Мавзу: «Дори воситаси сифатини дастлабки хом ашёга богликлиги Мавзу: «Дори воситаси сифатини дастлабки хом ашёга богликлиги. Дори махсулотининг сифатига таъсир этувчи омиллар. Дори воситаси сифатини кафолатлаш максадида кулланиладиган замонавий усуллар»

Режа: 1. Фармацевтик ишлаб чикариш амалиётида сифатни назорат килиш. 1. Фармацевтик ишлаб чикариш амалиётида сифатни назорат килиш. 2. Яхши ишлаб чикариш амалиёти (GMP). 3. Дори моддаси сифатига таъсир этувчи омиллар. 4. Ишлаб чикаришнинг технологик регламенти. 5. Дори воситасининг сифатини кафолатлаш максадида кулланиладиган замонавий усуллар.

Яхши ишлаб чикариш амалиёти Tst 19-01:2003 Хом ашё – уров ва маркалаш материалларидан ташкари, тайёр махсулот олишда фойдаланиладиган бирламчи материал.

Фармацевтика саноатида сифатни бошкариш: - дори препаратларини ишлаб чикариш жараёнининг барча боскичларида сифат назоратини ва ишлаб чикаришни муносиб даражада таъминлаш

Сифатни таъминлаш максадида ишлаб чикарувчи корхонада сифатни назорат килиш тажрибаси булган сифат тизими ташкил килиниши ва тугри ишлаб туриши керак.

GMP - - ишлаб чикариш жараёнлари ва назорат синовлари утказиш тартибини белгиловчи, хамда ишлаб чикаришни замонавий усулда олиб бориш буйича минимал амалий курсатмаларни уз ичига олган умумий бошкарув коидалари.

Фармацевтик махсулотлар сифати Сифат Жараён Жараён ичидаги фармацевтика Яратиш Лойиха валидацияси Яхши ишлаб чикариш амалиёти текширувлар тизими

Яхши ишлаб чикариш амалиёти 1. Сифатни таъминлаш 2. Дори воситалари ишлаб чикаришда яхши ишлаб чикариш амалиёти (GMP) 3. Санитария ва гигиена 4. Квалификация ва валидация 5. Рекламациялар 6. Махсулотни чакириб олиш 7. Контракт буйича ишлаб чикариш ва тахлил 8. Уз-узини текшириш ва сифат назорати

Яхши ишлаб чикариш амалиёти 9. Ходимлар 10. Ходимларни укитиш 11. Ходимлар гигиенаси 12. Хоналар 13. Жихозлар 14. Материаллар 15. Хужжатлар 16. Яхши ишлаб чикариш амалиёти 17. Сифат назоратида яхши амалиёт

Яхши ишлаб чикариш амалиёти Кушимчалар: Стерил ишлаб чикариш Доривор усимликлар Радиофармпрепаратлар Кондиционерлаш, вентиляция ва иситиш тизими Сув тайёрлаш тизими Намуна танлаб олиш, бошкалар

Сифат - ишлаб чикариш жараёнларини лойихалаш, махсулот ва жараёнлар спецификациялари яъни таркиб ва жараён омилларининг тайёр махсулот сифатига таъсирини ва хоссаларини тушуниш билан таъминланади.

Нимадан бошлаш керак?

Хоналар Принцип Турли дори шакллари ва ассортиментни ишлаб чикаришда операциялар тургунлигини таъминлаш максадида мухим нарсаларни хисобга олиш зарур: Жойлаштириш Дизайн Конструкция Куллаш Хизмат курсатиш The land and buildings where the manufacturing operations are located must contribute towards the quality of the products. They do this by avoiding the risks of contamination, permitting effective cleaning and maintenance, minimizing the build-up of dirt and dust and preventing quality defects. We will look at each of these areas in more detail in a moment. How do we achieve good conditions in the factory?

Хоналар Принцип Хоналар шундай жойлаштирилиши керакки, хар томонлама ифлосланиш хавфи минималлаштирилиши лозим, яъни хаводаги чанг микдори каттак булган металлургия заводи олдида жойлаштирилиши мумкин эмас. What should become clear is that the land and buildings where the factory is located will have an effect upon the quality of the products. To illustrate this point let us for a moment consider locating a pharmaceutical factory next to a malting works which uses large amounts of yeast. What are the factors that would need to be taken into account in designing the factory to make tablets or sterile products? In the above photo, a homeopathic company did locate its facility next to a malting company and suffered continuing problems with yeast contamination of its products.

