Diabetinė dislipidemija ir jis korekcijos galimybės Dr. Olivija Gustienė

Kada prasideda rezistencija insulinui?

Problemos aktualumas Viršsvoris 65 %, nutukimas 21 % suaugusiųjų Amerikos gyventojų 24 % diagnozuotas MS 21 mln serga CD Today, 65% of the adult American population is overweight (body mass index greater than 25 kg/m2), 21% are obese (body mass index greater than 30 kg/m2), and approximately a fourth of the population has the metabolic syndrome. It is estimated that about 21 million people in this country have diabetes; by 2025, we are predicted to have 30 million people with diabetes. CDC website 2006, Ford ES JAMA 2002

Cukrinio diabeto paplitimas įvairiose etninėse grupėse Cukrinio diabeto atvejų skaičius Vyrai ir moterys, amžius 45-74 m This graphic shows various ethnic groups, starting with European. Ethnic groups at increased risk include the Pima Indian population; they have the highest incidence of diabetes of any group in the world. Cuban Americans, Japanese Americans, and African Americans are all at increased risk. Also, people with severe mental disease have a higher incidence of diabetes. We used to say Asians did not get diabetes until they moved to America. But now the incidence of diabetes in Asia is very high, maybe because we have exported "fast food" chains. In Korea, about 10% of the population is diabetic.

Dislipidemijos patofiziologija RR perteklius (padidėjęs atsipalaidavimas iš riebalinio audinio, sumažėjęs panaudojimas raumeniniame audinyje) ↑ LMTL gamyba, cholesterolio esterių sintezė, ↓ lipoproteinlipazės aktyvumas- ↓ Tg turtingų lipoproteinų skaidymas ↓ DTL-C koncentracija ir funkcija ↑ Mažų , tankių MTL dalelių

Dislipidemijos patofiziologijos mechanizmas Riebalinės ląstelės Kepenys ↑RRR LMTL ↑ Tg ↑ Apo B ↑ LMTL One important basis for the dyslipidemia is insulin resistance in adipose tissue where uninhibited and inappropriate fatty acid (FA) release causes greater delivery of FA to the liver. The liver responds by secreting increased TG along with apoB as very low density lipoproteins (VLDL). Both more particles and larger particles are secreted. Insulinas

Dislipidemijos patofiziologijos mechanizmas Riebalinės ląstelės Kepenys ↑RR LMTL ↓DTL-C ↑ Tg ↑ Apo B ↑ LMTL Kepenų lipazė Elevated concentrations of VLDL lead to, via interactions with high density lipoproteins (HDL) and cholesterol ester transfer protein (CETP), transfer of HDL cholesterol esters to VLDL in exchange for triglycerides. This is an important cause of the inverse association between plasma TG and HDL cholesterol levels. Additionally, apoA-I, the major structural protein on HDL, dissociates from the HDL and is cleared more rapidly than usual; this means fewer HDL particles Inkstai Insulinas

Mažos tankios MTL dalelės LMTL ↑ Tg turtingi lipoproteinai TTL MTL Chilomikronai Tg turtingi MTL Kai Tg koncentracija kepenyse didelė, sintetinamos didesnės LMTL dalelės, kuriose daugiau Tg. Veikiant LPL atskyla TG, LMTL virsta LMTL remnantais. Veikiant CETP (cholesterolio esterio transporto proteinui) prisijungia DTL cholesterolį, atiduodami jam Tg, ir virsta smukiu aterogenisku MTL (B fenotipas). Kepenų lipazė Smulkūs MTL

Lipoproteinų dalelių dydžių palyginimas sergančiųjų cukriniu diabetu ir insulinui rezistentiškų asmenų su insulinui jautrių asmenų LMTL MTL DTL IJ IR CD IJ IR CD IJ IR CD

