CẬP NHẬT VỀ CHẨN ĐOÁN & ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DD-TT CÓ NHIỄM Helicobacter pylori VÀ XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA BSCKII LÊ KIM SANG KHOA NỘI TIÊU HÓA BVCC TRƯNG VƯƠNG 1

Vai troø cuûa vi truøng. 1982 Warren vaø Marshall ñaõ tìm ra Campylobacter Pylori (H.Pylori ) Tyû leä loét DD-TT nhieãm H.P cao 80-85% «No H.P – No Gastritis – No Ulcer»

HAI TRAÏNG THAÙI TOÀN TAÏI CUÛA H. PYLORI Daïng xoaén khuaån Daïng caàu khuaån 3

Là nguyên nhân quan trọng gây ra một số bệnh ở dạ dày Loét dạ dày-tá tràng Viêm dạ dày cấp hoặc mạn  Ung thư dạ dày

Noäi soi : laø PP chaån ñoaùn chính Xaùc ñònh ñöôïc nhöõng tröôøng hôïp loeùt dd-tt maø XQ coøn nghi ngôø. Kích thöôùc oå loeùt quaù nhoû hoaëc quaù noâng maø XQ khoâng nhaän bieát ñöôïc . Xaùc ñònh hoaëc loaïi tröø oå loeùt coù nguoàn goác aùc tính hoaëc ñang chaûy maùu tieán trieån

Caùc PP chaån ñoaùn nhiễm H.P 1.Clo-test (Rapid Urease test) 2.Moâ hoïc (Histological test) 3.Test hôi thôû (Breath Test) 4.Caáy tìm vi truøng (Culture) 5.Huyeát thanh chaån ñoaùn (Sero.Diag) 6.Khaùng theå / nöôùc tieåu. 7.Khaùng nguyeân / phaân.

CHỈ ĐỊNH P.P.I RLTH chức năng. Loét DD-TT Viêm dạ dày thực quản trào ngược. Thực quản Barret. Viêm thực quản do BC ái toan. Phòng ngừa Viêm DD do Stress. U dạ dày & những trường hợp tăng tiết Acid #. HC Zollinger Ellison

Lựa chọn tối ưu trên bệnh nhân sử dụng liệu pháp kháng tiểu cầu Clopidogrel The results suggest: that a metabolic drug–drug interaction exists between clopidogrel and omeprazole but not between clopidogrel and pantoprazole. These studies were demanded by the FDA.-Nghiên cứu Angiolillo (Nghiên cứu từ FDA) “Kết quả để nghị chuyển hoá tương tác giữa clopidrogel và omeprazole nhưng không có tương tác giữa pantoprazole và clopidrogel.” “Trên những tìm thấy cơ bản, một PPI ít ức chế CYP2C19 (pantoprazole) được xem là lựa chọn tối ưu hơn các PPI ức chế mạnh trên CYP2C19 (omeprazole) ở những bệnh nhân cần được điều trị clopidrogel. 8

TƯƠNG TÁC THUỐC GIỮA CÁC P.P.I So sánh Pantoloc I.V và Esomeprazole Pantoprazole Esomeprazole pH trung bình trong 24h (80mg bolus + 8mg/hour) 6.3 (1) 5.8 (2) % Thời gian pH > 6 64% (1) 52% (2) % Tái xuất huyết 3.7 % (3) 7.7% (4) Tương tác thuốc Chưa ghi nhận bất kỳ tương tác thuốc nào Clopidogrel (5), Diazepam, Phenytoin, Wafarin (6).. 1. Van Rensburg, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2635-2641 2. Rohss K, et al. Intl J Clin Pharm Ther 2007;45,:345-54 3.Chahin NJ et al. Canadian Jornal of Gastrenterology 2006 Vol 20, Suppl A 4. Sung JJ, et al. Ann Intern Med 2009 150;7:455-67 5. Plavix U.S approval label Reference ID: 3061125 6. Drug safety 2006; 29 (9): 769-784

