Kas yra „liekamoji rizika“ ir kaip ją sumažinti? Prof. Rimvydas Šlapikas KMU kardiologijos klinika

Gydant statinais išlieka liekamoji didžiųjų makrovaskulinių įvykių rizika Dideliai daliai pacientų, kuriems išsivystė kardiovaskulinis įvykis ir pasiekusių tikslinę arba artimą tikslinei MTL-C koncentraciją (gydomų arba negydomų statinais) arba nepasiekusių tikslų, tačiau gydomų statinais, išlieka maža DTL-C ir/arba didelė TG koncentracija Pacientams, pirminės prevencijos tikslais gydomiems statinais ir MTL-C sumažėjus iki artimų tikslinėms koncentracijų, maža DTL-C ir didelė TG koncentracija yra susijusi su ženklia pirmojo kardiovaskulinio įvykio rizika

Liekamosios rizikos apibrėžimas Makroavaskulinių įvykių ir mikrovaskulinių komplikacijų rizika, kuri išlieka daugeliui pacientų, pilnai koregavus MTL-C ir gliukozės koncentraciją kraujyje bei arterinį kraujospūdį

Trigliceridų koncenracijos įtaka IŠL rizikai: Framingham Heart Studija 3.0 vyrai 2.5 moterys 2.0 RR 1.5 1.0 0.5 0.0 0,57 1,14 1,71 2,28 2,85 3,42 4,0 4,56 TG (mmol/L) Castelli WP. Can J Cardiol. 1988;4:5A-10A.

MTL-cholesterolis (mg/dl, mmol/L) Type 2 diabetes: Macrovascular complications Increased triglyceride levels confer increased risk at all levels of LDL-cholesterol Padidėjusi trigliceridų koncentracija didina kardiovaskulinę riziką, nepriklausomai nuo MTL-C koncentracijos. PROCAM tyrimo rezultatai < 130 < 3.4 130-159 3.4-4.1 160-189 4.2-4.8 > 190 > 4.9 MTL-cholesterolis (mg/dl, mmol/L) 300 250 200 150 100 50 ŠKL atvejai/1,000 per 8 metus TG < 2.3 mmol/L TG ≥ 2.3 mmol/L In recent years, much attention has focused on the importance of LDL-cholesterol in predicting cardiovascular risk; indeed, strategies aimed at lowering cardiovascular risk have focused on reducing total and LDL-cholesterol levels. However, there is considerable evidence that hypertriglyceridemia is independently predictive of cardiovascular risk – even in the presence of low LDL-cholesterol levels. As these data from the PROCAM study show, the risk of coronary heart disease (CHD) is markedly higher at triglyceride levels over 200 mg/dl (2.3 mmol/L) than at lower levels, irrespective of the LDL-cholesterol level. Adapted from G. Assman. et al Eur Heart J, Vol. 19,suppl A 1998 Reference: 1. Assman G et al Eur Heart J, Vol. 19,suppl A 1998

Trigliceridai - svarbus liekamosios makrovaskulinės rizikos faktorius PROVE IT-TIMI 22 studija: nežiūrint didelėmis statinų dozėmis sumažinto MTL-C <1.8 mmol/L pacientų, kurių > TG > 2.3 mmol/L mirties, MI ar ŪIS rizika 56% didesnė nei pacientų, kurių TG<2,3 mmol/l1 1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30. 6

DTL-C – svarbus liekamosios makrovaskulinės rizikos faktorius TNT studija: pacientų, kurių MTL-C, gydant statinais sumažėja <1.8 mmol/L didžiausio DTL-C koncentraciją turinčių pacientų, lyginant su turinčiais mažiausią, ŠKL rizika 39% didesnė 1 – Barter P et al. TNT sub-analysis. N Engl J Med 2007;357:1301-10. 7

Gydant statinais išlieka liekamoji didžiųjų makrovaskulinių įvykių rizika MTL-C sumažinimas statinais 1 mmol/L sumažina didžiųjų koronarinių įvykių 23%, tačiau išlieka 77% liekamoji kardiovaskulinė rizika Nežiūrint didelėmis statinų dozėmis pasiekto mažo MTL-C (<1.8 mmol/L) pacientų kurių  TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L) mirties, MI ar ŪIS rizika 56% didesnė nei esant TG<200 mmol/l (PROVE-IT) Pacientams, kuriems MTL-C sumažintas <1.8 mmol/L, didžiausias DTL-C ir mažiausias DTL-C koncentracijas turinčių pacientų rizika skiriasi 39% (TNT) 8