Diabetinei dislipidemijai būdinga Tg LMTL mažų tankių MTL dalelių apo B Lipemija po valgio (postsprandinė lipemija) DTL-C Apo A-1 TG ir LMTL padidėję MTL-C gali būti norma, bet dažniausiai nedaug padidėjus Mažios tankios MTL-C subfrakcijos, apo B padidėję DTL-C, ApoA-1 sumažėję

Išeminės širdies ligos išsivystymo rizika, sergant cukriniu diabetu ir metaboliniu sindromu IŠL paplitimas (%) Nėra MS/ Nėra CD MS CD CD/MS Populiacijos %

Rekomendacijos (1) (Guidelines on diabetes, pre- diabetes, and cardiovascular diseases, 2007) Padidėjusi MTL-C, maža DTL-C koncentracija- svarbus RV sergantiems CD (I, A) Statinai- pirmojo pasirinkimo MTL-C mažinantys medikamentai sergantiems CD (I, A) Sergantiems CD ir ŠKL, gydymas statinais turi būti pradėtas, nepaisant išeities MTL-C koncentracijos, siekiant ↓ MTL-C < 1,8- 2 mmol/l (I, B)

Rekomendacijos (2) (Guidelines on diabetes, pre- diabetes, and cardiovascular diseases, 2007) Pradėti gydymą statinais sergantiesiems II t CD, be ŠKL, jei BC >3,5 mmol/l, siekiant ↓ MTL-C 30-40% (IIb, B) Sergant I t CD- didelė ŠKL rizika. Statinus skirti visiems virš 40 m (IIb, C) 18-39 m (I ar II t CD) asmenims statinus skirti, esant tokiems RV kaip nefropatija, bloga glikemijos kontrolė, retinopatija, AH, hipercholesterolemija, metabolinis sindromas, šeiminė ŠKL anamnezė (IIb, C)

Rekomendacijos (3) (Guidelines on diabetes, pre- diabetes, and cardiovascular diseases, 2007) Sergantiems CD, kai skiriant statinus pasiekiama tikslinė MTL-C koncentracija, o Tg koncentracija išlieka > 2 mmol/l, rekomenduojma didinti statinų dozę, tikslu sumažinti NDTL-C. Kai kuriais atvejais skiriamas kombinuotas gydymas ezetimibu, nikotinine r, fibratais

Cholesterolio koncentracija ir kardiovaskulinis mirtingumas sergančiųjų ir nesergančių cukriniu diabetu vyrų (MRFIT) Kardiovaskulinis mirtingumas (10 m, proc.) Neserga CD Serga CD In terms of dyslipidemia, the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), an old trial, looked at total cholesterol and cardiovascular disease mortality. As cholesterol goes up, mortality goes up. But if you have diabetes, mortality goes up rather dramatically. So having diabetes and high cholesterol is not a good combination. United Kingdom Prospective Diabetes Sudy UKPDS 1998 The Strong Heart Stydy 2000 Cholesterolio koncentracija (mg/dl)

↑ Kardiovaskulinių baigčių UKPDS ↑ MTL-C 1 mmol/l ↑ Kardiovaskulinių baigčių 57 % Jungtinės Karalystės perspektyvusis diabeto tyrimas (UKPDS) atskleidė, kad, MTL-Ch koncentracijai padidėjus 1 proc., širdies ir kraujagyslių komplikacijų padidėja 57 proc. Turner RCet al. BMU 1998; 316: 823- 828

(The Framingham Heart Study) Ryšys tarp išeminės širdies ligos išsivystymo rizikos ir trigliceridų koncentracijos (The Framingham Heart Study) Moterys Vyrai Reliatyvi rizika per 30 m Linijine priklausomybe tarp Tg konc ir ISL issiv rizikos tiriant 5127 vyrus ir moteris Trigliceridų koncentracija (mg/dl)

Hipertrigliceridemijos reikšmė Populiacija paremtų kohortinių metaanalizių metu nustatyta, kad, TG koncentracijai ↑1 mmol/l, vidutinė papildoma rizika moterims 76 proc., o vyrams – 32 proc. Austin MA et al. J Cardiovasc Risk; 1996; 3: 213-219.

