Điều trị chống huyết khối trong tai biến mạch máu não

Đại cương Huyết khối được thành lập do sự liên kết của fibrine và các tế bào máu Có thể gặp tại mọi nơi trong hệ tuần hoàn Tim, động mạch, tĩnh mạch, mao mạch. Bình thường trong cơ thể có cơ chế kháng đông tự nhiên ngăn chận sự thành lập huyết khối hoặc phân giải các huyết khối đã thành lập. Khi huyết khối thành lập sẽ gây hẹp, gây tắc mạch máu hay thuyên tắc gây nhồi máu ( não, cơ tim, chi… )

Đại cương Huyết khối động mạch thành lập ở môi trường có tốc độ tuần hoàn máu nhanh, cấu tạo chủ yếu là tiểu cầu bị kết tập và fibrine Huyết khối tĩnh mạch do ứ trệ tuần hoàn và cấu tạo chủ yếu là hồng cầu và fibrine, ít tiểu cầu Huyết khối tại các vùng có tốc độ tuần hoàn trung bình thường hỗn hợp hồng câu, tiểu cầu và fibrine

Huyết khối động mạch Huyết khối xảy ra trên nền một bệnh lý mạch máu ( xơ vữa động mạch ) Được thành lập nơi có dòng máu chảy xoáy và có mảng xơ vữa làm rách lớp nội mạc Lớp dưới nội mạch có các glucoprotein gây kích hoạt hiện tượng kết tập tiểu cầu và hoạt hóa đông máu Khi động mạch bị tắc thì sẽ có hiện tượng ứ trệ tuần hoàn và huyết khối sẽ có nhiều hồng cầu. Kết tập tiểu cầu và hoạt hóa hiện tượng đông máu là yếu tố chính.

Huyết khối tĩnh mạch Thường gặp ở chi dưới do ứ trệ tuần hoàn hay tăng áp lực tĩnh mạch do tổn thương các van Viêm nhiễm thành mạch, thay đổi thành phần của máu cũng là nguyên nhân huyết khối Cơ chế chính là sự kích hoạt hiện tượng đông máu Vai trò của kết tập tiểu cầu rất ít.

Huyết khối trong buồng tim Do hiện tượng viêm nội tâm mạc hay các van tim hoặc tổn thương nội tâm mạc do nhồi máu cơ tim hoặc trên các van tim nhân tạo Cơ chế là do kích hoạt hiện tượng đông máu Tuy nhiên cơ chế kết tập tiểu cầu là yếu tố góp phần làm nặng thêm

Các thuốc điều trị chống huyết khối Kháng đông Heparine và heparine phân tử lượng thấp (LMWH), warfarin Chống kết tập tiểu cầu Ức chế men COX : aspirine Ức chế AMP : Ticlopidine, Clopidogrel Ức chế men Phosphodiesterase : Dipyridamol Ức chế men GP IIb/IIIa : abcimab Thuốc ly giải huyết khối Streptokinase, tPA, rTPA.

Vai trò tiểu cầu trong thành lập huyết khối Lỏi lipid Động mạch xơ vửa Mảng xơ vửa bị rách Tiểu cầu gắn vào Kích hoạt Kết tập Thành lập Huyết khối Tắc động mạch Thành mạch tổn thương  Rách mảng xơ vửa  Sự tiếp xúc với collagen dưới nội mạch và các chất kích hoạt hiện tượng kết tập Nhồi máu cơ tim Nhồi máu não Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.

Cơ chế tác động của các thuốc chống kết tập tiểu cầu Clopidogrel ADP Dipyridamole Ticlopidine HCl ADP phosphodiesterase ADP Gp IIb/IIIa Collagen Thrombin TXA2 (Thụ thể Fibrinogen) Kích hoạt COX TXA2 Aspirin ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.

Aspirin- Chống kết tập tiểu cầu Ức chế men cyclooxygenase Aspirin (acetylsalicylic acid) Hấp thu nhanh ở dạ dày và ruột, bán hủy 40 phút Liều 100mg ức chế hoàn toàn tổng hợp TXA2 Tác dụng sau khi uống 15-30 phút Thời gian máu chảy trở về bình thường sau 48 giờ nhờ các tiểu cầu mới phóng thích

Chống kết tập tiểu cầu - thienopyridine Ức chế thụ thể ADP Clopidogrel (Plavix) Phải biến dưỡng thành dạng hoạt động Tác dụng sau 3-5 ngày, thời gian tác dụng kéo dài 4-8 ngày Ticlopidine (Ticlid) Giảm bạch cầu nặng 1% so với 0.1% khi dùng clopidogrel; thường hồi phục được thrombotic thrombocytopenic purpora (TTP) 0.02%, xảy ra sau khi dùng 4-8 tuần, rất nặng O O C CH3 N · H2SO4 S Cl clopidogrel bisulfate N · HCl S Cl ticlopidine HCl

Chống kết tập tiểu cầu – Đối vận GP IIb/IIIa Abciximab (c7E3 Fab, ReoPro) Kháng thể đơn dòng của GP2b3a Eptifibatide (peptide, Integrilin) Tirofiban (nonpeptide, Aggrestat)