Aterogeninė dislipidemija ir mikrovaskulinė rizika Aterogeninė dislipidemija ir mikrovaskulinė rizika. UKPDS tyrimo rezultatai TG koncentracijos padidėjimas ir DTL-C sumažėjimas tiesiogiai susijęs su retinopatijos sunkumu TG koncentracijos padidėjimas lęmia mikroalbuminurijos ir makroalbuminurijos vystymąsį pacientams, sergantiems CD Didelė DTL-C koncentracija mažina nefropatoijos vystymosi tikimybę

Labai mažo tankio lipoproteinas Laisvas cholesterolis Fosfolipidai Trigliceridai Lipoproteins are macromolecular aggregates of lipids and apolipoproteins. Lipids can be divided into two main groups, simple and complex. The two most important simple lipids are cholesterol and fatty acids. Lipids become complex lipids when fatty acids undergo esterification to produce esters.1-3 Simple lipids Cholesterol is a soft waxy substance present in all cells of the body. Most tissues can produce cholesterol, but it is synthesised primarily in the liver and small intestine. Approximately 50% of the cholesterol requirement is synthesised, whilst the rest is obtained from animal produce in the diet. Cholesterol is important in the repair of cell membranes and in the synthesis of steroid hormones, vitamin D and bile acids. Fatty acids are the simplest form of lipid found in the body and are an important energy source. They exist as saturated, monounsaturated and polyunsaturated forms, distinguished by the number of bonds between the hydrocarbon chain and carbon atoms. The most common fatty acids in the body are stearic and palmitic (saturated), and oleic (monounsaturated). Fatty acids exist freely in the plasma mostly bound to albumin, but are stored in adipose tissue as triglycerides.1-3 Complex lipids Triglycerides are mainly stored in adipose tissue and are the main lipid currency of the body. Phospholipids are glycerol esters containing two fatty acids. They have a water-soluble and a lipid-soluble surface and are an important component of the cell membrane. Cholesterol esters, oleate and linoleate, are the storage molecules of cholesterol in cells.1-3 Apolipoproteins In order for these water-insoluble lipids to be transported around the body in the the aqueous medium, blood, they are aggregated with apolipoproteins to form lipoproteins. These multimolecular packages consist of a hydrophobic core containing cholesteryl esters and triglyceride, surrounded by a hydrophilic surface layer of phospholipids, proteins and some free cholesterol. While structurally similar, lipoproteins vary in their proportions of component molecules and the type of proteins present.1-3 References 1. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, 2000. 1–17. 2. In: Manual of Lipid Disorders, 2nd Edition. Eds Gotto A, Pownall H. Williams & Wilkins, US, 1999. 2-10. 3. In: Statins - The HMG-CoA Reductase Inhibitors in Perspective. Eds Gaw A, Packard CJ, Shepherd J. Martin Dunitz 2000, 1-19. Cholesteril esteriai Apolipoproteinai (Apo-B)

