抗心绞痛药物治疗的新选择

药物治疗ABCDE PCI CABG LAD 狭窄 PTCA 后的结果 慢性稳定性心绞痛的治疗策略 Sequential venous bypass Sequential venous bypass Rd I LAD 生活方式调整 +

The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or slowing of disease progression, prevention of future cardiac events such as myocardial infarction (MI), and improved survival. ACC/AHA 指南 ESC/ 中国指南 首要目的是预防心肌梗死和 死亡（延长寿命） 其次减少心绞痛的症状和缺 血的发生，改善生活质量 预防心肌梗死和死亡，改善 预后； 减少或消除症状 Circulation, 1999; 99: 2829Eur Heart J, 2006; 27: 1341 减轻症状 ( 抗心绞痛治疗 ) 减少心绞痛的症状 和缺血的发生 预防事件 ( 改善预后 ) 预防心肌梗死和死亡 稳定性心绞痛治疗的主要目的

供氧 需氧 心肌缺氧 心绞痛、心肌梗死 心绞痛的发生机制

 扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整 氧的供应  降低心脏前后负荷，降低心肌收缩力，减慢 心率，以减少耗氧量 改善供求关系  硝酸酯类  Ca 2+ 拮抗剂   - 受体阻断剂 目前抗心肌缺血药物的治疗策略 常用的抗心肌缺血药物

抗心肌缺血药物存在的问题 血压下降 心功能低下 心律失常 血液窃流 耐药现象

新型抗心肌缺血药物的开发 机体内存在着强大的自身保护系统 ATP 敏感性钾通道（ K ATP ）的发现为新型抗 心肌缺血药的开发提供了理论基础 1986 年 Murry 等提出了缺血预适应的概念 人类也存在预适应的自身保护反应 调动机体的内源性防御系统，提高组织的 耐缺氧能力，增强细胞的自身保护机制 Murry CE, Circulation, 1986; 74(5): Noma A. Nature, 1983; 305(5930):

梗死前的心绞痛 在 PTCA 或 CABG 中 缺血预适应的概念 缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对 随后发生的长时间缺血更加耐受 临床实际中的缺血预适应：

对照组 (n=5) min4 days 闭塞再灌注 对照组 预适应处理 梗死面积 ( 占风险面积的比例 % p<0.001 Murry CE. Circulation, 1986; 74: 预适应处理 (n=7) 缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤

梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应 Kloner RA et al. Circulation, 1998; 97: 急性心肌梗死主要的早期心血管事件 ( 死亡、 再梗死、 心衰、休克 ) 有 (n=45) 急性心肌梗死发作前 24 小时心绞痛发作 无 (n=380)

PTCA 中发生的缺血预适应 Deutsch E et al. Circulation, 1990; 82: (mV) 第一次扩张第二次扩张 ST 段变化 - 缺血的心电图表现 (%) 乳酸释放 - 缺血的血生化征象 第一次扩张第二次扩张 球囊扩张 90 秒 ( 第一次扩张 ) 球囊扩张 90 秒 ( 第二次扩张 ) 5 分钟间隔

AD 线粒体 K ATP 通道 缺血预适应与 K ATP 的 开放 K+K+K+K+ K+K+K+K+ 细胞膜 K ATP 通道 K+K+K+K+ 腺苷 (A1,A3) 缓激肽 (B2) 内源性阿片 (δ) 血管紧张素Ⅱ (AT1) 去甲肾上腺素 (α1)

两种心肌细胞 K ATP 开放的不同作用 5- 羟基癸酸酯

ATP 敏感性钾通道（ K ATP ）的作 用 钾外流 缩短动作电位时程 膜超级化 减少钙内流 减轻细胞损伤 K ATP 是受细胞内 ATP 调节的一种内向整流钾通道，存在于 心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺  细胞、脑、肾脏和 细胞器（线粒体）等。 心肌细胞膜 K ATP 开放： Noma A.Nature,1983;305(5930):