HIỆU QUẢ TÁC DỤNG CỦA P.P.I Hiệu quả của các PPI phụ thuộc vào vị trí gắn kết trên bơm proton Pantoloc là PPI duy nhất gắn trên Cystein 822 của bơm. Chính sự khác biệt này tạo nên tính bền vững cao nhất với các tác nhân khử như glutathione hiện diện trên màng tế bào thành. Chính vì vậy, việc kiểm soát acid của pantoprazole chỉ phụ thuộc duy nhất vào việc tổng hợp bơm mới trong khi các thuốc ức chế bơm proton khác còn phải đối mặt với sự tái hoạt động của các kênh bơm proton khi có mặt các chất khử. . Pantoprazole là PPI duy nhất có thụ thể gắn kết là cys 822 10

P.P.I (PANTOPRAZOLE) TRONG BỆNH SUY THẬN An toàn trên bệnh nhân suy thận 2.00 BN suy thận nặng* 1.60 1.20 Người khỏe mạnh Nồng độ Pantoprazole-Na huyết thanh (g/ml) 0.80 0.40 Pantoprazole cũng sử dụng an toàn và không cần chỉnh liều ở bệnh nhân Suy thận. 2 4 6 8 10 12 Thời gian (giờ) * Độ thanh thải creatinin < 20 ml/phút Lins RL et al. Gastroenterology 1994; 106: A126 11

Tổng quan về CYP2C19 Các enzyme này có những kiểu gen khác nhau, do đó có thể chia thành 3 nhóm kiểu hình khác nhau tương ứng: Extensive Metabolizer (EMs: Men chuyển hóa mạnh). Intermediate Metabolizer (IMs: Men chuyển hóa trung bình) Poor Metabolizer (PMs: Men chuyển hóa kém) PMs có tốc độ chuyển hóa kém nên làm cho thuốc có hiệu quả mạnh EMs có tốc độ chuyển hóa mạnh nên thuốc có tác dụng kém.

Vai trò của CYP2C19 đối với PPI Tại sao đa dạng kiểu hình CYP2C19 lại quan trọng đối với các thuốc PPI? Hầu hết các PPI đều chuyển hóa chủ yếu thông qua con đường phụ thuộc CYP2C19 Những người có kiểu hình CYP2C19 khác nhau sẽ có chuyển hóa PPI khác nhau Chuyển hóa của PPI khác nhau sẽ có hiệu quả điều trị khác nhau và khả năng xãy ra tương tác thuốc  Do đó: PPI nào có chuyển hóa ít phụ thuộc vào CYP2C19 sẽ: - Cho hiệu quả điều trị ổn định - Ít tương tác thuốc

Use with Proton Pump Inhibitors (PPI): Omeprazole, a moderate CYP2C19 inhibitor, reduces the pharmacological activity of PLAVIX. Avoid use of strong or moderate CYP2C19 inhibitors with PLAVIX. Consider using another acid-reducing agent with less CYP2C19 inhibitory activity, or alternative treatment strategies. Pantoprazole, a weak CYP2C19 inhibitor, had less effect on the pharmacological activity of PLAVIX than omeprazole

III.ÑIEÀU TRÒ A.Cheá ñoä aên uoáng vaø nghæ ngôi : -Thöùc aên loûng , deã tieâu , ít môõ -Röôïu , thuoác laù , cafe laø nhöõng chaát kích thích maïnh coù theå laøm huûy nieâm maïc daï daøy . -Aspirin , Corticoid , Reserpin laø nhöõng thuoác gaây haïi ñeán nieâm maïc daï daøy

- Caàn coù cheá ñoä laøm vieäc thích hôïp . - Traùnh nhöõng kích xuùc quaù möùc coù theå gaây loeùt öùng xuaát. - Moät soá moân TDTT naëng caàn neân traùnh trong thôøi gian BN ñang leân côn ñau caáp

B. Cheá ñoä duøng thuoác : 1.Thuoác khaùng Acid : -Aluminum Hydroxide . -Aluminum Phosphate . -Magnesium Hydroxide . Phosphalugel , Maalox , Mylanta , döôùi caùc daïng nhö vieân, boät , gel Gel vaø nöôùc : 15-20ml/laàn x 3-6/ngaøy Vieân : 1-2 vieân/laàn x 3-6/ngaøy

2.Thuoác khaùng tieát Cholin: Atropine :1/4mg x 1-2 oáng/ngaøy -Laøm ngheõn caùc thuï theå Acetylcholin. Gaây hieäu öùng Muscarin vaøo teá baøo thaønh laøm giaûm tieát acid. Pirenzepin - Ít taùc duïng phuï hôn Atropin, ñaây laø loaïi thuoác khaùng tieát Cholin choïn loïc .

