و پلاسما از رگها انجام میشود که به آن التهاب میگویند.

التهاب پاسخ ایمنی ذاتی به عوامل آسیب رسان به بدن

التهاب گیرنده های ایمنی ذاتی سبب فعالیت سلولها و دیگر اجزا این سیستم خواهند شد که نتیجه آن التهاب میباشد. التهاب شامل تجمع لکوسیتها و بعضی از پروتئینهای پلاسمایی در محل عفونت و فعال شدن لکوسیتها و پروتئینها برای حذف عامل عفونی می باشد.

عوامل ایجاد کننده التهاب فیزیکی شیمیایی عفونی

تقسیم بندی التهاب بر اساس مدت زمان حاد مزمن

علائم التهاب First described almost 2000 years ago, swelling (tumor), redness(rubor), heat (calor), pain (dolor), and loss of function

عوامل درگیر در یک پاسخ التهابی عوامل سلولی: در التهاب حاد نوتروفیلها؛ ماست سلها ، بازوفیلها ماکروفاژها و سلولهای th1 دخالت دارند. در التهاب مزمن بیشتر سلولهای منوسیتی ماکروفاژی و th1 هستند. عوامل محلول: شامل مدیاتورهای التهابی هستند که از سلولهای تحریک شده ترشح میشوند و یا از خون وارد بافت ملتهب میشوند.

66

چگونه در یک پاسخ التهابی مدیاتورهای التهابی تولید میشوند: مدیاتورهای التهابی محصولات چهار سیستم هستند: کمپلمان کینین انعقادی فیبرینولیتیک یا پلاسمین فعال شدن این اجزا سبب افزایش خونرسانی و افزایش نفوذپذیری رگهای ناحیه التهاب میشوند.

کمپلمان آنافیلاتوکسین تولید میکنند. سبب فعالیت MC و Basophils و این سلولها هیستامین تولید میکنند. کار هیستامین:

سیستم کینین اعمال برادی کینین: اتساع عروق افزایش نفوذپذیری رگها افزایش نفوذپذیری رگها انقباض عضلات صاف درد

سیستم انعقادی و فیبرینولیتیک فاکتور هاگمن سبب تبدیل پروتومبین به ترومبین و تولید فیبرین و لخته میشود. فیبرین سبب فعالیت پلاسمینوژن و تبدیل آن به پلاسمین میشود. پلاسمین سبب تولد قطعات فیبرینی با فیبرینوپپتید میشود. فیبرینوپپتید سبب افزایش قطر رگها میشود. فعالیت پلاکتها در انعقاد سبب تولید سروتونین از این سلولها میشود. عوامل فعال کننده پلاکتها: PAF ، TxA2 ، Ag-Ab complex ، فیبرین و تجمع آنها کار سروتونین :

محصولات حاصل از آراشیدونیک اسید

فاگوسیتوز فاگوسیتوز یک فرآیند فعال است که طی آن فاگوسیت با صرف انرژی ذرات بزرگ با قطر بیش از 5/0 میکرون را می بلعند. فرایند فاگوسیتوز نه تنها باعث از بین بردن میکروب بلعیده شده، می شود بلکه باعث تولید سایتوکاین ها می شود که در ایمنی ذاتی و اکتسابی نقش دارند.

مراحل پاسخ فاگوسیتها : اتصال پاتوژن به سلول ورود سلولهای فاگوسیت به محل عفونت شناسایی میکروب بلع میکروب ( فاگوسیتوز) تخریب میکروب بلعیده شده

رسپتورهای فاگوسیتی نه تنها در ورود ذره میکروبی به داخل فاگوسیت نقش دارند بلکه باعث فعال سازی آن می شود.

LAK CELLS AND K CELLS

پروتئینهای پلاسمایی کمپلمان دفنسین لکتین متصل شونده به مانوز

پروتئینهای پلاسمایی درگیر در ایمنی ذاتی Complement System Pentraxins Collectins Ficolins

تعامل ایمنی ذاتی و اختصاصی : فاگوسیتها با تولید سایتوکاین روی سیستم ایمنی اختصاصی تأثیر دارند. سلول T با تولید سایتوکاین روی سیستم ایمنی ذاتی تأثیر دارند. آنتی بادیها با ایسونیزاسیون باعث تسهیل در روند فاگوسیتوز می شوند.

ایمنی ذاتی علاوه بر فرآورده های میکروبی می تواند سلولهای صدمه دیده یا تحت استرس را نیز تشخیص دهد.

Neutrophil migration to site of infection, mediated by macrophage-derived cytokines and chemokines

انواع پاسخهای ایمنی 82

بیماریهای مربوط به مولکولهای چسبان LAD-1 : نقص در CD18 LAD-2 : نقص در سیالیل لویس X 83

شناسایی بیگانه در سیستم ایمنی ذاتی ساختارهای میکروبی :PAMP Pathogen Associated Molecular Pattern سیستم ایمنی ذاتی اغلب فراورده های میکروبی را که برای بقای میکروب ضروری هستند تشخیص می دهد 84