心肌细胞线粒体 K ATP 开放 膜去极化， K + 内流，调节基质容积大小，控制 电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程，促进 线粒体呼吸，增强组织耐缺氧能力。 心肌保护作用 线粒体 K ATP 是抗心肌缺血药物作用的新靶点

绝对梗死重量 (g) 危险区域的 % 梗死面积 LV 区的梗死面积 % 梗死面积 对照组尼可地尔组 * * * 每组 N=8 均值 ±SE *p<0.01 vs 对照组 Lamping KA et al. J Cardiovasc Pharmacol, 1984; 6: 536 K ATP 通道开放剂可减少心肌梗死面积

K ATP 通道开放剂减少心肌梗死面积 对照组梗死面积为 53% ，尼可地尔组降至 5% （ p<0.05) 线粒体 K ATP 阻滞剂 5-HD 阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用 Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523 均值 ±SE 对照组 尼可地尔组 5HD 组 尼可地尔 +5HD 组 (%) 梗死面积 *§*§ 5-HD ： 5- 羟基葵酸盐，线粒体 K ATP 通道选择性阻滞剂 * p<0.05 vs. 对照 §p<0.05 vs. 尼可地尔 + 5HD

K ATP 通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞 痛 适合各种类型心绞痛，总有效率达 71.8% (n=8349) 0% 20% 80% 100% 40% 60% 71.8% 总有效率 71.8% 劳力型心绞痛 75.9% 卧位心绞痛 67.3% 心肌梗死后心绞痛 72.6% 变异型心绞痛 71.8% 不稳定性心绞痛 73.5% 混合性心绞痛 Pharma Medica 2003; Vol 21,

尼可地尔对心血管事件的影响 (IONA) Lancet 2002;359: 研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 的影响 试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照 研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者 5,126 例 研究方法：尼可地尔 ( 20-40mg/d) 或安慰剂，所有患者均接受标准抗 心绞痛治疗，治疗 1-3 年（平均 随访 1.6 年） 研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛 导致的住院

尼可地尔主要终点事件显著下降 年 相对风险下降 17% p=0.014 CHD 死亡，非致死性 MI ，或因心源性胸痛的非计划入院 标准治疗 + 尼可地尔 86.9% （ 337/2,565 ） 标准治疗 + 安慰剂 84.5% （ 398/2,561 ） IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269 无事件患者的比例 17%

日本冠心病（ JCAD ）研究 研究目的： JCAD 研究是一项多中心 (217 中心 ), 协作性，前瞻性，观察性，在大样本 量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治 疗现状以及治疗结果的比较 研究对象和方法 ： JCAD 研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支 主冠脉 75% 以上狭窄。 喜格迈组 2,558 名，安慰剂组 2,558 名 研究剂量 : 喜格迈 ® 5mg tid ，对照组为安慰剂 随访时间：平均随访时间为 2.7 年 JCAD 研究组. Circ J 2010; 74: 503 – 509

主要终点事件：全因死亡 患者百分比 （ % ） 时间 （年） 对照组 尼可地尔 HR 0.65 （ ） p= % JCAD 研究组. Circ J 2010; 74: 503 – 509

K ATP 通道开放剂在各国指南中地 位 欧洲稳定性心绞痛指南（ 2006 ） K ATP 通道开放剂可用于缓解和控制症状、治疗心脏 X 综合 征 中国慢性稳定性心绞痛防治指南（ 2007 ） K ATP 通道开放剂可用于缓解和控制症状，推荐级别 IIa 类 日本心肌梗死二级预防（ 2006 ） K ATP 通道开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻 缺血的抗心绞痛药物 英国非 ST 段抬高急性冠脉综合征指南（ 2001 ） 尼可地尔有助于缓解胸痛、减轻缺血和控制心律失常

药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血 药不同程度存在着一定的局限性 缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤，其中线粒体 K ATP 开放起关键作用 动物实验证明，线粒体 K ATP 开放剂可以保护心肌细胞和 减少心血管事件 IONA 研究和 JCAD 研究证实 K ATP 开放剂尼可地尔可以有 效减少心血管事件，改善预后 线粒体 K ATP 开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物 小 结小 结

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