Egzogeninis lipidų metabolizmo kelias Žarnynas Maisto trigliceridai (TG) ir cholesterolis Chilomikronai Kepenys Chilomikronai sintezuojami žarnyno gaureliuose, absorbavus riebalus. Iš čia jie patenka į loimfą ir per ductus thoracicu į kepenų kraujitaką. Jų vairininkai Apo B 48, Apo E ir Apo CII, Chilomikronai patekę į kraują sukelią ostprandinę hipertrrigliceridemiją, normaliai, trunkančią 4 – 10 nval.Chilomikronų klirensas greičiausiai lemia TG sąlygotą kardiovaskulinę riziką. Kraujyje LPL poveikyje nuo Ch atskula Tg, kurie sunaudojami, kaip energijos šaltinis arba kaupiami riebaliniame audinyje.Chilomikronai yra per dideli, kad pereitų endotelį ir skatintų putotojų lą stelių atsiradimą – o tai ytra aterogenezės pradžia, tačiau apirę Ch vadinami remnantai – liekanos jau gali praeiti per endotelį, todėl jie yra aterogeniški. Chilomikronų klirensas yra lėtesnis nutukusiems, sergantiems diabetu asmenims. Natūralu, jog CH klirensas sutrinka esant LPL defektui, kita vertus, lėtas klirensas yra evoliuciujije astiradęs procesas, apsaugantis žmogų badaujant. Plazmoje LPL,esani kraujagyslių tų audinių, kuriems reika,kingaenergija endotelyje, atskelia TG, kuris toliau suskaldomas iki monogliceridų ir riebiųjų rūgščių. Likusius chilomikronus be TG – vadinamus remnantus, pašalinami per kepenų apoE receptorus The exogenous metabolic pathway is concerned with the transport and utilisation of dietary fats. Dietary fat is broken down in the gastrointestinal tract into cholesterol, fatty acids and mono- and diglycerides. These molecules, together with bile acids, form water-soluble micelles that carry the lipid to absorptive sites in the duodenum.1 Normally, virtually all triglyceride (TG) is absorbed, compared with only 50% of cholesterol. Following absorption in the duodenum, chylomicrons are formed which enter the bloodstream to be transported to the liver. On entering the plasma, rapid changes take place in the chylomicron. It is hydrolysed by the enzyme lipoprotein (LP) lipase releasing the triglyceride core, free fatty acids and mono- and diglycerides for energy production or storage. The residual chylomicron undergoes further delipidation, resulting in the formation of chylomicron remnants. These are taken up by the liver, undergo lysomal degradation, and are either used for cell membrane synthesis or excreted as bile salts.1 Reference 1. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, 2000. 1-17. LPL TG LPL Remnantų Receptoriai Apo E TG Chilomikronų remnantai Skeleto raumenys Riebalinis audinys LPL – lipoproteinų lipazė

Endogeninis lipidų metabolizmo kelias LPL Lipoproteinų lipazė Makrofagas Modifikacija MTL Riebalinis audinys TTL Didžioji dalis cholesterolio oragnizme yra sintezuojama kepenyse ir yra LMTL sudėtyje. Kepenys yra pagrindinė |LMTL sintezės vieta. Čia, veikiant mikrosominiam transporto proteinui, sujungiami TG, cholesterolis, APO B ir fosfolipidas.Kepenyse vyksta lipogenezė – riebiųjų r, sintezė iš glikozės, veikiant insulinui. Todėl sergant diabetu ir esant hiperinsulinemijai, Tg padaugėja dėl riebiųjų r. perprodukcijos. Cholestetrolois kepenyse sintezuojamas iš acetato. Todėl kepenys yra ta vieta kur reguliuojamas lipoproteinų metabolizmas. LMTL veikiami LPL atskylant TG, virsta TTL ir MTL. Jei TG koncentracija didelė, MTL gali gauti TG iš kitų LP, veikiant CEPT. Tolesnis MTL metabolizmas gali būti trejopas - jis gali grįžti į kepenys per MTL receptorių, panaudotas hormonų, membranų sintezei – pagal paskirtį arba gali infiltruoti arterijos sienelę ir lemti ateroskjlerozės vystymąsį. Whilst chylomicrons transport triglyceride from the gut to the liver, VLDL is the analogous particle that transports triglycerides from the liver to the rest of the body. Triglycerides together with cholesterol, cholesterol ester and other lipoprotein particles are transported in VLDL in the bloodstream, where VLDL undergoes delipidation with the enzyme lipoprotein lipase in a similar way to chylomicrons; this is the endogenous pathway of lipid metabolism. During this process, triglyceride is removed from the core and exchanged for cholesterol esters, principally from HDL. Whilst most VLDL is transformed into LDL, the larger VLDL particles are lipolysed to IDL, which is then removed from the plasma directly. Lipoprotein lipase is the main enzyme used in the lipolysis of large VLDL particles, whereas hepatic lipase reacts with the small VLDL and IDL particles.1 The product of this metabolic cascade, LDL, exists in the plasma in the form of a number of subfractions; LDL I-IV. It has been shown that small dense LDL particles are the most atherogenic. They are absorbed by macrophages within the arterial wall to form lipid-rich foam cells, the initial stage in the pathogenesis of atherosclerotic plaques.1 The enterohepatic circulation provides a route for the excretion of cholesterol and bile acids.1 Reference 1. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, 2000. 1-17. KL MTL receptorius LPL Smulkūs LMTL Kepenų lipazė Cholesterolis Trigliceridai Stambūs LMTL Kepenų lipazė