3. Thuoác taêng Mucin : Sucralfat . Prostaglandin E 2 & E 1 (Misoprostol) -Kích thích baøi tieát chaát nhaày daï daøy -Kích thích baøi tieát Bicarbonat DD-TT -Duy trì hoaëc taêng löôïng maùu tôùi n/m DD -Duy trì n/m DD qua khueách taùn H+ trôû laïi -Kích thích söï hoài phuïc teá baøo n/m +Sucralfat 1g x3-4 laàn/ngaøy +Prostaglandin 200 µg x 3-4 laàn/ngaøy

4. Nhoùm choáng co thaét : Buscopan Nospa Spasmaverin . Coù taùc duïng laøm giaûm co thaét DD gaây taùc duïng giaûm ñau . Thuoác choáng chæ ñònh trong : heïp moân vò , xuaát huyeát tieâu hoaù , U xô TLT

5. Nhoùm ñoái khaùng thuï theå H-2 : Theá heä 1: Cimetidin (Tagamet) Vieân 300mg, 400mg, 600mg, 800mg 400mg x 2 laàn/ngaøy hoaëc 800mg luùc nguû Theá heä 2 : Ranitidin (Zantac) Vieân 150mg, 300mg 150mg x 2 laàn/ngaøy hoaëc 300mg luùc nguû

Theá heä 3 : Famotidin (Pepcid) Vieân 20mg, 40mg 20mg x 2 laàn/ngaøy hoaëc 40mg luùc nguû Theá heä 4 : Nizatidin (Axid) Vieân 150mg 150mg x 2 laàn hoaëc 300mg luùc nguû -Famotidin vaø Nizatidin maïnh gaáp 8 laàn Ranitidin -Nhoùm khaùng thuï theå H-2 gaây nhieàu taùc duïng phuï nhö : ñau ñaàu, vuù to

6. Nhoùm ÖÙc cheá bôm Proton : Omeprazole (Losec) 20mg, 40mg Lansoprazole 30mg Rabeprazole 20mg Pantoprazole 40mg Esomeprazole (Nexium)20mg,40mg -Nhoùm PPI laø moät chaát öùc cheá ñaëc tröng H+ vaø K+ - ATPase gaây öùc cheá baøi tieát Acid keùo daøi

7. Nhoùm an thaàn vaø sinh toá : Valium, Seduxen, Diazepam 5mg – 10mg/ngaøy Meprobamate 0,4 – 0,8g/ngaøy Coù theå keát hôïp vôùi sinh toá nhoùm B,A,C

8.Ñieàu trò phẫu thuaät : -Loeùt gaây xuaát huyeát tieâu hoaù nhieàu laàn ñieàu trò noäi soi thaát baïi. -Coù bieán chöùng heïp moân vò hoaëc thuûng. -Loeùt lôùn ñieàu trò noäi khoa ñaùp öùng keùm

C. Ñieàu trò nguyeân nhaân : - Helicobacter Pylori laø nguyeân nhaân chính gaây vieâm loeùt daï daøy taù traøng maõn. -Tyû leä nhieãm Helicobacter Pylori cao 80-85%. -Nhieàu tieán boä trong chaån ñoaùn vaø ñieàu trò tieät tröø H.Pylori