Trigliceridais turtingi lipoproteinų remnantai yra aterogeniški (NCEP ATP III) Padidėjusi Tg koncentracija- aterogeninių lipoproteinų remnantų žymuo LMTL-C – geriausias aterogeninių liporoteinų žymuo klinikinėje praktikoje Padidėjus Tg koncentracijai- NDTL-C (MTL-C+LMTL-C) labiau nurodo aterogeninių lipoproteinų koncentraciją NDTL-C koncentracija - antrinis gydymo tikslas, kai TG > 2,3 mmol/l

(The Framingham Heart Study) Ryšys tarp išeminės širdies ligos išsivystymo rizikos ir DTL-C koncentracijos (The Framingham Heart Study) Moterys Atvejų skaičius /1000 Vyrai DTL-C koncentracija (mg/dl)

↑ Kardiovaskulinių baigčių UKPDS ↓ DTL-C 0,1 mmol/l ↑ Kardiovaskulinių baigčių 15 % Turner RCet al. BMU 1998; 316: 823- 828

Gydymas dieta Dieta Mažai riebalų ( < 30 % bendrojo kalorijų skaičiaus) Sočiųjų riebalų rūgščių < 7 % Cholesterolio < 200 mg/d Augaliniai steroliai/stanoliai 2 g/d Skaidulos 10-25 g/d

Statinai Slopina HMG CoA reduktazės aktyvumą, kepenų ląstelėse pagausėja MTL receptorių, iš plazmos paimama daugiau MTL MTL-C ↓18-55 % DTL-C ↑5-15 % TG ↓ 7-30 % Kardiovaskulinių išeičių ↓ 24- 40 % Pašaliniai reiškiniai- miopatija, kepenų fermentų padidėjimas, labai retai - rabdomiolizė Kontraindikacijos- kepenų ligos, vartojami ciklosporinai, makrolidai, fibratai. Atsargiai skirti vaisingo amžiaus moterims, stebėti ALT, AST, CK Even if we had diet compliance, more than 90% of patients will require an LDL-C-lowering drug, and the most well known, most efficacious, and the recommended first-line therapy drug is the statins. Statins inhibit cholesterol synthesis because they inhibit a key enzyme, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Consequently, they improve LDL-C receptors and they lower LDL-C, depending on the particular statin and dose, by about 20% to 55%. This shows you the dose of a statin you have to use in a single pill to achieve that 30% to 40% reduction in LDL-C that we are trying to achieve. If you use atorvastatin, you can use a dose of 10 mg/day to get about a 40% reduction in LDL-C. But to get that same type of reduction you will have to use about 40 mg/day of simvastatin and at least 40 mg/day, or possibly 80 mg/day, of pravastatin. Lovastatin is even weaker; 40 mg/day will only give you a 30% reduction in LDL-C. Rosuvastatin is the most potent statin; 10 mg/day will result in almost the same reduction as you get with 20 mg/day of atorvastatin. I think we are fortunate that we have these very effective drugs. Still, there are many patients whose LDL-C is just too high and you might have to think about combining therapy or using a fairly high dose. statins. They have modest effects on raising high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and they have a modest effect on lowering triglycerides, but they are best suited to lower LDL-C.

Ezetimibas Ezetimibas veikia enterocituose, slopina su maistu ir tulžimi į žarnyną patenkančio cholesterolio adsorbciją, mažina kepenų MTL-C receptorių ekspresiją MTL-C ↓ 18- 20%, monoterapija ar skiriant su statinu DTL-C ir TG ↔

Tikslinės DTL-C ir Tg koncentracijos < 1,0 mmol/l vyrams <1,2 mmol/l moterims TG > 1,7 mmol/l

Gydymo principai trigliceridų koncentracijai mažinti, DTL-C koncentracijai didinti Dieta, fizinio aktyvumo didinimas Fibratai Nikotininė rūgštis Omega 3 riebiosios rūgštys