Grįžtamasis cholesterolio transportas Ląstelių membrana Kepenys MTL receptorius CE CE LC LCAT LMTL, VTL, MTL CETP 2/3 cholesterolio yra MTL,maža dalis LMTL, didžiąja dalį likičio suima DTL, kurio funkcija yra transportuoti cholesterolio perteklių iš perifrtijos, perduodant jį kitoms LP frakcijoms – MTL Ir LMTL. LCAT padeda esterifikuoti cholesterolis. Kadangi esterifikuotas cholesterolis yra dar labiau hidrofobiškas, jis dar kompaktiškiau supakujamas į lipoproteino vidų ir dideli jo kiekiai gabenamio tolia As cholesterol cannot be broken down within the body, it is eliminated intact. It is transported via HDL from the peripheral tissues to be excreted by the liver. HDL begins as a lipid-deficient precursor which transforms into lipid-rich lipoprotein. In this form it transfers cholesterol either directly to the liver or to other circulating lipoproteins to be transported to the liver for elimination.1 The observation that HDL acts as a vehicle for the transport of cholesterol for elimination has led to the identification of HDL as a protective factor against the development of atherosclerosis.1 Reference 1. In: Fast Facts - Hyperlipidaemia. Eds Durrington P, Sniderman A. Health Press Ltd, Oxford, 2000. 1-17. DTL DTL TG Periferiniai audiniai LC Laisvas cholesterolis TG Trigliceridai CE Cholesterolio esteriai LCAT Lecitin cholesterolio acil transferazė CETP Cholesterilio esterio transporto proteinas

Chilomikronų remnantai ir aterosklerozės vystymąsis Arterijos spindis Endotelis 45 nm Transcitozė Chilomicronų remnantai Lipoproteinų lipazė Summary Point: Chylomicrons may contribute more cholesterol to tissues than do LDL particles, and chylomicron remnants may have similar atherogenic potential to LDL remnants. Chylomicrons and their remnants are heterogeneous particles that vary in size, composition, and metabolism. They transport dietary lipids and are considered “exogenous” lipoproteins, in contrast to “endogenous” VLDL. Certain populations of chylomicrons may cause atherogenesis. Chylomicrons are synthesized continuously, and may increase in size and cholesterol content when dietary fat and cholesterol increase.1 They have a higher turnover rate than that of LDL particles and may contribute more cholesterol to tissues in a 24-hour period.2 In addition, large chylomicron particles may be metabolized to small remnants (45 nm) that are similar in size to atherogenic LDL remnants (e.g., apolipoprotein B) and may readily invade arterial tissues.2 Increased total exposure of chylomicrons and remnants may elevate exogenous cholesterol levels and increase atherogenic potential. Data from animal and human studies strongly support the concept that chylomicron remnants may have a dramatic impact on the risk of atherosclerosis and CHD.3,4 Chilomikronai 200 – 1000 mg Cholesterilio esteris

MTL-cholesterolis: toks pats dydis, bet skirtinga kardiovaskulinė rizika Type 2 diabetes: Macrovascular complications LDL-cholesterol: same levels, but different cardiovascular risks Didelės MTL Mažos, tankios MTL The right-hand side of this slide illustrates a typical atherogenic lipoprotein profile (ALP), with small, dense LDL-cholesterol particles. Such profiles are associated with higher triglyceride levels, lower HDL-cholesterol levels and higher non-HDL-cholesterol levels compared with profiles containing larger, more buoyant LDL particles. Additionally, lipid profiles characterized by small, dense LDL particles are associated with higher levels of apolipoprotein B (Apo B) because of the association between Apo B and LDL particles. Although both of the lipid profiles shown have the same LDL-cholesterol levels in mg/dl (or mmol/L) terms, the differences in particle size, triglyceride levels and HDL-cholesterol levels mean that the right-hand profile would be associated with a higher level of cardiovascular risk. Mažiau dalelių Daugiau dalelių Koreliuoja su:  BC 198 mg/dl MTL-c 130 mg/dl  TG 90 mg/dl  DTL-c 50 mg/dl  Ne-DTL-c 148 mg/dl Koreliuoja su:  BC 210 mg/dl MTL-c 130 mg/dl  TG 250 mg/dl  DTL-c 30 mg/dl  Ne-DTL-c 180 mg/dl Athvros JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i Reference: 1. Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i

