Haukur Heiðar Hauksson Stúdentarapport Haukur Heiðar Hauksson Medical stud. 30. mars 2007

Tnf

Tumor Necrosis Factor (TNF) 17 kDa monomer, myndað af virkum makrófögum og T frumum Virkt á trimeric formi TNF er cytokine sem er hluti af systemísku bólgusvari Er eitt af þeim cytokinum sem hvetja acute phase reaction Aðalhlutverk: stjórnun á frumum ónæmiskerfis

Tumor Necrosis Factor (TNF) Dýratilraunir hafa sýnt að TNF er nauðsynlegt til myndunar og viðhalds á granulomum og er þ.a.l. mikilvægt til varnar gegn M. tuberculosis, M. bovis, L. monocytogenes o.s.frv.

Af hverju heitir þetta Tumor Necrosis Factor? Fyrir um 100 árum gaf Dr. William Coley krabbameinssjúklingum sínum filtröt af dauðum bakteríum Sýnt var fram á að lítill hluti sj. náði bata vegna þessa, nú talið vera vegna hyperthermiu og framleiðslu cytokina, sérstaklega TNF Þegar TNF genið var klónað árið 1984 voru miklar vonir bundnar við notkun þess við meðferð á langt gengnu krabbameini

TNF og krabbamein Hlutverk TNF í myndun og meðferð krabbameina er tvíeggjað Háskammta staðbundin TNF gjöf eyðileggur sértækt æðar æxlis og hefur sterk anti-cancer áhrif Krónísk myndun TNF stuðlar að æxlisvexti Enn verið að rannsaka krabbameins-meðferðarmöguleika TNF

Anti – tnf

Anti-TNF lyf 3 lyf á markaði í USA og á Íslandi Etanercept (Enbrel®) Adalimumab (Humira®) Infliximab (Remicade®)

Etanercept (Enbrel®) Er uppleysanlegur p75 TNF viðtaki Tveir viðtakar festir við Fc hluta human IgG1 og mynda þannig dímer-líkan strúktúr sem líkist IgG en binst bara trimeric TNF Hindrar þannig að TNF bindist markfrumum Er framleitt með samrunaerfðatækni í ræktuðum eggjastokksfrumum úr kínverskum hömstrum Tekur 2-3 vikur að virka

Etanercept (Enbrel®)

Etanercept (Enbrel®) Frábendingar: virk sýking/sepsis, Hepatitis B beri, krabbamein Gjöf: Subcutis inj. 1-2 sinnum í viku Börn: Ekki rannsakað í börnum <4 ára Bólusetja á sj. að fullu fyrir gjöf USE — Treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis in patients who have had an inadequate response to one or more disease-modifying antirheumatic drugs; treatment of signs and symptoms of moderately to severely active rheumatoid arthritis in patients who have had an inadequate response to one or more disease-modifying antirheumatic drugs or in combination with methotrexate in patients who do not respond adequately to methotrexate alone; psoriatic arthritis; active ankylosing spondylitis; treatment of chronic (moderate to severe) plaque psoriasis in patients who are candidates for systemic therapy or phototherapy

Etanercept (Enbrel®) - Ábendingar Rheumatoid Arthritis (iktsýki): Gefið við meðalsvæsinni til svæsinni iktsýki hjá fullorðnum þegar gigtarlyf (þ.m.t. methotrexat) sýna ekki viðunandi árangur Gefið með methotrexati eða eitt og sér Hægir á þróun skemmda á liðum og bætir hreyfigetu Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA): Mælt með í börnum á aldrinum 4-17 ára með virkan JIA í a.m.k. 5 liðum (UK) Notað þegar methotrexat virkar ekki nógu vel Eftir 2 ár án einkenna er mælt með að prófa að taka sj. af lyfinu. 30% relapsera.

Etanercept (Enbrel®) - Ábendingar Psoriatic Arthritis (sóragigt): Notað þegar hefðbundin lyfjameðferð bregst Má nota með methotrexati Bætir hreyfigetu og hægir á þróun skemmda á liðum útlima Plaque Psoriasis (skellusóri): Þegar sj. hefur óþol/frábendingu gegn hefðbundinni meðferð eða hún ekki virkað ciclosporine, methotrexat, PUVA ljós

Etanercept (Enbrel®) - Ábendingar Ankylosing Spondylitis (AS, Hryggikt): NSAID hingað til einu lyfin við AS Engar langtímarannsóknir en skammtíma-rannsóknir lofa góðu

Adalimumab (Humira®) Raðbrigða (recombinant), einstofna human IgG1 mótefni gegn TNF framleitt í eggjastokkafrumum kínahamstra Sólhattur (Echinacea) getur minnkað virkni lyfsins Gefið subcutant 2. hverja viku Engin reynsla af notkun í börnum Rannsóknir á notkun í börnum í gangi Juvenile Idiopathic Arthritis – lofar góðu Uveitis