MOÄT SOÁ PHAÙC ÑOÀ ÑIEÀU TRÒ LOEÙT DD – TT NHIEÃM HELICOBACTER PYLORI

5 công thức điều trị nhiễm H.Pylori ( Được FDA công nhận ) + PHÁC ĐỒ TRUYỀN THỐNG ( BMT ). - Bismuth Subsalicylate 262,4mg 2 viên x 4 lần / ngày - Metronidazole 250mg 1 viên x 4 lần / ngày - Tetracycline Hydrochloride 500mg Thị trường với thương hiệu là Helidac. Thời gian điều trị 7-10 ngày Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori 81,8 – 92,8%

Thời gian điều trị 1 tuần. Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori 96,9% + PHÁC ĐỒ PrevPac ( Theo hội nghị đồng thuận Maastricht 2-2000 ) - Lansoprazole ( Prevacid ) 30mg 1 viên x 2 lần / ngày - Clarithromycin ( Biaxin ) 500mg - Amoxicillin 500mg 2 viên x 2 lần / ngày Thời gian điều trị 1 tuần. Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori 96,9%

+PHÁC ĐỒ TRITEC (RBC) + AMOXICILLIN hoặc Clarithromycin - Ranitidine Bismuth Citrate ( RBC ) 400mg 1 viên X 2 lần / ngày - Amoxicillin 500mg 2 viên X 2 lần / ngày Thời gian điều trị 4 tuần. Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori 82 – 94%

- Clarithromycin ( Biaxin ) 500mg - Amoxicillin 500mg +PHÁC ĐỒ BA THỨ THUỐC - Omeprazole (Pantoprazole/Esome) 20mg 1 viên x 2 lần / ngày - Clarithromycin ( Biaxin ) 500mg - Amoxicillin 500mg ( hoặc Metronidazole 250mg ) 2 viên x 2 lần / ngày Thời gian điều trị 10-14 ngày. Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori 86,8 – 95%

- Clarithromycin ( Biaxin ) 500mg - Tinidazole 500mg +PHÁC ĐỒ BA THỨ THUỐC (tt) - Omeprazole (Panto/Esome) 20mg 1 viên x 2 lần / ngày - Clarithromycin ( Biaxin ) 500mg - Tinidazole 500mg 1viên x 2 lần / ngày Thời gian điều trị 10-14 ngày. Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori 86,8 – 95%

Phác đồ cứu vãn ( Sử dụng vi trùng kháng thuốc ) PPI ( Esomeprazole, Pantoprazole ) 40mg 1viên x 2 lần/ ngày Amoxicilline 500mg 2 viên x 2 lần/ ngày Levofloxacin 250mg 1 viên x 2 lần/ ngày Đối với VT kháng thuốc: Clarithromycin ,Metronidazole

+PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỐN THỨ THUỐC ( Thường chỉ định cho người lớn ) - (Pantoprazole/Esome ) 20mg X 2lần / ngày - Tetracycline HCL 500mg X 4 lần / ngày - Bismuth Subsalicylate 120mg X 4 lần / ngày - Metronidazole 500mg X 3 lần / ngày Thời gian điều trị 1 tuần. Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori 94,8%

Theo dõi và đánh giá: Phòng ngừa: - Cần đánh giá sự tiệt trừ H.Pylori sau 6-8 tuần điều trị. - Đánh giá bằng Test Ure qua hơi thở hoặc tìm KN trong phân. - Nếu KQ nội soi ( GPB ) có nghi ngờ lọan sản cần tầm soát lại. - BN bị viêm teo DD và/ hoặc có lọan sản thì cần theo dõi nội soi sau 6 tháng. Phòng ngừa: - Hiện vẫn chưa có biện pháp phòng ngừa nào được xác lập. - Tuy nhiên thường thấy tỷ lệ nhiễmH.Pylori cao ,tập trung vào những nơi có mật độ dân cư đông đúc, tình trạng KTXH thấp

VẤN ĐỀ ỨC CHẾ BÀI TIẾT ACID & VAI TRÒ CỦA PPI TRONG ĐIỀU TRỊ XHTH

Myõ : 250.000 - 300.000 TH nhaäp vieän / naêm Wahid Wassef 1999 Möùc ñoä töû vong laø 5-10%. Loren Laine 2010 Bieåu hieän LS-> vôùi caùc möùc ñoä chaûy maùu khaùc nhau. Muïc tieâu ñieàu trò XHTH do loeùt DD-TT laø: kieåm soaùt tình traïng XHTH ban ñaàu vaø phoøng ngöøa taùi xuaát huyeát .