Rekomendacijos (4) (Guidelines on diabetes, pre- diabetes, and cardiovascular diseases, 2007) Jei sergantiems CD, pasiekus tikslinę MTL-C koncentraciją, Tg > 2 mmol/l - didinti statinų dozę, tikslu sumažinti NDTL-C ( >0,8 mmol/l tikslinės MTL-C koncentracijos). Nepasiekus tikslinės MTL-C ar NDTL-C koncentracijos skiriant maksimalią ar maksimaliai toleruojamą statino dozę- skirti ezetimibą. Galimas kombinuotas gydymas nikotinine r ar fibratais. (IIb, B) NDTL-C= BC - DTL-C

Fibratai Fibratai aktyvina periferinę lipolizę, mažina Tg gamybą kepenyse, PPAR-α agonistai. TG ↓ 20-50 % DTL-C ↑ 10-20 % MTL-C ↓ 5-20 % Pašaliniai reiškiniai-dispepsija, tulžies pūslės akmenligė, miopatija Kontraindikacijos- sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija. Stebėti kepenų fermentus The second class of drug is fibrates. The 2 drugs that are on the market are gemfibrozil and fenofibrate, of which there are several preparations on the market. These are the drugs of choice to reduce triglycerides; they lower triglycerides, on average, by 25% to 50%. They do so by increasing lipolysis, by decreasing liver triglyceride synthesis, and by turning on a number of other pathways, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha nuclear receptors. Through a variety of mechanisms, these drugs are effective at lowering triglycerides and very low density lipoprotein (VLDL). However, they do not have much impact on LDL-C; maybe a slight reduction with some of the newer fibrates, such as fenofibrate, but generally there is either no change or even a slight increase in LDL-C. Fibrates do increase HDL-C, which usually goes in the opposite direction of triglycerides. So the greater the decrease in triglycerides, the greater the increase in LDL-C you might expect from these agents. There is a small incidence of side effects, but the data that we have accumulated suggest that fibrates are not really drugs for monotherapy since our main emphasis is LDL-C reduction.

Fenofibrato poveikis kardiovaskulinėms išeitims sergantiems cukriniu diabetu (FIELD) Sumažėjimas Placebo Fenofibratas Sumažėjimas Sumažėjimas Įvykių dažnis Sumažėjimas Sumažėjimas FIELD (angl. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) fenofibrato (200 mg/p. mikronizuotos formos) efektyvumą lygino su placebu sergantiesiems CD, 2132 pacientai sirgo širdies ir kraujagyslių liga, o 7664 – ne. Nefatalinio MI rizika sumažėjo smarkiai, bet mirštamumas nuo KŠL šiek tiek išaugo. Gydant fenofibratu labai sumažėjo visų kardiovaskulinių komplikacijų dažnis (kardialinė mirtis, MI, insultas, koronarinė ir karotidinė revaskuliarizacija). FIELD tyrimas įrodė, kad ne fibratai, o statinai išlieka pirmos eilės medikamentais daugeliui CD sergančių pacientų. KV įvykiai Nemirtinas MI Mirtis nuo ŠKL Visi KV įvykiai VA revaskuliarizacija H

Fibratai Vaistas Dozė Gemfibrozilis 600 mg 2k/d Fenofibratas 200 mg 1k/d Klofibratas 1000 mg 2k/d

Nikotininė rūgštis Nikotininė rūgštis riebaliniame audinyje mažina neesterifikuotų (laisvųjų) riebalinių rūgščių atsipalaidavimą, dėl to ↓ Tg sintezė kepenyse, ↓ LMTL, MTL sekrecija DTL-C ↑ 15-35 % TG ↓ 20-50 % MTL-C ↓ 5-25 % Pašalinis poveikis- karščio pojūtis, hiperglikemija, hiperurikemija, virškinimo sutrikimai, poveikis kepenims Kontraindikacijos- kepenų ligos, podagra, opaligė. Monitoruoti kepenų fermentus, glikemiją, šlapimo rūgšties koncentraciją