Adalimumab (Humira®)

Adalimumab (Humira®) - Ábendingar Rheumatoid Arthritis (iktsýki) Psoriatic Arthritis (sóragigt) Ankylosing Spondylitis (hryggikt)

Adalimumab (Humira®) Frábendingar: Virkir berklar eða aðrar alvarlegar sýkingar eins og blóðsýking og tækifærissýkingar Það þarf að screena fyrir berklum fyrir meðferð Í meðallagi alvarleg til alvarleg hjartabilun (NYHA flokkur III/IV)

Infliximab (Remicade®) IgG1 einstofna mótefni gegn manna-TNF sem er framleitt með samrunaerfðatækni Er chimeric – að hluta úr músum og að hluta úr mönnum Gefið sem rennsli í bláæð, almennt á tveggja mánaða fresti Var fyrst bara notað í fullorðnum, en nú ábending í USA gegn erfiðum Crohn’s í börnum

Infliximab (Remicade®) Frábendingar: Virkir berklar eða aðrar alvarlegar sýkingar Í meðallagi alvarleg til alvarleg hjartabilun (NYHA flokkur III/IV)

Infliximab (Remicade®) - Ábendingar Crohn’s sjúkdómur: Magn TNF í saur Crohn’s sj. er aukið, hefur fylgni við virkni sjd. Notað til að inducera remission í alvarlegum, virkum Crohn’s sem svarar ekki barkstera- eða ónæmisbælandi lyfjameðferð Meðferð við fistilmyndandi, virkum Crohn’s hjá sj. sem hafa ekki svarað þrátt fyrir fullnægjandi hefðbundna meðferð (þ.m.t. sýklalyf, afrennsli (drainage) og ónæmisbælandi lyfjameðferð)

Infliximab (Remicade®) - Ábendingar Crohn’s sjúkdómur: Sterasparandi 66% líkur á remission Ef engin svörun eftir 14 vikna meðferð, íhuga að hætta meðferð REACH rannsóknin Infliximab rannsakað í 6-17 ára börnum með Crohn’s Klínísk svörun eftir 10 vikur varð hjá 88% sj. Við lok rannsóknar (54v) gátu 75% sj. hætt að nota stera

Infliximab (Remicade®) - Ábendingar Colitis Ulcerosa (CU): Magn TNF er aukið í saur og þvagi og er tjáð í miklu magni í ristilslímhúð CU sj. Meðferð við miðlungs virkum eða mjög virkum sjd. hjá sj. sem svarar ekki hefðbundinni meðferð (að meðtöldum barksterum og 6‑MP eða AZA) Tefur bara fyrir óumflýjanlegri colectomiu hjá sumum sjúklingum?

Infliximab (Remicade®) - Ábendingar Rheumatoid Arthritis (iktsýki): Alltaf gefið með methotrexati Annað eins og hjá hinum anti-TNF lyfjunum Psoriatic Arthritis (sóragigt) Plaque Psoriasis (skellusóri) Ankylosing Spondylitis (hryggikt) Akút Graft-Versus-Host ?? Refractory Kawasaki sjd.??

Antibody gegn Infliximab Antichimeric ab: Þar sem Infliximab er að hluta til úr músum mynda 13% sj. antibody gegn lyfinu (ATI) Getur aukið líkur á ónæmissvari við seinni gjafir Líkur minnka með því að gefa stera sem premed. Virðist ekki minnka lyfjavirkni seinni gjafa nema mögulega hjá þeim sem fá intermittent meðferð Autoantibodies: Sumir mynda ANA eða anti-dsDNA við meðferðina Ólíklegra ef samhliða barksterameðferð Klínísk þýðing óljós

Mögulegir fylgikvillar anti-TNF lyfja Sýkingar: Erfitt að meta vel þar sem sýkingar eru algengar hjá sj. með króníska bólgusjd. eins og t.d. RA Virðist vera tvöföld til þreföld aukin áhætta á sýkingu ef sj. er á anti-TNF meðferð Helst intracellular eða latent örverur Infliximab 2-10x líklegra til að valda sýkingu en Etanercept og þær gerast fyrr hjá Infliximab

Mögulegir fylgikvillar anti-TNF lyfja Malignitet, aðallega T-frumu lymphoma Demyelíserandi sjúkdómar Gula og autoimmune lifrarbilun

Takk fyrir

Tumor Necrosis Factor (TNF) p55 TNF viðtakinn er á öllum frumum spendýra p75 TNF viðtakinn finnst aðallega í blóðmyndandi frumum