Хоналар Умумий принцип Яратиш ва лойихалаш : Хатоликлар хавфини минималлаштириш Самарали тозалашни таъминлаш Самарали хизмат курсатиш Хар томонлама ифлосланиш, кир ва чангни йигилишини олдини олиш Махсулот сифатига хар кандай ёнаки таъсир олдини олиш The land and buildings where the manufacturing operations are located must contribute towards the quality of the products. They do this by avoiding the risks of contamination, permitting effective cleaning and maintenance, minimizing the build-up of dirt and dust and preventing quality defects. We will look at each of these areas in more detail in a moment. How do we achieve good conditions in the factory?

Лойихалаштириш принциплари Хоналар Лойихалаштириш принциплари Ёдда тутиш зарар: Материал потоклари (окими) Ходим потоки (окими) Ишлаб чикариш потоки (окими) Потоклар (окимлар)нинг тугрилигини кафолатланг When designing any facility it is most important to set out the principles upon which that design will be based. It is also important to ensure that the flows of process, material and people are brought together without conflict. It sounds easy to say but it is not so easy to do. Let us consider each design principle in turn. Process flow: What we are looking for here is the sequence of events that will take place in a process. For those of us who are familiar with the industry, this may seem simple. However, the company may well be talking with engineers who know nothing of pharmaceutical manufacture. It means describing for the engineers the way in which the process is operated, the equipment that will be used and the services required. It also means describing the environment required by the product. All of this information can be put into a room data sheet. Material flow: Material flow is shown on the plan of the factory as the routing of materials throughout the facility. It is important to show the status of the materials as well. This means indicating whether they are quarantined, approved or rejected, and also the volume, weight or frequency of movement, and the way in which the material is to be moved. Will it be moved by forklift truck, by pipeline or manually by people? Frequently people show all of this with different coloured lines on a factory layout with different thickness of line to show frequency of movement. In this way it is possible to identify areas of high movement frequency and where the floor is going to have to be very strong to resist the high workload that is placed on it. Materials should flow in the direction of manufacturing. There should be no cross-flow of materials. All of this information is placed on the factory layout plan. People flow: A plan of the factory showing the routing taken by people when they enter the factory, when they move around in the factory from one department to another, and when they leave the factory. It should also show how visitors will enter and where they will go. It can show how people will move from the office areas to the warehouse. People should be limited to those areas where they have their activities. Production areas should not be used as passages or corridors for non-essential personnel movement. This is particularly important in the case of purchasing and accounts department staff who will be handling invoices for goods delivered or shipped out. This plan shows how access control is maintained.

Хоналар Харорат, нисбий намлик назорат килиниши, СОП буйича кузатилиши ва кайд килиниши лозим. Ораликлар материалларни саклаш ва махсулот ишлаб чикариш шартларига мос келиши лозим. Explain also examples such as Hard Gelatine Capsules, temperature and relative humidity limits. In some cases, companies have limits for temperature and relative humidity, but these are outside the required storage conditions of the materials.

Хоналар

Махсус хоналар/зоналар Хоналар Махсус хоналар/зоналар Махсус зоналар буйича айрим тавсиялар: Ёрдамчи хоналар Саклаш зонаси Тортиш зонаси Ишлаб чикариш хоналари Сифат назорати зоналари Let us now consider other areas that are needed in the factory. There should be separate areas for the different activities in the company. Normally, separate, areas are designed and include ancillary areas like change rooms, toilet facilities, storage areas, sampling and weighing areas, manufacturing areas and laboratories. IN the next slides, we will look at these area individually

Хоналар Explain the layout of change rooms, washing facilities and toilets. Explain the importance of hygiene

Хоналар Facilities must be provided for operators and all visitors to change their clothes and footwear. Storage will be needed for outdoor clothing and a system provided to assist correct entry to the manufacturing areas. In some cases, change rooms are designed in such a way that a climb over bench is used to separate areas (before changing clothes, and after). Some companies have air locks, and some companies are now designing the entry to manufacturing areas as a one-way system with double-sided lockers. This means that all personnel entering a manufacturing area must pass through the change procedure in one direction. People exit the factory and gain access to their outdoor clothes from the other side of the locker. This prevents any possibility of cross-contamination. Some companies also have air showers where operators go through to remove any dust on their garments.

Хоналар Алохида кабул килиш ва жунатиш участкалари Материаллар ва махсулотлар сувдан химоя килинган Келтирилган материалларни тозалаш хонаси кузда тутилган Separate receiving and dispatch bays are recommended and materials and products should be protected from weather (rain, sun etc). An area to clean incoming materials and containers should be provided.