Chỉ định của thuốc chống kết tập tiểu cầu Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Điều trị nhồi máu não

Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não Aspirine với liều 50-325mg/ngày US Physician Health Study và British Doctors' Trial Không có kết quả Hypertension Optimal Treatment (HOT) 9391 cao huyết áp uống 75mg aspirin/ngàyvà 9391 bệnh nhân dùng placebo Có hiệu quả làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim nhưng không làm giảm nguy cơ nhồi máu não Tăng nhẹ nguy cơ chảy máu

Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Aspirine The antiplatelet Trialists' Collaboration Làm giảm nguy cơ nhồi máu tái phát Tác dụng phụ chủ yếu là tiêu hóa Xuất huyết tiêu hóa 2.6% Đau thượng vị, loét dạ dày Liều khuyến cáo 50-325 mg/ngày (Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy.) Chi phí điều trị 3 USD/tháng

Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Ticlopidine Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) So sánh tác dụng 500mg ticlopidine và 1300 aspirine trong hơn 5 năm trên 3069 bn Hiệu quả cao hơn aspirine trên cả hai phái Canadian-American Ticlopidine Study (CATS) Hiệu quả cao hơn aspirine Tác dụng phụ cần lưu ý là tiêu chảy, giảm bạch cầu (1%) Suy tủy, thrombotic thrombocytopenic purpura Theo dỏi bạch cầu mổi 2 tuần trong 3 tháng đầu Chi phí điều trị 80-120 USD/tháng

Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Clopidogrel Clopidogrel versus aspirine in patients at risk of ischemic events trial (CAPRIE) Thực hiện trên 19.185 bn so sánh clopidogrel 75mg/ngày với aspirine 325mg/ngày Với liều 75mg/ngày Có hiệu quả hơn aspirine trong phòng ngừa tái phát tai biến thiếu máu não Ít tác dụng phụ về dạ dày hơn aspirine Tác dụng phụ : giảm bạch cầu Chi phí điều trị 90 USD/tháng

Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Aspirine 50mg và Dipyridamole 400mg ( Agrenox ) European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) 6.600 bn Giảm nguy cơ tái phát 37% so với 22% khi dùng aspirine một mình Không làm tăng tỉ lệ biến chứng xuất huyết Chi phí điều trị 80 USD/tháng

Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh tim gây thuyên tắc ( rung nhĩ ) Chỉ định chính là kháng đông uống Tuy nhiên có thể dùng Aspirine trong các trường hợp chống chỉ định kháng đông Aspirine làm giảm 25% nguy cơ nhồi máu do thuyên tắc trong các trường hợp rung nhĩ không do bệnh van tim Có thể phối hợp Aspirine và Clopidogrel trong phòng ngừa biến chứng mạch vành nhưng chứa chứng minh hiệu quả trong nhồi máu não

Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh nhân phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh Aspirine được sử dụng ngay sau khi phẫu thuật bóc tách nội mạc Liều khuyến cáo là 81-325mg/ngày

Điều trị nhồi máu não Theo hai nghiên cứu International Stroke Trial (IST) và Chinese Acute Stroke Trial (CAST) thực hiện trên 40.000 bn Aspirine với liều 160-300mg dùng trong 48 giờ sau khi xảy ra tai biến, dùng trong 2-4 tuần làm giảm tỷ lệ tử vong và tăng khả năng hồi phục

Một số vần đề khi dùng aspirine Liều thấp nhất có hiệu quả Vai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2 Các tác dụng của aspirine không liên quan tới TXA2

Liều thấp nhất của aspirine Điều trị tai biến 160mg/ngày theo IST và CAST Điều trị phòng ngừa EPSP2 ( European Stroke Prevention Study ) 50mg Dutch TIA Study : liều 30mg tương đương 238mg ACE trial ( Acetylsalicyclic Acid and Carotid Endarterectomy ) Liều 80-325 hiệu quả hơn liều 650-1300mg Có thể dùng 50-325mg phòng ngừa thứ phát 160mg trong điều trị tai biến nhồi máu não

Vai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2 Aspirine ức chế COX1 gấp 50-100 lần COX2 TXA2 có tác dụng kết tập tiểu cầu và co mạch PGI2 có tác dụng kháng kết tập và dãn mạch Khi dùng liều cao tác dụng kháng kết tập tiểu cầu của aspirine giảm có lẽ do ngăn chặn sự thành lập PGI2 qua ức chế COX2

Các tác dụng của aspirine không liên quan tới TXA2 Một số dụng của aspirine không liên quan tới TXA2 Đây là các tác dụng phụ thuộc vào liều và thường phải dùng liều rất cao Aspirine ngăn chận quá trình đông máu khi dùng liều rất cao vì có dụng kháng vitamin K Ngăn chận sự tổng hợp thrombin

Chống chỉ định aspirine Tai biến mạch máu não Đang sử dụng aspirine Có Không Tiếp tục và tăng liều aspirine hoặc chuyển sang clopidogrel. Ticlopidine, aspirine/dipyridamol Chống chỉ định aspirine Clopidogrel Aspirine, Clopidogrel Hay Aspirine/dipyridamol Bằng chứng bệnh lý mạch vành nặng Aspirine hay clopidogrel Antiplatelet therapy consensus meeting New York City Dec 16-17 1999

