BỆNH BẠCH CẦU Lê Thị Hoàng Mỹ

Mục tiêu Trình bày các yếu tố tiên lượng bệnh nhân BCC. Trình bày cơ chế bệnh sinh của BCMDH. Nêu được các phương pháp điều trị bệnh BCC và BCMDH.

Mục tiêu 1. Nêu ĐN bệnh BCC và BCMDH 2. Nêu các yếu tố nguy cơ gây bệnh. Liệt kê các triệu chứng LS và CLS của bệnh BCC và các giai đoạn bệnh BCMDH. Chẩn đoán bệnh BCC và các giai đoạn bệnh BCMDH. Nêu được các phương pháp điều trị bệnh BCC và BCMDH.

ĐẠI CƯƠNG Bệnh bạch cầu (Leukemia): bệnh ác tính của cơ quan tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh bất thường của các tế bào dòng bạch cầu và các tế bào tiền thân trong máu và tủy xương. Phân loại Leukemia: TG sống trung bình - mức độ trưởng thành của tế bào. Leukemia cấp: tế bào chưa trưởng thành; Leukemia mạn tính: tế bào trưởng thành hơn.

BỆNH BẠCH CẦU CẤP Lê Thị Hoàng Mỹ

Hematopoietic stem cell Neutrophils Eosinophils Basophils Monocytes Platelets Red cells Myeloid progenitor Lymphoid B-lymphocytes T-lymphocytes Plasma cells germinal center naïve

BLAST Hematopoietic stem cell Neutrophils Eosinophils Basophils Monocytes Platelets Red cells Myeloid progenitor Lymphoid B-lymphocytes T-lymphocytes Plasma cells germinal center naïve

Rối lọan ác tính tế bào gốc tạo máu Tích tụ Không biệt hóa Biệt hóa bất thường Tủy xương Các cơ quan (-) tạo máu bình thường Phì đại cơ quan ngoài tủy Suy tủy Thâm nhiễm cơ quan

DỊCH TỄ HỌC Nam > nữ = 3/2 – 5/4 Trẻ em: 76% BCC dòng lympho (ALL). Người lớn: 80% BCC dòng tủy (AML). Việt Nam, tại TP.HCM, tần suất mắc bệnh 26 trường hợp /1.000 dân/năm

NGUYÊN N HÂN chưa được biết rõ, một số tác nhân gây bệnh được đề cập: tiếp xúc tia xạ liều cao, tiếp xúc benzen (nghề nghiệp), hóa trị bệnh ác tính, virus...

LÂM SÀNG Hội chứng suy tủy Tổn thương xâm lấn ngoài tủy (Hội chứng u) Triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu Triệu chứng do ly giải tế bào khối u

Hematopoietic Stem Cell Red blood cells Platelets White blood cells

Hematopoietic Stem Cell Platelets Red blood cells White blood cells

Hematopoietic Stem Cell Acute Leukemia

Hội chứng u Gan, lách, hạch to Tăng sinh nướu răng Xâm lấn hệ thần kinh trung ương Tổn thương da Lồi mắt: u sau hốc mắt Đau xương, khớp

Thâm nhiễm da trong BCC (Leukemia Cutis)

SINH HỌC Huyết đồ Tủy đồ Xét nghiệm khác

Huyết đồ SLHC giảm, thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào, HCL giảm SLTC giảm, SLTC < 50 x 109/L (>50%). SLBC tăng, bình thường hoặc giảm: 50% trường hợp: SLBC <50 x 109/L 20% trường hợp: SLBC >100 x 109/L Neutrophil <1 x 109/L Blast (+) /máu ngoại vi với tỉ lệ thay đổi Khoảng <10% blast (-) ở máu ngoại vi (Aleucemic)

Phết máu ngoại biên BCC dòng tủy

Tủy đồ Điển hình: tủy giàu tế bào, 3 dòng tế bào tủy bình thường bị suy giảm, blast thường hiện diện >50% tổng số tế bào có nhân trong tủy. Bất thường hình thái dòng HC, mẫu TC và BC hạt: có thể gặp trong M6, M7, loạn sản tủy trước đó. Xơ hóa tủy thường gặp trong BCC type M7.

Xét nghiệm khác  Acid uric,  LDH. DIC: TP, APTT kéo dài, fibribogen giảm, yếu tố V giảm, FDP tăng.

CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH LS: hội chứng suy tủy, hội chứng u. Huyết đồ: hiện diện blast máu ngoại vi Tủy đồ: xác định chẩn đoán nếu blast >20% tổng số tế bào có nhân trong tủy.