Хоналар Storage of packaging materials should be in closed containers Rejected materials and containers should be stored separately and marked as such

Хоналар Explain racking, storage of primary and secondary packaging materials (protected from contaminants), different status such as quarantine and released, materials management, bin location systems.

Хоналар Examples of storage of packaging materials and in process bulk

Хоналар Склад хоналари - 2 Тегишли харорат, нисбий намлик белгиланган курсаткичлар оралигида Эришилади, назорат килинади, улчанади ва кайд килинади Яхши саклаш шароитлари: тоза, курук ва адекват ёритилган I will now go through the main areas of the factory and highlight a few key points in each area. The importance of the warehouse is sometimes under estimated. Incoming goods areas are often the forgotten places at the back of the factory. However, they should be seen as the first point of entry of materials into the factory, and the last point at which the factory still has control of its products before they leave to go to a customer. Warehouses should have sufficient capacity to allow orderly storage of the various categories of materials and products, for example: starting and packaging materials, intermediates, bulk and finished goods, products in quarantine, and released, rejected, returned or recalled goods. The design must ensure protection against the heat or moisture. It must also provide protection for special deliveries such as tankers. These give rise to special problems. For example, what measures are in place to ensure a clean connection between the tanker and the holding tank? What precautions are taken to ensure that the tanker is using clean transfer pipes before transferring materials into the tank? Is there a static electricity discharge point for safety purposes where necessary? All the material requirements with regard to temperature and humidity control must be adhered to. This means suitable records have to be maintained and procedures available to describe what to do in the case of failure of cooling equipment or the electricity supply. How long may materials remain exposed to unsatisfactory temperature or humidity conditions? This question must be able to be answered by the responsible staff in the factory. They should have SOPs describing the various storage conditions required and specifying which materials should be stored there. Examples of materials that need special controls are vaccines and gelatin capsules. Incoming goods containers may be stored outside. They may need to be cleaned before they can be opened for sampling, and before they go into the warehouse. Facilities for this will need to be provided. These areas must be designed to provide sufficient space to accommodate the deliveries or shipments passing through them. The areas should be operated in accordance with appropriate SOPs. Appropriate temperature and relative humidity conditions within defined limits: Provided, controlled, monitored and recorded Good storage conditions: Clean, dry and appropriate lights

Хоналар Склад хоналари – 3 Печат уров материаллари: Махсулотларни тугри ёрликланишини таъминлаш учун мосланган Намуна олишга алохида талаб Хавфсиз ва ишонлги саклаш учун алохида эътибор Сецификацияга мослигини таъминлаш, алмаштириб юборишни олдини олиш In some countries, more than half of all product failures occur through problems with printed materials. These problems often result in a product recall. Product recalls are very expensive and damage the reputation of the company. Products with defects warranting a recall may have potentially fatal consequences for patients. Security of storage, issue and receipt of printed materials is absolutely essential. Quality control procedures for printed components must be very rigorous. This is particularly important if the factory is dealing with export orders requiring foreign language labelling. More details on this will be included in the documentation module.

Хоналар Тортиш зоналари Тортиш операцияси – алохида зоналарда Тегишли лойихалаш (намлик, вентиляция ва хавони кондиционирлаш буйича материалларга каранг) Ифлосланишни назоратини таъминлаш Текис (силлик), утказмайдиган, мумтахкам, осон тозаланадиган копламалар Тозалаш ва уларни кайд килиш жараёнлари Хужжатлар, масалан СОП, СРП, хисобга олиш ва кайд килиш китоблари Failure in dispensing right first time may result in a major problem of product quality. The design, operation, control systems, recording and cleaning of the dispensing department must all be aimed at ensuring that there is no risk of cross-contamination. The procedures, design and operation of the area must ensure that the right material is dispensed in the right quantity for the right product. The segregation, control systems and record-keeping must all be aimed at achieving this result. The environmental controls for the area must be designed to ensure that the powders are kept within the area. The air handling, pressure differentials, airflow patterns and dust extraction systems need to be designed carefully to provide pharmaceutical quality conditions with good separation from the main warehouse area. As necessary, appropriate microbiological control systems may be required. Weighing should be treated as the second stage in pharmaceutical processing after sampling, with all the requirements being met. Weighing areas need to be segregated from the main production areas, and from each other to allow flexibility and to permit clean down between materials and products. If segregation is maintained by air handling systems (as is often the case), then there must be control systems available to demonstrate that the systems are working properly. The surfaces of the weighing area need to be of appropriate quality. They will have rounded corners and coving and be made of smooth impervious materials to enable easy cleaning. This standard of finish applies to the floor and ceiling as well as the walls. Since the changes of product are much more frequent in this area, the ability to clean is essential. The cleaning methods used will need to be validated for effectiveness. This means that for each material there should be a SOP of the cleaning method to be used. The SOP should also specify the cleaning materials to be used. There should be logbooks. Since the area is working with many different materials, it is potentially the area with the greatest possibility for a mix-up or cross-contamination. Provision of space for intermediate storage, order collection and order storage should be done whilst maintaining ease of movement and separation between orders.