Ne-DTL-C= BC — DTLC Aterogeniniai lipoproteinai LMTL LMTLR VTL MTL Smulkūs, tankūs MTL Atherogenic particles Not only is LDL-C a risk factor for cardiovascular disease, but triglyceride-rich lipoproteins—very low density lipoprotein (VLDL), VLDL remnants, and intermediate-density lipoprotein (IDL)—may also increase the risk of heart disease. The NCEP ATP III uses non-HDL-C principally as a surrogate for these atherogenic particles. Lipoproteinai, kuriuose gausu TG (Ne didelio tankio lipoproteinai-Ne-DTL-C)

Tikslinės ne-DTL-C koncentracijos Ne DTL-C = BC – DTL-C Tikslinės MTL-C ir Ne DTL-C koncentracijos, atsižvelgiant į IŠL rizikos grupę Rizikos kategorija Tikslinė koncentracija MTL-C NDTL-C Sergantys IŠL arba esant IŠL atitikmenims <2,6 mmol/l <3,4 mmol/l Du ir daugiau rizikos veiksnių <4,1 mmol/l 0-1 rizikos veiksnys <5,0 mmol/l MTL-C mažo tankio lipoproteinų cholesterolis Ne DTL-C Ne didelio tankio lipoproteinų cholesterolis

Tikslinės lipidų koncentracijos kraujyje, sergant IŠL ar esant jos ekvivalentams mmol/l Ne-DTL-C MTL-C 3,4 TG 3,4 DTL-C 2,6 Tikslinių koncentracijų apibendrinimas. Dydžiai svarbūs klinikinėje praktikoje – ligonių, sergančių IŠL tikslinės koncentracijos. <2,0 (1,8) 2,0 1,7 1,0 1,0

Type 2 diabetes: Macrovascular complications Aterogenine dislipidemija, sergant cukriniu diabetu arba metaboliniu sindromu Diabetes and the metabolic syndrome: a typical atherogenic lipoprotein profile (ALP) Maži, tankūs MTL  TG Didelė trigliceridų koncentracija Maža DTL-C koncentracija MTL-C koncentracja padidėjusi nežymiai Padidėjusi mažų, tankių MTL-c dalelių koncentracja The lipid profile in people with type 2 diabetes is characterized by hypertriglyceridemia and low levels of HDL-cholesterol. LDL-cholesterol levels in diabetic patients are not usually significantly increased compared with those in nondiabetic patients. However, there are important differences in the types of LDL particles seen: people with diabetes tend to have LDL particles that are small and dense compared with those in nondiabetic individuals. This pattern, characterized by high triglycerides, low HDL-cholesterol and small, dense LDL particles, is a typical atherogenic lipid profile (ALP).  DTL-C American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S83-86 Reference: 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S83-6

Nemedikamentinio hipertrigliceridemijos gydymo principai Dieta su sumažintu sočiųjų riebalų ir lengvai pasisavinamų angliavandenių kiekiu Alkoholio ribojimas Antsvorio mažinimas Fizinio aktyvumo didinimas

Koncentracijos pokytis proc. Skirtingų antilipidinių klasių vaistų poveikis lipoproteinų koncentracijai kraujyje Antilipidinių vaistų klasė Koncentracijos pokytis proc. MTL-C DTL-C TG Statinai ↓18-55 ↑5-15 ↓7-30 Cholesterolio absorbcijos inhibitoriai ↓18 ↑1 ↓7 Nikotino rūgštis ↓5-25 ↑15-35 ↓20-50 Fibratai ↓5-20 ↑10-20 Omega 3 RR ↓10 ↑9 ↓45 MTL-C – mažo tankio lipoproeinų cholesterolis DTL-C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis TG - trigliceridai ↑ - padidėja ↓ - sumažėja ↔ - nekinta

Fibratų veikimo mechanizmas Fenofibrate Fibrate mechanisms of action Fibratas  MTL dalelių dydis  Trigliceridai  DTL sintezė  Uždegimas The lipid-modifying effects of fibrates are mediated via activation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in liver cells. Fibrates reduce plasma triglyceride levels and increase the mean particle size in the LDL fraction. Furthermore, they increase HDL-cholesterol levels, which leads to an increase in reverse cholesterol transport. PPAR aktyvavimas  atvirkštinis cholesterolio transportas