Chẩn đoán phân biệt Suy tủy, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, Lymphoma, Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, Viêm khớp dạng thấp thiếu niên (JRA), Loạn sản tủy.

PHÂN LOẠI Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) Bạch cầu cấp dòng lympho(ALL)

ALL AML Hematopoietic stem cell Neutrophils Eosinophils Basophils Monocytes Platelets Red cells Myeloid progenitor Lymphoid B-lymphocytes T-lymphocytes Plasma cells germinal center naïve AML

Phân biệt AML & ALL  Hình thái học tế bào Đặc điểm AML ALL To Nhỏ Kích thước tế bào To Nhỏ Bào tương Rộng Hẹp Hạt bào tương Có hạt Không hạt HÌnh dạng nhân Cuộn Chẽ Đặc điểm NSC Mịn Kết cụm

Auer Rods in Leukemia cells

Lymphoblast/myeloblast

Phân biệt AML & ALL Hình thái học tế bào Hóa tế bào Miễn dịch tế bào

MPO (right) & Sudan black (left) showing intense localised positivity in blasts

Phân loại AML theo FAB M1: Bạch cầu cấp dòng nguyên tủy bào không biệt hóa (Myeloblastic leukemia without maturation) M2: Bạch cầu cấp dòng nguyên tủy bào biệt hóa ít (Myeloblastic leukemia with maturation) M3: Bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào (Promyelocytic leukemia) M4: Bạch cầu cấp dòng tủy và mono bào (Myelomonocytic leukemia) M5: Bạch cầu cấp dòng mono bào (Monocytic leukemia) M6: Bạch cầu cấp dòng hồng cầu (Erythrocytic leukemia) M7: Bạch cầu cấp dòng mẫu tiểu cầu (Megakaryoblastic leukemia)

Myelomono

Phân loại ALL theo ALL L1: nguyên bào lympho kích thước nhỏ đồng đều, bào tương hẹp (85%) L2: nguyên bào lympho kích thước lớn, kích thước không đồng đều, bào tương nhiều hơn, hạt nhân rõ (14%) L3: nguyên bào lympho kích thước lớn hơn, bào tương rộng, bắt màu kiềm, nhiều không bào. Giống tế bào lymphoma (Burkitt lymphoma) (1%)

TIÊN LƯỢNG AML Tuổi: Số lượng bạch cầu: <45 tiên lượng tốt <2, >60 tiên lượng xấu Số lượng bạch cầu: <25 x 109/L tiên lượng tốt >100 x 109/L tiên lượng xấu Xấm lấn hệ thần kinh trung ương: tiên lượng xấu Hình thái tế bào: có Auer rods: tiên lượng tốt M5, M6, M7: tiên lượng xấu Miễn dịch tế bào: CD13, CD14, CD34 (+): tiên lượng xấu > 2CD dòng lympho tiên lượng xấu Bất thường nhiễm sắc thể: t(15;17), t(8;21): tiên lượng tốt t(9;12), trisomy 8: tiên lượng xấu

TIÊN LƯỢNG ALL Tuổi: Số lượng bạch cầu: 2 – 10: tiên lượng tốt <1: tiên lượng xấu Số lượng bạch cầu: <10 x 109/L: tiên lượng tốt >100 x 109/L: tiên lượng rất xấu Hạch to > 3cm: tiên lượng xấu Lách to quá rốn: tiên lượng xấu U trung thất: tiên lượng xấu Xâm lấn thần kinh trung ương: tiên lượng xấu Miễn dịch tế bào Tế bào B trưởng thành: tiên lượng rất xấu Tế bào T: tiên lượng xấu Markers dòng tủy (+): tiên lượng xấu Bất thường nhiễm sắc thể: chuyển đoạn nhiễm sắc thể tiên lượng xấu.

ĐIỀU TRỊ Mục tiêu: tạo ra và duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn:  Neutrophil > 1,5x109/L  SLTC >100 x 109/L  Tủy Mật độ tế bào gần bt Tỷ lệ BC non trong tủy <5%, các dòng tế bào trong tủy phát triển và trưởng thành bình thường Hóa trị liệu Ghép tủy xương

Hematopoietic Stem Cell Chemotherapy

Hematopoietic Stem Cell Residual leukemia stem cells Remission Red blood cells White blood cells Platelets

Hóa trị liệu Phối hợp các thuốc độc tế bào 2 giai đoạn Tấn công:  lui bệnh hoàn toàn (LBHT) Sau LBHT: kéo dài tối đa thời gian LBHT Củng cố Tăng cường Duy trì

Một số thuốc điều trị AML Anthracyclin Aracytin 6 Mercaptopurin (6MP) Thioguanin Etoposid

Một số thuốc điều trị ALL Vincristin Prednisone Aparaginase Cyclophoshamide Anthracyclin

Ghép tủy xương Tự ghép Dị ghép Các nguồn tế bào gốc Tế bào gốc tạo máu ở tủy xương: ghép tủy xương (BMT). Tế bào gốc máu ngoại vi: ghép tế bào gốc máu ngoại vi (PBSCT). Tế bào gốc máu cuống rốn: ghép tế bào máu cuống rốn (CBT).

