ZLYHANIE FUNKCIE OBLIČIEK M. Tatár Ústav patofyziológie JLFUK v Martine

Definícia Renálna insuficiencia Renálne zlyhanie Urémia Azotémia obličky udržiavajú homeostázu len za bazálnych podmienok (bez fyzickej námahy, príjem 0,5 g bielkovín/kg/deň) k metabolickej poruche dochádza pri záťaži ( príjem bielkovín, vody, solí, infekcie, operácie) GFR je 20-70 ml/min; sérový kreatinín a urea sú mierne zvýšené Renálne zlyhanie obličky neudržiavajú homeostázu ani za bazálnych podmienok významná strata obličkových funkcií; GRF  20 ml/min Urémia klinický syndróm tvorený príznakmi gastrointestinálnymi, nervovými, kardiálnymi, hematologickými, respiračnými a biochemickými Azotémia zvýšená hladina urey v sére a často aj zvýšená hladina kreatinínu

Klasifikácia Akútna renálna insuficiencia/zlyhanie náhle zníženie funkcií obličiek vedúce k rýchlo sa vyvíjajúcim závažným metabolickým poruchám; výrazný klinický prejav je oligúria až anúria potenciálne reverzibilný proces poškodenie epitelových buniek tubulov Chronická renálna insuficiencia/zlyhanie postupné znižovanie funkcií obličiek z dôvodu zániku nefrónov metabolické poruchy sa klinicky začnú prejavovať až pri extrémnom znížení počtu fungujúcich nefrónov znižovanie funkcií obličiek je ireverzibilné

Typy akútneho obličkového zlyhania Prerenálna  intravaskulárneho objemu krvi  renálna vazokonstrikcia   prietok krvi obličkou,  GFR rezorpčná kapacita tubulárnych buniek je zachovaná funkcia obličiek sa významne zlepší po normalizácii objemu IVV Intrarenálna (akútna tubulárna insuficiencia) primárne poškodenie epitelových buniek tubulov rezorpčná kapacita obličiek je poškodená poruchy obličkových funkcií pretrvávajú aj po korekcii cirkulačných porúch funkcie obličiek sa zlepšujú po regenerácii epitelových buniek tubulov (1-5 týždňov) Postrenálna obštrukcia odtoku moča postihujúca 75% obličkového parenchýmu

Charakteristika akútneho obličkového zlyhania Zníženie glomerulových a tubulových funkcií  GFR vysoká frakčná exkrécia Na ( 40 mmol/l)  tubulová sekrečná aktivita (metabolická acidóza) znížená koncentračná schopnosť Celulárne a molekulové mechanizmy intracelulárne nahromadenie Na a Cl, vstup vody a edém buniek depolarizácia membrány a zoslabenie transportných systémov strata ECT, agregácia Er, kongescia ciev a stáza krvi  zhoršenie perfúzie  hypoxia značná akumulácia Ca2+  poškodenie buniek intracelullárna acidóza inhibuje aktiváciu enzýmov peroxidácia lipidov – oxidatívny stres

Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (1) hlavná úloha tubulových buniek je reabsorpcia prefiltrovaného Na Na+,K+,ATP-áza  hnacia sila pre reabsorpciu vody a pre symport organických látok Rozdiely v bunkovom metabolizme pozdĺž nefrónu Vplyv hypoxie a nefrotoxínov na jednotlivé typy buniek nefrónu závisí na ich špecifických biochemických vlastnostiach aktivita glykolytických enzýmov je najvyššia v distálnom tubule  vysoká rezistencia na hypoxiu kapacita buniek transportovať látky: čím vyššia transportná aktivita, tým vyššia akumulácia toxínov a tým aj vyššia vulnerabilita

Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (2) Proximálny tubulus je najcitlivejší na ischemické a nefrotoxické poškodenie  znížená reabcorpcia Na+, Cl-, HCO3- a glukózy Vzostupná (hrubá) časť Henleho kľučky znížená koncentračná kapacita Distálny tubulus a zberný kanálik vplyvom hypoxie dochádza len k minimálnym zmenám

Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (3)

Cirkulačné komponenty akútneho renálneho zlyhania Nedostatočnosť systémovej cirkulácie (prerenálne zlyhanie)  GFR  zníženie exkrečných funkcií obličiek (neprítomné poškodenie buniek) po upravení cirkulačnej poruchy sa funkcia obličiek vráti do normy Pretrvávanie zníženej exkrečnej funkcie obličiek napriek normalizovaniu cirkulácie počas cirkulačnej dysfunkcie došlo k poškodeniu tubulárneho systému – „prerenálne“ akútne renálne zlyhanie sa zmenilo na „intrarenálne“

Cirkulačné komponenty akútneho renálneho zlyhania

Klinika akútneho renálneho zlyhania Syndróm spôsobený náhlym poklesom GFR (často na 20% a menej)  progresívny vzostup hladiny urey a kreatinínu v priebehu hodín alebo dní Vážny stav s vysokou mortalitou avšak aj značný stupeň zlyhania je potenciálne reverzibilný pri správnej liečbe Oligúria môže byť prvým symptómom akútneho zlyhania (denný výdaj moča < 400ml/24 hodín Avšak môže byť aj normálna diuréza (neoligurický typ)