Хоналар Тортиш хоналарини лойихалаш Хавони яхши бериш Ифлосланишни назорат килиш буйича чора-тадбирлар (чанг ажралиши ва хавони хам) Осон тозаланадиган юзалар Хеч кандай чанг йигиладиган зоналар Материалар, махсулотлар ва оператор химояси

Хоналар

Хоналар Ишлаб чикариш зоналари - 1 Хар томонлама ифлосланишни олдини олиш: Айрим махсулотлар учун классификацияланадиган ва автоном хоналар, масалан, юокри сенсибилловчи материаллар (масалан, пенициллинлар) ёки биологик дорилар (масалан, тирик микроорганизмлар) Антибиотиклар, гормонлар, цитотоксик моддалар кабилар учун айрим хоналар для прочих продуктов Дориларга алокаси булмаганлар (пестицидлар, гербицидлар) – адатда бошка хоналарда Production areas should be suitably designed to minimize risk of cross-contamination. In some cases, dedicated and self-contained facilities for some products such as highly sensitizing materials (e.g. penicillins) or biological preparations (e.g. live micro-organisms) may be required. Separate facilities for other products such as some antibiotics, hormones, cytotoxic substances are recommended. Non-pharmaceutical products should normally not be manufactured in the same facility e.g. pesticides, herbicides In order to minimize the risk of a serious medical hazard due to cross-contamination, dedicated and self-contained facilities must be available for the production of particular pharmaceutical products, such as highly sensitizing materials (e.g., penicillins) or biological preparations (e.g, live microorganisms). The production of certain other products, such as some antibiotics, hormones, cytotoxic substances, highly active pharmaceutical products, and non-pharmaceutical products, should not be conducted in the same facilities. The manufacture of technical poisons, such as pesticides and herbicides, should not normally be allowed in premises used for the manufacture of pharmaceutical products. In exceptional cases, the principle of campaign working in the same facilities can be accepted provided that specific precautions are taken and the necessary validations are made. Premises should preferably be laid out in such a way as to allow the production to take place in areas connected in a logical order corresponding to the sequence of the operations and to the requisite cleanliness levels. The adequacy of the working and in-process storage space should permit the orderly and logical positioning of equipment and materials so as to minimize the risk of confusion between different pharmaceutical products or their components, to avoid cross-contamination, and to minimize the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps. Where starting and primary packaging materials and intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth and free from cracks and open joints, should not shed particulate matter, and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection.

Жихозлар Хамма аспектлар, жумладан: Хамма аспектлар, жумладан: лойихалаш, инсталляция, функцияси, ишлаш параметрлари, спецификациялар, журналлар, хизмат курсатиш, ишлатиш, тозалаш, квалификация, калибровка ва бошкалар… Discuss the aspects of the fluid bed dryer such as: Procedures and records for qualification, Quality of inlet air and air out to the atmosphere, filtration levels, Controllers and recorders e.g. temperature (inlet and outlet), Calibration, PLC, FBD bag (dedicated or not, Cleaning of the FBD and the bag, including drying after cleaning, FBD bowl and integrity checks, Air volume, pressure .

Жихозлар Поток (окимлар) ва уларнинг йуналишини ёрликлаш яъни сув трубалари, компонентлари, жихозлар, хаво бериш тизимлари

Бирламчи материаллар – I Материаллар Бирламчи материаллар – I Сотиб олиш – импорт Тасдикланган Олиб келувчилардан – иложи борича тугридан-тугри ишлаб чикарувчидан Материаллар спецификацялари Юкни текшириш Урамларнинг бутинлиги Пломбанинг бузилмаганлиги Берилган заказга мос келиши Накладная Ишлаб чикарувчи ёрлиги Маълумот билан чикариш ва ёрликлаш The purchasing of starting or raw materials is an important activity of the manufacturer. It is not considered as merely an administrative activity. The inspector should ensure that the staff that are responsible for purchasing of materials, have sufficient knowledge of the materials, products and suppliers of the materials. During your inspection, you should also verify that the materials are only bought from the specified suppliers. This is normally specified in the registration dossiers, or approved suppliers list, or specification of the material. To ensure that the correct materials are supplied, manufacturers are advised to rather purchase materials direct from the manufacturer of the material, and, where possible, not from an agent or broker. It is advisable that the manufacturer discusses the specification for the raw materials with the manufacturer. This could ensure that the correct quality of material is supplied to the manufacturer of the finished products. All aspects relating to the production and control of the starting material, including the handling, labelling and packaging requirements can be agreed upon. Aspects relating to complaints and rejection procedures can also be discussed. During your inspection, you will assess how the manufacturer receives materials from the suppliers. The procedure followed (check written SOP against actual procedure), should include checking the consignment for integrity of the containers or package, that the seals are intact, and that the information on the order, delivery note and label on the containers correspond with each other. All containers should be cleaned when necessary before these are taken into the premises, and should be properly labelled with relevant information (e.g. status, name of the material, reference code etc).