Thời gian sống khỏi bệnh Bạch cầu kinh dòng tủy Hóa trị liệu : DFS sau 4 năm 16 – 27% Ghép tủy : DFS sau 4 năm 41 – 51% Bạch cầu kinh dòng lympho Người lớn Hóa trị liệu : DFS sau 3 năm 25 – 50% Ghép tủy : DFS sau 3 năm 38 – 63% Trẻ em Hóa trị liệu : DFS sau 5 năm 57 – 71%

AML

AML

Auer rods in AML

ALL

BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG HẠT Lê Thị Hoàng Mỹ

ĐẠI CƯƠNG Hội chứng tăng sinh tủy ác tính Bạch cầu mạn dòng hạt Đa hồng cầu tiên phát (bệnh Vaquez) Lách to sinh tủy (xơ hóa tủy nguyên phát) Tăng tiểu cầu tiên phát Diễn tiến tự nhiên: 3 giai đoạn – mạn tính, tăng tốc, chuyển cấp Nam / Nữ = 1,4/1 Tuổi: trung niên

ĐỊNH NGHĨA Bệnh ác tính hệ tạo máu  các bạch cầu đã biệt hóa nhiều và cũng diễn tiến tới tử vong nhưng chậm hơn trong bệnh bạch cầu cấp tính .

NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH chưa rõ Yếu tố nguy cơ: tia xạ, thuốc, hóa chất Cơ chế bệnh sinh Đột biến NST: nst Philadelphia (Phl) 90 – 95% bệnh nhân CML Diễn ra trong giai đoạn sớm ở tế bào gốc vạn năng Quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của CML

3 – 5 năm 3 tháng – 1 năm Mạn tính Giai đoạn “lành tính” LS Tăng tốc Mệt mỏi, kém ăn, sụt cân… Thiếu máu nhẹ - trung bình Lách to: độ III, IV 85-90% Gan to: >50% Biểu hiện gút do  acid uric Tắc mạch và tăng độ nhớt máu 3 tháng – 1 năm Tăng tốc Chuyển cấp LS đặc trưng BCC  Thiếu máu  Xuất huyết  Nhiễm trùng  Thâm nhiễm Tiên lượng rất xấu

Giai đoạn mạn tính Tăng tốc và chuyển cấp  Máu ngoại vi: Phết máu: BC hạt  từ non đến già. TM: nhẹ - TB, HCđẳng sắc, đẳng bào SLBC > 50 – 80 x 109/L Blast và tiền tủy bào <15% BC ưa acid và ưa base  SLTC >400 x 10 9/L, 50 – 70%  Tủy xương Giàu tế bào  BC hạt đủ các lứa tuổi Tỷ lệ M/E >10/1  NST Phl: 90 – 95% (+)  Men PAL (phosphtase kiềm bạch cầu):   LDH, acid uric máu:  Tăng tốc và chuyển cấp  Máu ngoại vi: Blast > 20%  SLHC, Hb  SLTC  Tủy xương:  Blast >20%  HC và Mẫu TC Chuyển cấp AML, ALL

CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG

Tiêu chuẩn của WHO Tiêu chuẩn của Châu Âu Tỉ lệ tế bào blast trong máu ngoại biên hoặc trong tủy từ 10 – 19%. Tỉ lệ basophil trong máu > 20% Giảm tiểu cầu (<100 x 109/L) kéo dài không liên quan đến điều trị. Tăng tiểu cầu (>1000 x 109/L) không đáp ứng điều trị. Tỉ lệ tế bào blast trong máu ngoại biên hoặc trong tủy từ 15 – 29%. Tỉ lệ tế bào blast và promyelocyte trong máu ngoại biên hoặc tủy >30%, với blast < 30%. Giảm tiểu cầu kéo dài không liên quan đến điều trị. Tăng kích thước lách và tăng số lượng bạch cầu không đáp ứng với điều trị. Xuất hiện thêm bất thường về di truyền học tế bào.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BiỆT Đa hồng cầu nguyên phát Đa tiểu cầu nguyên phát Lách to sinh tủy Phản ứng giả leucemie