Fibratų poveikis Ženkliai mažina TG kiekį, didina DTL-Ch kiekį Dėl lipazes stimuliuojančio mechanizmo mažina postprandinę hipetrigliceridemiją Fibratai teigiamai veikia glikemiją ir koaguliacinius faktorius Šalina ksantomas odoje

Mikronizuotas fenofibratas: poveikis lipidams Fenofibrate Micronized fenofibrate: effects on lipids  DTL- cholesterolis  Trigliceridai Mikronizuotas fenofibratas  Apo-AI  Apo-AII The principal effects of fenofibrate are to raise HDL-cholesterol and lower triglyceride levels. However, it also reduces levels of total, LDL- and VLDL-cholesterol, and increases levels of apolipoprotein AI and AII. Additionally, it reduces levels of fibrinogen and plasminogen activator inhibitor (PAI)-1.  bendras cholesterolis  MTL- cholesterolis  LMTL- cholesterolis

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes FIELDS Randomizuotas tyrimas sergančiųjų cukriniu diabetu sergamumui ir mirtingumui dėl širdies vainikinių ligų įvertinti

FIELDS tyrimo struktūra 9795 randomizuotų pacientų 4900 Placebo 4895 Fenofibrato 200 mg 5 pacientai iškrito 4 pacientai iškrito 4856 (99%) 4852 (99%)

Fenofibrato poveikis lipidams studijos pabaigoje Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Effects of fenofibrate on lipid levels at study close TC LDL-C HDL-C TG In patients not receiving non study lipid lowering drugs, the differences on lipid values observed at 4 months were maintained for levels of total cholesterol, LDL-C and triglycerides, but differences in HDL-C had decreased by study close from 5% to 2%. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366: 1849-61 Reference: 1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366: 1849-61. Slide 27

FIELDS pirminiai galiniai taškai Išeminiai įvykiai (mirtis dėl IŠL + nemirtinas MI) Placebas Fenofibratas 11 proc. p=0,16

FIELDS pirminiai galiniai taškai Placebas Fenofibratas HR (95% CI) (%) (%) Visi išeminiai įvykiai 13.9 12.5 KV mirtingumas 2.6 2.9 Bendrasis mirtingumas 6.6 7.3 Visi insultai 3.6 3.2 Nehemoraginis insultas 3.2 2.9 ŠVA revaskuliarizacija 7.4 5.9 Visos revaskuliarizacijos 9.6 7.8 0.035 0.41 0.18 0.36 0.43 0.003 0.001 geriau fenofibratas geriau placebas

FIELDS: poveikis poreikiui tinklainę gydyti lazeriu Placebas Fenofibratas 30 proc. P<0,0003

Fenofibratas sumažino mikroalbuminurijos vystymąsį Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Progression of microalbuminuria Sumažėjo Nekito Progresavo Placebas (n=4900) 400 (8.2%) 3562 (72.9%) 539 (11.0%) Fenofibratas (n=4895) 462 (9.4%) 3601 (73.6%) 466 (9.5%) Albuminurijos progresavimas fenofibrato grupėje sumažėjo 14% (p= 0.002). “Šio poveikio negalima paaiškinti HbA1C arba kraujospūdžio sumažėjimu fenofibrato grupėje” In the total population of FIELD, the study investigators reported a favourable effect of fenofibrate on the progression of albuminuria (an early indicator of renal disease), as previously reported in DAIS (the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study). Progression to albuminuria was significantly reduced by fenofibrate, with 466 fenofibrate-allocated patients (10%) progressing from normo- to microalbuminuria or from micro- to macroalbuminuria, compared with 539 patients (11%) allocated to placebo. Additionally, regression of albuminuria was more frequent with fenofibrate (p=0.002 for all shifts). The number of patients requiring dialysis during the study was 21 in the placebo group and 16 in the fenofibrate group. The Mann Whitney test performs a hypothesis test of the equality of two population medians and calculates the corresponding point estimate and confidence interval. This test can be used as a non-parametric alternative to the two-sample t-test. FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366: 1849-61 Reference: 1. FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366: 1849-61. Slide 31

Sunkios trigliceridemijos medikamentinis gydymas 1 - gera glikemijos kontrolė!!! 2 - pradėti nuo fibrato arba statino ir fibrato derinio, nes gresia pankreatitas!!! 3 - nesant pakankamo efekto, skirti omega 3 RR 4 – plazmaferezė?