Жихозлар There should be appropriate procedures or measures to ensure the identity of the contents of each container of starting material. Bulk containers from which samples have been drawn should be identified. Only starting materials released by the quality control department and within their shelf-life should be used. Sampling tools/equipment/utencils should be used to ensure that representative samples are taken for testing.

Хужжатлар During inspections, you can also verify the documents against actual instruments, equipment, premises etc. You have to verify that the documents are accurate, and current. Check the drawings against the qualification reports and proof of components. If any changes were made, did these go through a change control procedure? Was requalification required and done?

Валидация Куллаш сохаси ЖССТ бошкарув хужжати валидацияни тулик тушинишга асосланган У факат методологик принципдир Принциплар керак булиши мумкин: фаол фармацевтических ингредиентлар (АФИ) ва тайёр дори шакли иш лаб чикаришда Иш лаб чикариш ва назоратда валидация жуда reg куриб чикилиши лозим 2.1 These guidelines focus mainly on the overall concept of validation and are intended as a basic guide for use by GMP inspectors and manufac- turers. It is not the intention to be prescriptive in specifi c validation requirements. This document serves as general guidance only, and the principles may be considered useful in its application in the manufacture and control of active pharmaceutical ingredients (APIs) and fi nished pharmaceutical products. Validation of specifi c processes and products, for example in sterile product manufacture, requires much more consideration and a detailed approach that is beyond the scope of this document. 2.2 There are many factors affecting the different types of validation and it is, therefore, not intended to defi ne and address all aspects related to one particular type of validation here. 2.3 Manufacturers should plan validation in a manner that will ensure regulatory compliance and ensuring that product quality, safety and consistency are not compromised. 2.4 The general text in the main part of these guidelines may be applicable to validation and qualification of premises, equipment, utilities and systems, and processes and procedures. More specifi c principles of quali- fi cation and validation are addressed in the appendices. Semi-automatic or fully automatic clean-in-place (CIP) systems and other special cases should be treated separately.

Квалификация ва Валидация Discuss dispensing of materials

Коммуникациялар Иситиш, вентиляция, кондиционирлаш хавони (ОВКВ) Сув Сикилган хаво Буг . . .

Сифат назорати Часть 1: Бошкариш ва ташкил килиш Часть 2: Материаллар, жихозлар, инструментлар ва асбоблар Часть 3: Иш жараёнлари ва хужжатлар, шунингдек лабораториядаги хавфсизлик Часть 4: Лаборатория инспекцияси

Сифат назорати (жумладан микробиологик, сув, мухит…) Сифат назорати (жумладан микробиологик, сув, мухит…) Намуна олиш ва текшириш Референт стандартлар Спецификациялар Тургунликни текшириш Манбалар/дастлабки маълумотлар Квалификация ва валидация

Эътибор берилиши лозим булган бошка аспектлар: Валидация (процесс, тозалаш, бошкалар) Корректирловчи ва олдини олувчи чора-тадбирлар, хатоликларни бахолаш Узгаришлар назорати Силжишлар Рекламациялар Махсулот сифати тавсифи

Саноат ишлаб чикариш регламенти куйидаги масалаларни ўз ичига олади: Олинадиган модданинг (махсулотнинг тавсифи, уни ишлаб чикаришининг кимёвий ва технологик чизмаси) олиш жараёнида мавжуд бўладиган оралик моддалар; Хом-ашё, дори олишда ишлатиладиган асбоб-ускуна (аппаратура)ларни жихозлаш чизмаси ва технологик жараённинг баёни; Ишлаб чикариш чикиндиси тўгрисида маълумот ва кўрсатмалар

Сифатни назорат килиш ўз ичига намуна олиш; синаб кўриш, спецификациялаш; ишларни уюштириш; ишлатиш учун тегишли рухсатномалар олиш; ишлаб чикаришда ишлатиладиган хом-ашё ва материалларнинг сифатини кафолатлаш каби вазифаларни олади. Хар бир лицензия эгаси ишлаб чикариш кошида сифатни назорат этувчи бўлимга эга бўлиши керак, бу бўлим ишлаб чикаришга боглик бўлмаслиги керак ва ўзини асосий принципларига эга бўлиши керак. Бу бўлимга керакли тажрибага ва ихтисосга эга булган шахс бошчилик килиши керак. Сифатни назорат этишга керакли бўлган хамма ресурсларга эга бўлиб, сифатни эффектив ва ишончли кафолатлаб бериши керак.