NGUYEÂN NHAÂN Thöôøng gaëp nhaát laø loeùt daï daøy taù traøng vaø daõn tónh maïch thöïc quaûn % Beänh lyù daï daøy taù traøng 55 Daõn vôõ TMTQ 14 U maïch 06 H/C Mallory Weiss 05 Böôùu 04 Xöôùt trôït Toån thöông Dieulafoy 01 Khaùc 11

trong XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA TRÊN FDA 10. Oct 2010 With regard to the proton pump inhibitor (PPI) drug class, this recommendation applies only to omeprazole and not to all PPIs. Not all PPIs have the same inhibitory effect on the enzyme (CYP 2C19) that is crucial for conversion of Plavix into its active form. Pantoprazole may be an alternative PPI for consideration. It is a weak inhibitor of CYP2C19 and has less effect on the pharmacological activity of Plavix than omeprazole. After publication of COGENT (Bhatt, 2010), FDA reemphasized its statement about interactions of PPIs and Clopidogrel. 39

Söï phaùt trieån cuûa caùc thuoác khaùng tieát Maëc duø coù nhieàu tieán boä trong : Xöû trí caáp cöùu Söï phaùt trieån cuûa caùc thuoác khaùng tieát Nhöõng kyõ thuaät chaån ñoaùn vaø ñieàu trò môùi Tyû leä töû vong coøn cao: beänh nhaân ñeán treã, nhu caàu maùu, beänh lyù ñi keøm, cao tuoåi….

NGUYEÂN TAÉC XÖÛ TRÍ CAÁP CÖÙU 1. Hoài söùc choáng soác. 2. Xaùc ñònh nguyeân nhaân xuaát huyeát. 3. Kieåm soaùt xuaát huyeát qua noäi soi . 4. P.P.I liều cao để phòng ngừa tái xuất huyết 5. Chỉ định can thiệp phẫu thuật khi điều trị nội khoa thất bại Lange.(2008) “Gastrointestinal Hemorrhage” 523-26,Current medical diagnosis & treatment.

BẢNG PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ MẤT MÁU THEO KINH ĐIỂN Möùc ñoä Nheï Vöøa Naëng Chæ tieâu Maïch quay(laàn/ p ) <100 100 – 120 > 120 Huyeát aùp toái ña >100 80 – 100 < 80 Hoàng caàu(trieäu/ mm3 ) > 3 trieäu 2 – 3 trieäu <2trieäu Hb ( gam/ lít ) > 90 60 _ 90 <60 Hematocrit ( % ) > 30 20 – 30 < 20

PHÂN TẦNG NGUY CƠ : THANG ĐIỂM ROCKALL Tiêu chí Điểm 0 1 2 3 Tuổi Bệnh đi kèm Tình trạng huyết động Chẩn đoán Tổn thương XHTH mới < 60 60 – 79 ≥ 80 Không Bệnh kèm không Bệnh kèm đe dọa tính mạng nghiêm trọng mức độ nặng ( tăng HA) ( suy tim ) M < 100l/p M ≥ 100 HA thấp HA max ≥ 100 HA ≥ 100 Rách tâm vị Tất cả Δ # Bệnh lý ác tính NS bt và ống TH trên không thấy chảy máu Không / Máu trong OTH F1a/b có đốm đen F II a/ b Rockall, Lacet 1996

TẦN SUẤT VÀ NGUY CƠ XUẤT HUYẾT TÁI PHÁT Lau JY et al. Endoscopy 1998; 30(6). 513-8

XÖÛ TRÍ CAÁP CÖÙU KIỂM SOÁT XH BẰNG NỘI SOI Loeùt tieâu hoùa Nhieät ñoâng : ñieän ñoâng ñôn cöïc, ña cöïc, ñaàu doø nhieät, laser v..v Chích xô : polidocanol, epinephrine, coàn Clip. Clip+ Epinephrine