Các thuốc kháng đông Heparine Tác dụng kháng thrombin Heparine phân tử lượng thấp (LMWH) Tác dụng chống kích hoạt yếu tố Xa Tác dụng kháng thrombin rất ít Dể sử dụng hơn heparine Kháng vitamin K Warfarin

Heparine và Heparine phân tử lượng thấp Heparine phân tử lượng thấp được ưa chuộng vì Không cần theo dõi cận lâm sàng về đông máu Tác dụng có thể dự đoán được tác dụng theo liều sữ dụng Thời gian tác dụng lâu Không có các biến chứng thường gặp ở heparine Enoxaparine Dùng với liều 1mg/kg/mổi 12 giờ tiêm dưới da

Heparine và Heparine phân tử lượng thấp Chỉ định trong điều trị nhồi máu não do xơ mở động mạch Unfractionated heparin, LMW heparins, and heparinoids have not been shown to reduce mortality or stroke-related morbidity when used within 48 hours of onset in patients with acute ischemic stroke. Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke: report of the Joint Stroke Guideline Development Committee of the American Academy of Neurology and the American Stroke Association (a division of the American Heart Association). Neurology Volume 59 • Number 1 • July 9, 2002

Heparine phân tử lượng thấp Chỉ định điều trị Trong huyết khối tĩnh mạch não heparine phân tử lượng thấp được chỉ định, ngay cả trường hợp nhồi máu có xuất huyết, tuy nhiên nếu có máu tụ thì không sử dụng. Sau giai đoạn cấp sẽ dùng kháng đông uống trong 3-6 tháng. Trong bóc tách động mạch cảnh và động mạch cột sống tự phát hay sau chấn thương

Các thuốc kháng đông đường uống Warfarin Cơ chế tác dụng kháng vitamin K ngăn chận thành lập các yếu tố đông máu lệ thuốc vitamin K Prothrombin Yếu tố VII, IX, X, Protein C, Protein S Yếu tố VII thường giảm sau 24 giờ, yếu tố II giảm 50% sau 3 ngày Tác dụng của Warfarin rất thay đổi tùy theo tuổi, phái, thức ăn, các thuốc đang sử dụng Theo dỏi bằng International Normalized Ratio (INR)

Cơ chế tác dụng của Warfarin Vitamin K Đối kháng Vitamin K VII Ức chế tổng hợp các yếu tố phụ thuộc Vitamin K IX X II Warfarin

Chỉ định thuốc kháng đông uống Các thuốc kháng đông uống được chỉ định trong phòng ngừa nhồi máu não do thuyên tắc từ tim Các bệnh tim gây thuyên tắc có chỉ định kháng đông là Rung nhĩ Bệnh van tim Van nhân tạo Thuyên tắc do viêm nội tâm mạc là chống chỉ định

Chỉ định thuốc kháng đông trong rung nhỉ Đối tượng INR Nhận xét <65 tuổi, không yếu tố nguy cơ Không chỉ định Dùng Aspirine 80-325mg/ngày <65 tuổi, có yếu tố nguy cơ 2-3 65-75 không yếu tố nguy cơ Có thể cân nhắc giửa aspirine và warfarin 65-75 có yếu tố nguy cơ Trên 75 1.6-2.5 Các yếu tố nguy cơ :cơn thoáng thiếu máu, nhồi máu não, tiền căn thuyên tắc, van nhân tạo, cao huyết áp, bệnh van hậu thấp Sixth ACCP Guidelines: Antithrombotic therapy in atrial fibrillation

Các thuốc ly giải huyết khối Streptokinase Phản ứng dị ứng Urokinase Kích hoạt plasmin mô t-PA rt-PA (altepalse) r-PA (reteplase) TNK-rt-PA Các thuốc thế hệ thứ 3 n-PA (lanoteplase) bat-PA (Desmodus rotundus)

Chỉ định của rtPA Được dùng từ 1997 trong nhồi máu não trong 3 giờ đầu 0.9mg/kg tối đa 90mg , 10% bolus, 90% truyền TM trong 60 phút Tôn trọng chỉ định và chống chỉ định theo thử nghiệm của NINDS ( National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Study Group ) Tỷ lệ lợi ích/nguy cơ thấp, chi phí cao Tại Hoa Kỳ chỉ có 2% bệnh nhân tai biến được điều trị với rtPA

Kết luận Sử dụng Aspirine trong 48 giờ đầu làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ thương tật trong nhồi máu não Sự thuyên giảm này tuy ít nhưng có ý nghỉa thống kê Aspirine, Ticlopidine, Clopidogrel, Aspirine/Dipyridamol đều có kết quả trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu não Heparine, LMWH không hiệu quả trong điều trị nhồi máu. Nhưng có hiệu quả trong huyết khối tĩnh mạch Kháng đông uống và chống kết tập tiểu cầu có hiệu quả phòng ngừa nhồi máu do thuyên tắc trên bệnh van tim hay rung nhĩ

Xin cám ơn