Сифатни назорат этишга кўйилган асосий талаблар а) керакли воситалар, ўргатилган малакали ходимлар, намуна олиш, назорат этиш, хом-ашёни текшириш учун тасдикланган усуллар, оралик кадокланмаган ва тайёр махсулот учун жихозлаш материаллари, табиатни мухофаза килиш усуллари бўлиши керак; б) хом-ашё, жихозлаш материаллари, оралик махсулотлар, кадокланмаган ва тайёр махсулотдан намуна олиш, сифатини назорат килиш бўлими томонидан тасдикланган шахс ва усул асосида олиб борилади; в) синов усуллари текширувдан ўтган бўлиши керак; г) олиб борилган ишлар юзасидан баённомалар тузилган бўлиши керак; д) олинган махсулот сотув лицензиясида кўрсатилган препаратга мос келувчи, таъсир этувчи моддани саклаш, модда микдори ва сифати бўйича мос келиши, керакли тозаликка эга бўлиб, тўгри жихозланиб, ёрликланган бўлиши керак; е) хом-ашё, кадокланмаган, тайёр оралик махсулот сифатини назорат килиш бўйича баённомалар тузилган бўлиши керак; ё) сотув лицензиясининг талабларига жавоб бермасдан ва шу талабларга жавоб беришга керакли шахс томонидан гувохлик бермасдан туриб хеч кандай махсулот реализацияга рухсат берилмайди; ж) реализацияга чикарилган махсулотдан керакли микдордан ортикчаси корхонада колган бўлиши керак.

Сифатли дори моддаларни олишда уларнинг тургунлиги хам катта ахамиятга эга. Дорилар моддаси тургунлиги технологик жараённинг шарт-шароитларни таъминлашига богликдир. Бунда хом-ашёнинг, эритувчиларнинг, аппаратларнинг тозалиги, регламент бўйича шарт-шароитлари мухимдир. Юкоридаги кўрсатилган сабаблар кўшимча моддаларнинг хосил бўлишига, кўшимча реакцияларнинг содир бўлишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун дори моддаларнинг олишда сифатини кафолатли бўлишида хамма технологик шарт-шароитларга, хом-ашё ва кўшимча махсулотларга, жихозлаш материалларга ва бошкаларга эътибор бериш керак.

Дори модда сифатига таъсир килувчи омиллар: Бошлангич махсулот ёки моддаларнинг етарли даражада тоза бўлмаслиги; Ёрдамчи воситаларнинг (орг. эритувчи) салбий таъсири; Технологик жараённинг бузилиши; Оралик моддаларнинг кўшилиб колиши; Асбоб-ускуналарнинг тозаланмаганлиги (кум, азбест) Саклаш шароитлари, кадоклов воситалари.

Сифатни назорат этишда тахлил усуллар катта ахамиятга эга тахлил усуллари асосида у ёки бу махсулот сифати хакида маълумот берилади. Ишлатилаётган усул кайтарувчан ва тўгри натижалар бериши керак. Хозирги кунда фармацевтик тахлилда турли хил замонавий усуллар кўлланилади: хроматография (адсорбцион хроматография; ион алмашиниш хроматографияси; таксимлаш хроматографияси; юкори самарали суюклик хроматографияси; газ ва газ суюклик хроматографияси), фотометрия, спектроскопия ва б.

Юкори самарали суюклик хроматографияси (юкори босим суюклик хроматографияси) Юкори самарали суюклик хроматографияси суюклик хроматографияси усулининг бир кўриниши бўлиб, бунда кўзгалувчан фаза – элюент колонкадаги сорбентдан катта тезликда юкори босим остида ўтади. Усул юкори ва куйи молекулали иссикликка чидамсиз моддаларни ажратиб олишга, уларнинг чинлигини ва микдорини аниклашга имкон беради. Хозирги замон хроматографлари куйидаги кисмлардан ташкил топган: юкори самарали колонка, дозатор, юкори босимли насос, ёзув курилмали детектор, микропроцессор. Хроматографлар шунингдек намуналарни автоматик равишда колонкага юбориш, режа асосида хроматографиялаш мухитини ушлаб туриш, ажратиш жараёнининг кулай шароитини автоматик танлаб бериш, тахлил килинаётган аралашма таркибидаги моддаларнинг чинлиги ва микдорини аниклаб берувчи мосламалар билан таъминланган.