ĐIỀU TRỊ Đặc hiệu Điều trị nâng đỡ Hóa trị liệu Ghép tủy xương Busulfan Hydroxyurea Interferon- Gleevec Ghép tủy xương Điều trị nâng đỡ Truyền máu: CCĐ tương đối/ BC >100k/L Phòng và điều trị tăng acid uric Phòng và điều trị tăng độ nhớt máu

ĐIỀU TRỊ 1. Điều trị đặc hiệu - Mục tiêu điều trị: Cổ điển: lui bệnh về huyết học Huyết đồ hoàn toàn bình thường với SLBC <10k/L SLTC<450k/L Tế bào non dòng tủy trong máu ngoại vi (-) Lách không to Mới: lui bệnh di truyền tế bào học 2. Điều trị hỗ trợ: truyền chế phẩm máu, đtrị nhiễm trùng, dinh dưỡng.

CÁC NHÓM THUỐC HÓA TRỊ Busulfan: (Misulban, Myleran) nhóm Alkyl tác dụng: hủy các tế bào gốc trong tủy xương, lui bệnh lâu dài không cần duy trì thường xuyên. Ngày nay, Busulfan thường chỉ dùng để diệt tủy trong các phác đồ ghép tủy. độc tính: suy tủy không hồi phục, viêm mô kẽ phổi, xơ phổi, viêm gan  tử vong độc tính nhẹ hơn: vô sinh, xạm da, rụng tóc…

Hydroxyl Urea: (Hydrea) sử dụng rộng rãi do tác dụng nhanh cách dùng đơn giản và ít gây độc tính (ít ảnh hưởng lên tế bào gốc): rối loạn tiêu hóa như nôn ói, tiêu chảy và phản ứng sốt, dị ứng (đỏ da, ngứa), đôi khi gây ra tình trạng HC to (MCV:130–140 fl) Kết quả thời gian sống trung bình của nhóm Busulfan là 45,4 tháng so với nhóm Hydroxyl Urea là 58,2 tháng (P=0,008). Hydroxyurea (Hydrea): 100mg/kg/24h, uống mỗi 6h đến khi SLBC < 100k/L SLBC: 50 – 100k/L: 50mg/kg/24h SLBC: 10 - 20k/L: 10 – 20mg/kg/24h, duy trì 3k/L< SLBC <10k/L

Interferon: Duøng ñuôøng tieâm döôùi da, taùc duïng coù theå keùo daøi 2 – 3 ngaøy, duøng moãi ngaøy hay 3 laàn/ tuaàn. Hieän nay, ít đöôïc söû duïng do taùc duïng phuï, chi phí cao vaø ít hieäu quaû

Gleevec (Imatinib mesylate): ức chế Bcr-Abl tyrosin kynase Dung nạp tốt, hiệu quả cao Lieàu söû duïng: 300-800 mg/ngaøy, thôøi gian söû duïng: töø 2 ñeán 3 naêm. Keát quaû: 96% lui beänh hoaøn toaøn veà maët huyeát hoïc 68% lui beänh hoaøn toaøn veà di truyeàn teá baøo (BN thaát baïi vôùi IFN-). 5 - 10% bieán maát hoaøn toaøn gen BCR-ABL Taùc duïng phuï: noân oùi, noåi maãn ôû da, voïp beû vaø ñau nhöùc xöông thieáu maùu, giaûm BC haït, giaûm TC toån thöông gan thöôøng hieám gaëp. Baát lôïi lôùn nhaát: chi phí ñieàu trò cao (80USD/ ngaøy).

ĐIỀU TRỊ CẤP CỨU TĂNG BC SLBC >100k/L Giảm SLBC Đa truyền dịch Kiềm hóa nước tiểu Thải acid uric

Giảm SLBC (>100k/L) Chiết tách BC Thuốc Hydroxyurea (Hydrea): 100mg/kg/24h, uống mỗi 6h đến khi SLBC < 100k/L SLBC: 50 – 100k/L: 50mg/kg/24h SLBC: 10 - 20k/L: 10 – 20mg/kg/24h, duy trì 3k/L< SLBC <10k/L

Đa truyền dịch: 2 - 3l/m2 da Kiềm hóa nước tiểu bằng NaHCO3: 3-5mEq/kg, giữ pH>7 Allopurinol (Zyloric) 10mg/kg/24h, ngưng khi acid uric 7mg/dL hoặc SLBC <20k/L Duy trì nước tiểu >100 – 150ml/h Theo dõi nước xuất nhập – ion đồ mỗi 6h

Ñieàu trò Gheùp teá baøo goác : Dò gheùp töø tuûy xöông hoaëc maùu ngoïai vi Dò gheùp töø teá baøo goác maùu cuoáng roán

Thanks for your attention!