Dislpidemijų gydymo principai NCEP ATP III, 2001 (AHA/ACC) Pirminis gydymo tikslas yra MTL-C sumažinimas Jeigu sumažinus MTL-C koncentraciją iki tikslinės, TG yra >2,3 mmol/l , antrinis tikslas yra nedidelio tankio lipoproteinų cholesterolio (Ne DTL-C) koncentracijos sumažinimas

Dislpidemijų gydymo principai Jei sumažinus MTL-C koncentraciją iki tikslinės, TG koncentracija yra 2,3-5,6 mmol/l: Didinti statino dozę arba Papildomai skirti niaciną, fibratą arba omega-3 riebiąsias rūgštis Jei TG koncentracija yra > 5,6 mmol/l, pirminis gydymo tikslas yra išvengti pankreatito: Skirti labai mažo kaloringumo dietą Gydyti nikotino rūgšties preparatais arba fibratais Suintensyvinti antsvorio mažinimą ir fizinio aktyvumo didinimą

Fenofibratas 2008 m. NICE CD gydymo rekomendacijose

Fibratų kompensavimo tvarka (80%) Miokardo infarktas (iki 6 mėn. po infarkto) I21-I22* Būklė po širdies kateterinio ar chirurginio gydymo (6 mėn.) ir po inkstų persodinimo Z95.1, Z95.5, Z94.0 * Nestabili krūtinės angina (iki 6 mėn. po ūminio epizodo) I20.0 * *išrašo specialistai kardiologai, galintys atlikti lipidogramas, kai cholesterolis >5 mmol/l, MTL cholesterolis > 3mmol/l, ar TG >2 mmol/l

Fibratų kompensavimo tvarka nedraudžia skirti juos kartu statinais

Medikamentų dozavimas Statinas (nedidelėmis dozėmis 10-20 mg vakare) ir fibratas (pvz., Lipanthyl 200M 1 kapsulė ryte) Omega-3 RR 4-6 gramai

Trigliceridų koncentracija kraujyje TG koncentracija mmol/l mg/dL Vertinimas <1,7 <150 Normali 1,7-2,3 150-199 Ribinė 2,4-5,6 200-499 Didelė >5,6 >500 Labai didelė Padidėjsi TG koncentracija dažniausiai nustatoma, sergant CD, metaboliniu sindromu. Epidemiologiniai tyrimai parodė, jog TG yra nepriklausomas rizikos veiksnys, tai reiškia jog trigliceridai turi aterogeninių lipoproteinų.Dažnbiausiai tai yra dalinai suirę labai mažo tankio lipoproteinai (LMTL), vadinami remnantais. Todėl aterogeinių lipoproteinų koncentraciją geriausiai atspindi LMTL koncentracija, kuri rutiniškai nenustatomas, paprasas būdas įvertinti aterogeninius lipoproteinus – nustatyti nedidelio tankio lipoproteinų koncentracją, kuri gaunama iš bendrojo cholestreroilio koncentracijos.

Fibratai ESC/EASD rekomedacijose Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases In diabetic patients with hypetriglyceridemia >2mmol/l (177mg/dL) remaining after having reached the LDL-cholesterol target with statins, statin therapy should be increased to reduce the secondary target of non-HDL cholesterol. In some cases, combination therapy with addition of fibrates, ezetimibe, or nicotinic acid maybe concidered (IIb recommendation class, level of evidence B) Eur Heart J 2007; vol.28: p.88-136

ESC 2007 m. širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikos gairės “...fibrates were concidered useful only for treatment of dyslipidemic patients with low HDL, high triglycerides, and other characteristics of the insulin resistance syndrome and type 2 diabetes. In the FIELD, a large randomized controlled trial with high-risk diabetic patients, fenofibrate only reduced nonfatal infarctions and revascularisation...” European guidelines on CV disease prevention in clinical practice. IV JNT of ESC. Eur J Cardiovasc Prev Rehab. 2007; 14(supp.2): E1-E40