MỨC ĐỘ ỨC CHẾ ACID CẦN THIẾT BIẾN THIÊN TÙY THEO CHỈ ĐỊNH pH dạ dày Hoạt động sinh lý 3,5 Giảm xuất độ xuất huyết do stress 4,5 Bất hoạt pepsin =5 99,9% trung hòa axít <5–7 Thay đổi về đông máu và kết tập tiểu cầu 7 Có tiềm năng giảm xuất độ tái xuất huyết 8 Hủy pepsin Phòng ngừa bệnh niêm mạc liên quan stress 4,0 Phòng ngừa tái xuất huyết do loét 6,5 Cơ sở lý luận cho mức độ ức chế axít dựa trên các nghiên cứu in vitro và động vật Adapted from Vorder Bruegge WF, et al, J Clin Gastroenterol, 1990;12:S35-S40, 2 Vorder Bruegge WF, Peura DA, Stress-related mucosal damage: review of drug therapy, J Clin Gastroenterol, 1990;12(suppl 2):S35-S40, 3 Martin LF, Booth FV, Karlstadt RG, et al, Continuous intravenous cimetidine decreases stress-related upper gastrointestinal hemorrhage without promoting pneumonia, Crit Care Med, 1993;21:19-30, 4 Kivilaakso E, Silen W, Pathogenesis of experimental gastric-mucosal injury, N Engl J Med, 1979;301:364-369, 46 46

Appeared in the medical textbook Harrison, Pantoprazole is mentioned in the treatise of upper gastrointestinal bleeding with therapeutic doses of 80 mg bolus + 8mg/gio. 47

trong XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA TRÊN Pantoprazole I.V kiểm soát pH dạ dày trong suốt 72 giờ sau nội soi cầm máu 90 bệnh nhân điều trị xuất huyết thành công bằng nội soi Biểu đồ biểu diễn sự biến thiên theo thời gian từ lúc tiêm thuôc đến GiỜ THỨ 72 sau khi mổ nội soi thành công. Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume 24, Issue 7, pages 1236–1243, July 2009 48

KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG PPI LIỀU CAO Điều trị kháng tiết: PPI liều 80 mg bolus tĩnh mạch trong 30 phút, sau đó truyền tĩnh mạch 8mg/giờ trong 72 giờ Chuyển uống 40mg/ ngày Điều trị tiệt trừ H.pylori sau 72 giờ

Khuyến cáo của Hội Tiêu hóa Việt Nam Ưu tiên sử dụng PPI liều cao tiêm truyền (Esomeprazole, Pantoprazole, Omeprazole): 80mg + 8mg/h x 72h. Ức chế H2: Hiện nay trên thế giới không còn khuyến cáo sử dụng, tuy nhiên trong trường hợp không có sẵn PPI thì tạm thời có thể sử dụng (Ranitidine 50mg tiêm TMC, sau đó 6,25mg/h x 72h hoặc 50mg tiêm TMC 3 lần/24h). 50

Hầu hết các thuốc PPI đều chuyển hóa qua CYP2C19 CYP2C19 có thể có nhiều kiểu hình khác nhau (EM, IM, PM)  Khả năng chuyển hóa PPI cũng khác nhau Pantoprazole có chuyển hóa ít phụ thuộc CYP2C19 Bất kể bệnh nhân có kiểu hình nào dù là PM, IM hay EM của CYP2C19 đều có được sự ổn định trên: Dược động học, Dược lực học, Hiệu quả lâm sàng, khi so sánh với các PPI khác

KẾT LUẬN Viêm loét DD-TT có nhiễm HP là bệnh lý đường tiêu hóa thường gặp. Cần nên xác định nguyên nhân và điều trị thích hợp. Khi có biến chứng XHTH nội soi can thiệp. Nên kết hợp với PPI Liều cao để phòng ngừa tái xuất huyết . Cần xem xét và lựa chọn các nhóm PPI thích hợp cho điều trị viêm loét DD_TT cũng như XHTH. 52

XIN CÁM ƠN SỰ CHÚ Ý CỦA QUÍ ĐỒNG NGHIỆP 53