Niacino poveikis sergantiesiems cukriniu diabetu- ADMIT studija

Tulžies rūgštis jungiančios dervos (rezinai) Tulžies rūgštis sujungiančios dervos suriša tulžies rūgštis, patenkančias iš kepenų su tulžimi. Didėja kepenų tulžies rūgščių sintezė iš jų pirmtako - cholesterolio, padaugėja kepenų ląstelių paviršinių MTL receptorių, kurie daugiau prijungia MTL. MTL-C ↓ 15-30 % DTL-C ↑ 3-5 % TG↔ % Pašaliniai reiškiniai- dispepsija, vidurių pūtimas, sutrikusi kitų vaistų absorbcija Kontraindikacijos- disbetalipoproteinemija,hipertrigliceridemija If you use the right dose of bile acid sequestrants, they can lower LDL-C by up to 30%. They may modestly raise HDL-C and sometimes may increase triglycerides, something to keep in mind, particularly for patients with hypertriglyceridemia. The usual dose for an oral sequestrant such as cholestyramine is 4 to 6 scoops of powder a day (4-24 g/day), which is why it was not very popular. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) showed that cholestyramine reduces coronary events; an evidence base for using bile acid sequestrants. However, due to gastointestinal side-effects, less than half the people took less than half the drug dose, so they were not very successful in reducing coronary events. The main handicap with these agents is a fair amount of GI side effects; a 30% incidence of constipation, bloating, etc. Fortunately, the newer sequestrant, colesevelam, has much less GI toxicity compared with the older sequestrants. Colesevelam is available in pill form and the dose is 3 pills, twice a day (3.8 g/day). In addition, the older sequestrants, cholestyramine and colestipol, bind to several other drugs such as digoxin, tyroxine, and warfarin, and you have to inform the patient to take these other drugs either an hour before or 4 hours after taking the sequestrants. Colesevelam, however, is a lot easier to take without binding to other drugs.

Omega- 3 žuvų taukai ↓ Tg koncentraciją ↓ polinkį į trombozę

Omega 3 žuvų taukai sumažino trigliceridų ir LMTL koncentraciją asmenims vartojantiems simvastatiną

Deriniai Statinas+ ezetimibas Statinas+ fibratas (fenofibrtasa, bezofibratas) Statinas+ nikotininė r Fibratas+ nikotininė r + omega 3 žuvų taukai

Deriniai MTL-C mažinimui: Statinai + Ezetimibas Tg ir MTL-C mažinimui: Fibratai + Statinai Statinai + Niacinas

Kombinuotas gydymas statinais/fibratais Privalumai Trūkumai  MDL-C,  TG,  DTL-C  NDL-C  LDL dalelių dydis  IŠL protekcija (?)  šalutinis poveikis(miopatija/ rabdomiolizė)  gydymo kaštai Nepakankamai naudos įrodymų KV išeitims Modified from Jones PH.

Sergančiųjų CD ŠKL prevencijos tikslai Glikuotas Hb < 6,5% Plazmos gliukozė nevalgius < 6,0 mmol/l Po valgio I t CD 7,5- 9 mmol/l II t CD < 7,5 mmol/l AKS < 130/80 mmHg IN ar proteinurijai > 1 g /24 h < 125/75 mmHg BC < 4,5 mmol/l MTL-C ≤ 1,8 mmol/l DTL-C > 1,0 (vyrams), > 1,2 mmol/l (moterims) Tg < 1,7 mmol/l Gyvensena Nerūkyti Reguliarus fizinis aktyvumas > 30-45 min/kasdien KMI < 25 kg/m² Liemens apimtis- vyrams <94, moterims < 80 cm Dieta Druska <6 g/d Skaidulos >30g/d Riebalai ≤ 30-35 % Sotieji <10 % Polinesočiosios r r