Юкори босимли насос (200-500 атм гача) элюентни берилган доимий тезликда колонкага етказиб беради. Баъзида микроколонкали хроматографларда нисбатан паст босимли насослар кўлланилади (1-20 атм гача). Хроматографик колонкалар зангламайдиган пўлат (ёки шиша)дан тайёрланган бўлиб, узунлиги 10-25 см, ички диаметри 0,3-0,8 см (кўпинча 0,4-0,5 см)га тенг. Колонкалар диаметри 5-10 мкм бўлган думалок ёки нотекис шаклдаги адсорбент билан юкори босимда суспензион усул ёрдамида тўлдирилади. Суспензион усул билан тўлдирилганда сорбент колонкада бир текис бўлиб зич жойлашади. Микроколонкали хроматографларда колонкаларнинг узунлиги ва ички диаметри кичик бўлади (0,1-0,2 см ва ундан хам кичик).

Юкори самарали суюклик хроматографиясида кўлланиладиган адсорбент заррачалари юкори босим остида парчаланмаслиги керак. Зич жойлашган кичик диаметрли (5-10 мкм) адсорбент билан тўлдирилган колонкалар аралашмаларни юкори самарали хроматографик таксимлаш хусусиятига эга. Хроматографиялаш жараёни кетаётган вактда колонка харорати ±0,1С аникликда ушлаб турилади. Хроматографик таксимланиш кўпинча 20-25 Сда олиб борилади. Юкори самарали суюклик хроматографиясида кўпинча рефрактометрик ёки флуориметрик, тўлкин узунлиги ўзгарувчан (190-900нм) ёки ўзгармайдиган (кўпинча 254нм) спектрофотометрик, шунингдек, аланга-ионланиш, электро-кимёвий, масс-спектрофотометрик ва бошка детекторлар ишлатилади.

Абсорбент сифатида кўпинча гидроксил гурухлар билан копланган силикагель, турли функционал гурухлар билан ишланган силикагель, алюминий оксиди, полимерлар, амалиётда эса тайёр колонкалар ишлатилади. Силикагель билан тўлдирилган колонкалар билан ишлашда элюент сифатида углеводлар, баъзида эса турли эритувчилар ёки спирт билан аралаштирилган углеводородлардан фойдаланилади. Гидрофоб гурухлар билан копланган силикагель билан тўлдирилган колонкаларни ювишда эса таркибида куйи спиртлар ёки ацетонитрил бўлган сувли эритмалар ишлатилади. Баъзида эритувчилар икки марти тозаланган бўлиши керак. Туз, кислота ва асос кўринишидаги органик бирикмаларни ажратишда жуфт-ион хроматографик усулдан фойдаланилади. Бунда гидрофоб гурухлар билан копланган силикагель адсорбенти, анион ёки катион таркибида гидрофоб гурух сакловчи ионли бирикмалар кўшилган сув-спиртли ёки сув-ацетонитрилни элюентлар ишлатилади. Органик тузилишга эга бўлган анион ва катионларни ион-алмашиниш суюклик хроматографияси ёрдамида ажратилади. Адсорбентлар сульфо-карбоксил ёки аминогурухлар билан копланган бўлиши керак. Элюент сифатида маълум рН мухитга ва ион кучига эга бўлган сувли буфер эритмалар ишлатилади. Металл катионлар билан комплекс хосил килувчи моддаларни ажратишда лиганд алмашиниш хроматография усулидан фойдаланилади.

Таксимланиш ёки моддаларнинг ажралиши текширилаётган бирикмаларнинг координацион боглар хосил килиш хусусиятлари ўртасидаги фаркка асосланган бўлиб, кўпинча аминокислоталарнинг изомерлари тахлил килинади. Абсорбентлар металл ионлари ва ажралаётган модда билан комплекс бирикмалар хосил килувчи гурухлар билан копланган бўлади. Моддаларнинг ажралиш даражаси хроматограммадаги икки кўшни чўккиларнинг баландликлари ўртасидаги масофа ва хроматографик чизманинг кенглиги бўйича аникланади. Чўккилар баландлиги ўртасидаги масофа аникланувчи моддага нисбатан адсорбентнинг селективлигига, кенглигига эса адсорбентнинг жойлашишига ва элюентнинг куюклик даражасига боглик. Юкори самарали колонка адсорбентнинг селективлиги кичик бўлса хам моддаларни ажратиб бериш хусусиятига эгадир. Моддалар микдорини аниклашда хроматограмма мутлак калибрлаш ёки ички стандартлар (газ хроматографияси усули каби) усуллари ёрдамида тахлил килинади. Ёт моддалар хроматограммадаги чўккиларни солиштириш бўйича аникланади. Бир хилда мухитда модданинг колонкадан чикиш вакти бир хил ва доимий бўлади ва бу хусусиятдан аникланувчи бирикманинг чинлигини аниклашда фойдаланилади. Микдорий тахлилда чўккилар юзалари хисобланади, чунки чўкки юзаси модданинг микдорига тўгри пропорционал.