„Prerenálne“ akútne obličkové zlhanie Zhoršená perfúzia glomerulov príčiny: straty telových tekutín, srdcové zlyhanie, systémová vazodilatácia Aktivovanie sympatikového a R-A systému a vylúčenie vazopresínu spôsobí intrarenálnu vazokonstrikciu Renálne adaptačné odpovede udržiavajú GFR vo včasných štádiách prerenálneho zlyhania lokálna tvorba vazodilatačných prostaglandínov angiotenzín prednostne kontrahuje eferentnú arteriolu Moč je koncentrovaný, koncentrácia sodíka je < 40 mmol/l

Akútne renálne zlyhanie z dôvodu akútnej tubulárnej nekrózy Ischemický typ - postoperačné stavy (hlavne operácie na srdci, aorte a zdĺhavé operácie v brušnej dutine) - komplikácia popálenín: straty tekutín, myoglobinúria, toxicita antibiotík - výrazné zlyhanie srdca, sepsa Nefrotoxický typ - aminoglykozidové antibiotiká a kontrastné látky : poškodenie mitochondrií, membrán a integrity lyzozómov

Klinický priebeh akútneho renálneho zlyhania Iniciálna fáza pôsobenie príčiny bez morfologického postihnutia buniek trvá hodiny až dni pri vzniku tubulárnej nekrózy GFR klesá na veľmi nízke hodnoty (5-10 ml/min) Udržiavacia fáza (oligúria až anúria) GFR zostáva nízka trvá niekoľko dní až týždňov progresívny rozvoj urémie Fáza „návratu“ (diuretická) regenerácia buniek a zlepšovanie GFR Zotavovacia fáza

Chronické renálne zlyhanie (CRF) Stupeň redukcie funkčného tkaniva je dôležitejší pre klinickú manifestáciu CRF ako typ základného ochorenia obličiek Stupeň zníženia GFR je dobrým ukazovateľom klinickej manifestácie Rýchlosť progresie CRF proteinúria: aktivovanie a proliferácia mezangiálnych buniek, zvýšená produkcia mezangiálnej matrix  glomerulová skleróza glomerulová hyperperfúzia a hypertenzia: ACE inhibítory spomaľujú proces glomerulosklerózy

Progresia renálneho zlyhania pri poklese GFR pod 25%

Vylučovanie vody pri CRF Schopnosť tvorby koncentrovaného moča klesá so znižovaním počtu fungujúcich nefrónov mechanizmy: reziduálne nefróny zvyšujú svoju kapacitu vylučovať vodu GFR reziduálneho nefrónu stúpa, avšak celková GFR klesá „prísun“ solútov do proximálneho tubulu sa zvyšuje  rezorpcia vody z filtrátu sa znižuje vznik osmotickej diurézy  polyúria v normálnych podmienkach (osmolalita moča 1200 mosm/kg) 600 mmol solútov sa vylúči v 500 ml vody; pri CRF (osmolalita 500 mosm/kg) 500 mmol solútov potrebuje 1000 ml vody

Schopnosť vylúčiť koncentrovaný moč

Acidobázická porucha Hlavná exkrečná funkcia obličiek vylúčenie protónu a regenerácia bikarbonátov Metabolická acidóza vzniká keď GFR klesá na 20-30% normy a) najprv hyperchloremická MA s normálnou aniónovou medzerou deficit vylučovania H+ sodík sa hlavne rezorbuje s chlórom b) progresia GFR pod 10-20 ml/min vedie k MA s veľkou aniónovou medzerou retencia aniónov znížená tvorba amóniového iónu (NH4+)

Proximal tubule

Distal nephron

Anion gap [ Na+ ] - ( [Cl-] + [ HCO3-] ) = 10 - 12 mmol.l-1 140 - ( 104 + 24 ) = 12 mmol.l-1

Gastrointestinálne poruchy Nervový systém Uremická encefalopatia elektrolytový rozvrat, intoxikácia liekmi, subdurálny hematóm znížená spotreba kyslíka mozgom:  vychytávanie glutamínu, znížená tvorba ATP, nadmerný obsah kalcia v mitochondriách symptomatológia: únava, denná spavosť, poruchy reči, dezorientácia, halucinácie, delírium, kóma Polyneuropatia hlavne autonomného NS: posturálnal hypotenzia a impotencia Gastrointestinálne poruchy Nauzea, vracanie, čkanie a hnačky

Hematologické poruchy Uremic milieu Platelet dysfunction Reduction in renal mass Red blood cell survival Bleeding tendency  erythropoetin erythropoesis  Red blood cell mass

Renálna osteodystrofia Poruchy koncentrácie kalcia a fosforu  zmenená funkcia prištítnych teliesok klasická teória: sekundárny hyperparatyreoidizmus  osteitis fibrosa cystica iné faktory: Vyššie koncentrácie Ca2+ sú potrebné na inhibíciu sekrécie PTH Nedostatok kalcitriolu: metabolická inhibícia 1--hydroxylázy v obličkách - znížená absorpcia kalcia v čreve - znížená priama inhibícia produkcie PTH

Renálna osteodystrofia

Cardiovaskulárne manifestácie

Poruchy lipidového metabolizmu Pľúcne manifestácie „Uremické“ pľúca mechanizmy: metabolická acidóza, hypervolémia, dysfunkcia ľavej komory degeneratívne zmeny endotelu, intersticiálna akumulácia tekutiny Poruchy lipidového metabolizmu Zvýšené riziko aterosklerózy hypertriglyceridémia, zvýšené VLDL (znížená aktivita lipolytických enzýmov) znížený HDL cholesterol