Ядро магнитли резонанс спектроскопияси Нур модда эритмаси томонидан ютилганда молекула турли ўзгаришларга учраши мумкин. Бу ўзгаришларнинг хусусияти нурнинг табиатига ва модданинг кимёвий тузилишига боглик. УБ ва кўзга кўринадиган нурлар таъсирида молекула ва атомларнинг валент электронларнинг энергетик холати ўзгаради, радиотўлкинлар эса ядро ва электрон спинларнинг энергетик холатини ўзгартиради. Дори модда тахлилида асосан водород ядроси протонининг резонансига асосланган протон магнит резонанси (ПМР) – спектроскопия усули кўлланилади. ЯМР – спектроскопия усули (ПМР) спин-квант сони нолдан фарк киладиган ядролар доимий магнит майдонига жойлаштирилганда, уларнинг энергетик погоналари орасида хосил бўлган энергетик фарк ( Е) натижасида келиб чикадиган резонанс (тебранишларни) ни ўлчашга асосланган.

ЯМР – спектр сигналларининг мажмуаси бўлиб, ядроларнинг энергетик сатхлари орасидаги ўтишлар натижасида хосил бўлади. ЯМР-спектрометр куйидаги асосий кисмлардан тузилган: Магнит майдонини созловчи ва баркарор килувчи тизимли магнит. Тахлил килувчи намунанинг радиочастотали электромагнит нурлантирувчи генерация курилмаси. Спектрни кайд килувчи курилма. Модданинг ЯМР-спектрини олиш учун текширилувчи модда (25-30 мг) диттерийланган эритувчида эритилиб, шиша ампулага солинади ва юкори кучланишли (частотали) магнит майдонига киритилади.

Резонанс ходисаси пайдо бўлиши хисобига спектрометрда энергиянинг ютилиши кайд килинади. ЯМР-спектр 4та катталик билан таърифланади. Кимёвий силжиши (сдвиг) ёки сигнал. Сигналнинг бўлинганлиги ёки мультиплетлиги. Спин-спин таъсирлашув доимийси (константаси). 4. Резонанс сигналининг юзаси (майдони). Кимёвий силжиш миллионнинг улушларида ифодаланиб, эталон бирикманинг резонанси сигналига нисбатан ўлчанади. Дори моддаларнинг органик эритувчилардаги эритмаларини ЯМР-спектрини олишда халкаро эталон сифатида тетрометилсилан кабул килинган (ТМС). У куйидаги афзалликларга эга: - ундаги 12 протон хам бир хил куршаб олинган ва спектрда ягона сигнал беради. - бу сигнал энг кучли майдонда жойлашган бўлиб, органик моддалардан бошка барча протонлар унга нисбатан кучсиз майдонда резонансга учрайди. - ТМС бошка органик бирикмалар билан кимёвий таъсирлашмайди ва осон учувчан, б-шкала бўйича ТМС кимёвий силжиш сигнали 0 деб, ф (тау) шкала бўйича эса 10,0 деб кабул килинган. ф = 10 х Спектрдаги резонанс сигналларнинг ўрни ва уларнинг юзаси ёрдамида айрим функционал гурухларнинг водород ёки углерод атомларининг сонини, уларга кўшни бўлган гурухларнинг табиатини, молекуладаги айрим кимёвий гурухларнинг фазовий жойлашишини ва ёт аралашмаларини аниклаш мумкин. Турли моддаларнинг ПМР-спектрлари бир-бирларидан фарк килганлиги учун ЯМР-спектроскопия усули ёрдамида доривор моддаларнинг чинлиги, микдори хамда таркибидаги ёт аралашмалар микдори аникланади. Тахлил килинаётган дори моддаси таркибидаги айрим модданинг нисбий моддаларда ва нисбий огирликларда ифодаланган фоиз микдори куйидаги формулалар ёрдамида аникланади: