Diabetes mellitus

DM – definícia, prevalencia chronické metabolické ochorenie podmienené absolútnym alebo relatívnym nedostatkom inzulínu (prípadne ich kombináciou) Komplexná metabolická porucha ! vo svete cca 370 miliónov diabetikov stúpajúca incidencia hlavne DM 2.typu (90-95%)

HYPOGLYKÉMIA Život ohrozujúci stav ! Úmrtnosť asociovaná s liečbou 4.3 - 10%! PROBLÉM: Hypoglykemizujúca liečba vs. dynamika glykémie počas dňa – striedanie hypo a hyperglykémií Fenomén neuvedomovania hypoglykémie

HYPERGLYKÉMIA Zvýšennie postprandiálnej glykémie o 1 mmol/l zdvojnásobuje relatívne riziko úmrtia (!)

Klasifikácia DM DM 1.typ DM 2.typ Gestačný DM Iné špecifické typy DM (napr. MODY-dedičné formy viazané na mitochondrie, liekmi indukovaný DM - glukokortikoidy, β-blokátory, tiazidy)

Akútne komplikácie DM diabetická ketoacidóza (typické pre DM 1.typu, ale môže aj pri DM 2.typu) hyperosmolárna kóma (typická pre DM 2.typu) hypoglykemická kóma

Chronické komplikácie DM diabetická makroangiopatia = akcelerácia aterosklerózy diabetická mikroangiopatia = postihnutie ciev sietnice a obličiek (aj inde) diabetická nefropatia diabetická neuropatia = senzo-motorické postihnutie diabetická noha

Prevencia komplikácií dobrá dlhodobá kompenzácia diabetu komplexná liečba sprievodných rizikových faktorov (hypertenzia, dyslipidémia, obezita...)

DM 1.typ najčastejšie u detí geneticky determinovaný (alela DQ8, DR3,4) autoimunitná deštrukcia B-buniek pankreasu Tc lymfocytmi absolútny deficit inzulínu vyžaduje celoživotnú liečbu inzulínom

DM 1.typ - diagnostika klinika: polyúria, polydipsia, chudnutie, acetónový foetor ex ore biochémia:  hyperglykémia nalačno >7 mmol/l  detekcia C-peptidu (inzulínu) – ↓ alebo 0  moč: + ketolátky, glukóza

DM 1.typ - liečba inzulín dnes už výlučne humánne inzulíny snaha napodobniť diurnálnu sekréciu inzulínu (bazálnu + postprandiálnu) dôležitá edukácia rodičov aj detí (selfmonitoring, režimové opatrenia)

DM 2.typ inzulínová rezistencia na postreceptorovej úrovni = relatívny deficit inzulínu, neskôr aj absolútny rovnaké KV riziko ako pacienti po IM !!! označované preto aj ako „KV ochorenie” často súčasťou metabolického syndrómu Klinické prejavy – často nevýrazné, poddiagnostikovanie

INZULÍN A INZULÍNOVÉ ANALÓGY

Tabuľka Niektoré cielené zásahy na molekule inzulínu a ich dôsledky. A8 modifikacia ovplyvnenie stability a aktivity inzulinu A21 Asp nahradeny Gly stabilizacia hexamerov inzulinu (použite pri analogu glargin) B3 Asp nahradeny Lys zniženie tendencie k selfasociacii jednotlivych molekul inzulinu (použite pri analogu glulizin) B10 His nahradeny Asp zvyšena afinita a vazba na IGF-1 (indukcia tumorov prsnikovych žliaz) B23-24 a B24-25 metylacia oslabenie učinku B26 Tyr nahradeny His zosilnenie učinku B26 Tyr nahradeny His +metylacia v polohe B25-23 „superaktivny analog“

Niektoré cielené zásahy na molekule inzulínu a ich dôsledky B28, B29 (vymena poradia Pro, Lys za Lys, Pro) znižena tendencia k selfasociacii (použite pri analogu lispro) B28 Pro nahradeny Asp znižena tendencia k selfasociacii (použite pri analogu aspart) B29 Lys nahradeny Glu znižena tendencia k selfasociacii (použite pri analogu glulizin) B29 acylacia kyselinou myristovou vazba na albumin (použite pri analogu detemir) B30 pridanie dvoch Arg zmena izoelektrickeho bodu (použite pri analogu glargin)

;

Inzulíny podľa pôvodu 1. Identické s humánnym - príprava metódou rekombinantnej DNA (Humulin - HM) 2. Inzulínové analógy (zámena, zmena poradia alebo typu AK) = výhodnejšia farmakokinetika

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia A. Krátkodobé (aj tzv. kryštalické inz.):  rýchly nástup účinku (15 - 30 min.)  pôsobenie 3 - 6 hod.  rozpustné vo vode  s.c. alebo i.v. podávanie (akútne stavy vyžadujú i.v. podanie !!!)

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia B. Intermediárne (tzv. NPH) :  pomalší nástup účinku (1 - 3 hod.)  pôsobenie 4 - 12 hod.  suspenzie  výlučne s.c. podávanie (po i.v. podaní riziko embolizácie !!)

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia B. Prolongované :  pomalý nástup účinku (3 - 4 hod.)  pôsobenie 10 - 24 hod.  suspenzie  výlučne s.c. podávanie

Inzulínové analógy Inzulíny lispro, aspart, glulysine  nástup účinku do 15 min., pretrváva krátko (cca 1 hod.)  možnosť podania bezprostredne pred jedlom Inzulíny glargín, detemir  pôsobia 16 – 24 hod.  stačí podať 1-2xdenne

FARMAKOKINETICKÉ ROZDIELY nástup max trvanie lispro, aspart 0,25 h 1-1-5 4-5 insulin regular 0,5 2-4 h 6-8 NPH 1 4-6 10-12 glargine, detemir – dlhodobé, bezvrcholový efekt

FYZIOLÓGIA bazálna sekrécia prandiálna sekrécia (stimulovaná jedlom) - 40-50% celkového množstva, uvoľňuje sa v malých množstvách počas celého dňa Úloha - zabrániť vzostupu glykémie nalačno maximálne hodnoty dosahuje nadránom a pred večerou, minimálne hodnoty okolo obeda a medzi polnocou a 3 hodinou ráno. prandiálna sekrécia (stimulovaná jedlom) ktorá tvorí asi 50-60% dennej produkcie inzulínu odpoveď na príjem potravy nástup prandiálnej sekrécie je rýchly (maximum účinku do 20-30 minút), 2-3 hodín sa vracia na pôvodne hodnoty bazálnej sekrécie.

Inzulínové režimy konvenčný režim 1-2 s.c. injekcie/deň  u DM 2.typu po zlyhaní liečby PAD alebo kombinácia inzulín+ PAD intenzifikovaný režim  štandard pri DM 1.typu  pri DM 2.typu pri neúspechu konvenčného režimu špeciálne situácie (závažná infekcia, operácia, metabolická acidóza)

Intenzifikovaný režim najlepšie napodobňuje fyziologickú sekréciu inzulínu dôležitá edukácia pac. (selfmonitoring) najčastejšie 4-5 s.c. injekcií/deň intermediárny inz. len V alebo R-V, krátkoúčinný inz. pred hlavným jedlom R-O-V

Aplikačné formy inzulínu injekcie inzulínové perá inz. pumpa

Inzulínová pumpa kontinuálne s.c. podávanie inzulínu („infúzia“) len u dobre spolupracujúcich pacientov po adekvátnej edukácii najlepšia kompenzácia diabetu v prípade kombinácie so senzorom na monitorovanie glykémie automatická úprava dávok

NÚ inzulínu hypoglykémia: ↑ dávka, nedostatočný príjem potravy, interakcia s alkoholom, fyzická námaha lipodystrofia: u humánnych zriedkavo priberanie: pri ↑ denných dávkach inzul. u DM 2.typu lokálna alergia: zriedkavo

Indikácie inzulínovej liečby DM 1.typ DM 2.typ  strata účinnosti PAD  chirurgické výkony, interkurentné ochorenia, akútna dekompenzácia gravidita stavy po pankreatektómii, pankreatitíde

Ciele terapie DM 1.typu prevencia chronických komplikácií dobrou kompenzáciou diabetu  glykémia dlhodobo ≤ 7 mmol/l  HbA1c (glykozylovaný Hb) < 7% udržiavanie ustálenej glykémie  bez častých hypo-hyperglykémií zachovanie čo najlepšej kvality života pacientov

Hemoglobín A1c = β-1-N-deoxyfruktozyl hemoglobín (DOF). je výsledkom neenzýmového naviazania molekuly glukózy na N - terminálovú amínokyselinu valín molekuly ľudského hemoglobínu A. Naväzovanie molekuly glukózy sa deje kontinuálne počas celého života erytrocytu. Je závislé na koncentrácii glukózy a na trvaní expozície erytrocytu glukóze. Jeho koncentrácia zodpovedá priemernej koncentrácii glukózy v predchádzajúcom období asi 6-8 týždňov a poskytuje lepšiu informáciu o dlhodobej kompenzácii diabetu ako stanovenie samotnej glukózy v krvi. Výborná kompenzácia < 47,5 mmol DOF / mol Hb (< 6,5 % HbA1c ) Uspokojivá kompenzácia 47,5 – 58 mmol DOF / mol Hb (6,5 – 7,5 % HbA1c) Neuspokojivá kompenzácia > 58 mmol DOF / mol Hb (> 7,5% HbA1c)

Centrum Klinickej Farmakológie pre Hodnotenie Liekov

DM 2.typ - liečba musí byť komplexná (hypertenzia, dyslipidémia, obezita...) režimové opatrenia  redukčná diéta  fyzická aktivita

INZULÍNOVÁ REZISTENCIA

Perorálne antidiabetiká 1. Stimulátory sekrécie inzulínu a. deriváty sulfonylurey b. nesulfonylureové stimulátory 2. Inzulínové senzitizéry a. biguanidy b. tiazolidíndióny (glitazóny) 3. Inhibítory črevných glukozidáz 4. Nové antidiabetiká

Deriváty sulfonylurey stimulácia sekrécie endogénneho inzulínu účinok závisí od funkčných B-buniek pankr. v monoterapii alebo v kombinácii väzba na albumín > 90% = interakcie !!! NÚ - hypoglykémia (pozor interakcie s NSA, alkoholom, warfarínom) riziko hypoglykémie hlavne glibenklamid, menej glipizid a gliklazid

Deriváty sulfonylurey efektivita - len ak prítomné funkčné beta-bunky  problém – zlyhanie liečby: primárne – genet. polymorfizmy sekundárne – vyčerpanie funkcie pankreasu liečbou

Deriváty sulfonylurey blok ATP senzitívnych draslíkových kanálov väzba na vysokoafinitné SU receptory depolarizácia - vstup Ca2+  sekrécia inzulínu SU receptor (SUR)- patrí do skupiny transmembránových proteínov –transportérov zo skupiny ABC (ATP-Binding Cassette transporter), slúži výhradne ako regulátor iónových kanálov

SU RECEPTOR ATP senzitívne draslíkové kanály - KATP kanály: B-bunky panreasu (SUR1) hladké svalové bunky – cievy (SUR2B) kardiomyocyty(SUR2A) (u zvierat - spomalenie repolarizácie myokardu, vazokonstrikcia) selektivita pre SUR1- najvyššia gliklazid a meglitinidy

POROVNANIE DERIVÁTOV SULFONYLUREY Tmax T1/2 väzba na bielkoviny poznámka glibenklamid 4 hod 10 hod  nie starší ľudia, riziko hypoglykémie glipizid 6-12 hod 3-7 hod 98-99% SUR selektivita gliquidon 2-3 hod 1,5 hod aj renálna insuficiencia glimepirid* 2,5 hod 5-9 hod 99% antiagregačný efekt, gliklazid* 4-6 hod 12-16 hod 95% antifibrinolytický efekt, prednosť ak DM retinopatia * SUR selektivita

NESULFONYLUREOVÉ SEKRETAGOGA krátkodobá stimulácia sekrécie inzulínu = vplyv na postprandiálnu glykémiu Minimálny efekt na lačné glykémie podávanie pred hlavnými jedlami (3x) nevhodné ak je ťažšia funkcie pečene, obličiek väčšinou v kombinácii s metformínom NÚ – hypoglykémia – menej ako sulfonylurea repaglinid, nateglinid, mitiglinid

Biguanidy - metformín inzulínový senzitizér = zvyšuje citlivosť tkanív na inzulín (svaly, tuk), ↓ hladinu aterogénnych lipidov (TAG, LDL, VLDL) ↓ glukoneogenézu v pečeni ↓ vychytávanie glukózy v GIT-e

Biguanidy - metformín liek 1. voľby v liečbe DM 2.typu (metabolický syndróm)  redukcia hmotnosti/nepriberanie nestimuluje apetít (anorektický efekt?)  nevedie k hypoglykémii (!)

BIGUANIDY -  gastrointestinálne poruchy - často - hnačky, nauzea, anorexia, - zvyčajne prechodné, na začiatku liečby riešenie – lieková forma XR - na princípe difúzneho systému s ochranným gélom s riadeným (dvojfázovým) uvoľňovaním liečiva, užiť večer s jedlom

BIGUANIDY -  inhibujú obrat laktátu = laktátová acidóza zriedkavý NÚL, potenciálne fatálna - ! riziko ak závažná porucha pečene, obličiek, šok, srdcové zlyhanie, pľúcne choroby s hypoxiou Prerušiť liečbu pred RTG kontrastným vyšetrením a operáciou !

Tiazolidíndióny (glitazóny) ? aktivátory jadrového receptora PPARy (transkripčný faktor) = zvyšujú citlivosť tkanív na inzulín, ↓ TAG, ↑ HDL NÚ - ↑ hmotnosti (redistribúcia tuku), retencia tekutín = edémy, srdcové zlyhanie, osteoporóza, u rizikových pac. možné ↑ KV mortality !! nie 1.voľba, iba v kombinácii s inými PAD

Rosiglitazón EMA: pozastavenie registrácie pre potenciálne riziko ischemických KV príhod (akútny IM, NCMP !!!) FDA: len obmedzenie používania

PIOGLITAZÓN Francúzska lieková agentúra (AFSSAPS) oznámila 9.6.2011 pozastavenie používania liekov s obsahom pioglitazónu na základe nových údajov z epidemiologickej štúdie, poukazujúcich na zvýšené riziko karcinómu močového mechúra. Dňa 10.6.2011 nemecká lieková agentúra (BfArm) oznámila prijatie rovnakého opatrenia ako Francúzsko. Podľa vyhlásenia Európskej liekovej agentúry (EMA) v súčasnej dobe prebieha posúdenie prínosov a rizík tohto liečiva 

Inhibítory črevných glukozidáz (akarbóza) inhibícia disacharidáz v tenkom čreve = spomalenie hydrolýzy zložených cukrov vplyv len na postprandiálnu glykémiu časté NÚ - flatulencia, hnačka, bolesti brucha menej používané, len v kombinácii

Nové antidiabetiká 1. Analógy GLP-1 a Inhibítory DPP-4 (gliptíny) 2. Glukuretiká 3. Iné – len FDA agonisty D2 receptora (bromokryptín s rýchlym uvolňovaním), sekvestranty žlčových kyselín (colesevelam) 4. vývoj - GIP agonisty, PPAR modulátory (aleglitazár), inhibítory 11- hydroxysteroid dehydrogenázy, aktivátory glukokinázy (piragliatín), antagonisty glukagónového receptora, oxyntomodulín (hybridné peptidy) ...

INKRETÍNY polypeptidy – hormóny, secernované črevnými bunkami plazmatický polčas 2–7 minút glucagon-like peptid 1 ( GLP-1) a glucose-dependent insulinotropic polypeptid/ gastric inhibitory polypeptid (na glukóze závislý inzulínotropný peptid, GIP) vplyv na sekréciu inzulínu závisle od glykémie postprandiálna supresia sekrécie glukagónu vplyv na evakuáciu žalúdka

INKRETÍNOVÝ EFEKT Perorálne podanie glukózy stimuluje sekréciu inzulínu viac ako venózne Vysvetľuje sa gastrointestinálnymi hormónmi – inkretínmi Výrazne je oslabený pri diabete 2. typu

Inkretínové mimetiká a gliptíny na báze GLP-1 nízke riziko hypoglykémie nevedú k priberaniu na hmotnosti v kombinácii s metformínom

ÚČINKY : Glukagon like peptid (GLP-1) = inzulínotropný peptid: zvyšuje sekréciu inzulínu spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka urýchľuje pocit sýtosti stimuluje neogenézu beta-bb Inhibítory DPP4 (dipeptidyl peptidázy): inhibujú degradáciu GLP

Inkretínové mimetiká a gliptíny 1. Analógy GLP-1 = liraglutid, exenatid  s.c. aplikácia 2. Inhibítory DPP-4 (gliptíny) = sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, linagliptín  p.o. aplikácia NÚ - nazofaryngeálne + močové infekcie - exenatid: akútna pankreatitída !!

PRAMLINTID (?) injekcie s.c., analóg humánneho amylínu – neuroendokrinný hormón  – je amyloidogénny, toxicita  postprandiálne uvolňovanie glukagónu  postprandiálne uvolňovanie pankreatických enzýmov sýtosť (receptory v hypotalame) indikácia - kombinácia s inzulínom (DM1 aj 2) NÚL - hypoglykémie

DM 2.typu ako súčasť metabolického syndrómu metabolický sy = ↑↑↑ KV riziko  inzulínová rezistencia (± DM 2.typ)  abdominálna obezita (obvod pása)  hypertenzia  dyslipidémia  protrombotický stav  hyperurikémia

DM 2.typu ako súčasť metabolického syndrómu = potreba komplexnej terapie všetkých rizikových faktorov hypertenzia - ACEI, Sartany, BKK (telmisartan = agonista PPARy) protrombotický stav - aspirín, klopidogrel dyslipidémia – statíny – risk/benefit, fibráty obezita - diéta, cvičenie, antiobezitiká

Obezita kľúčový etiologický faktor metabolického sy (inz. rezistencie) KV riziko hlavne abdominálna obezita (obvod pása > 102 cm muži, > 88 cm ženy USA; 94 cm a 80cm- Európa (IDF) ) bez redukcie hmotnosti je dobrá kompenzácia DM 2.typu takmer nemožná !!!

ANOREKTIKÁ Anorektiká ovplyvňujúce dostupnosť noradrenalínu - noradrenergné: mazindol (Degonan, Slovakofarma),phentermin (Adipex retard, Gerot) Anorektiká ovplyvňujúce dostupnosť serotoninu – serotoninergné dexfenfluramin (Isolipan, Servier), d-norfenfluramin - – Anorektiká ovplyvňujúce dostupnosť serotoninu a noradrenalínu sibutramin - (Meridia, Abbott) - . Problém - kardiotoxicita (zmeny na srdcových chlopniach, pľúcna hypertenzia,, NCMP, koronárne príhody) postupne všetky BOLI stiahnuté z trhu

Antiobezitiká - anorektiká 3. Rimonabant  blokátor kanabinoidných recep. (CB1 receptory = hypotalamus, limbický systém, viscerálna oblasť)  anorektický účinok  ↑ adiponektín (antiaterogénne, antidiabeticky)  zlepšuje lipidový profil (TAG, HDL)  znižuje inzulínovú rezistenciu  pomoc pri odvykaní od fajčenia

Blokátory vstrebávania živín z GIT-u: tetrahydrolipstatin - orlistat (Xenical, Roche), lipstatin – produkt plesne Streptomyces toxytricini, aktívne viaže črevnú lipázu, bránia rezorpcii tukov o 30%, nevstrebáva sa, -  Pomer LDL/HDL,  inzulinémie, TK

Blokátory vstrebávania živín z GIT-u: orlistat (Xenical, Roche), kontraindikácia - ochorenia GITu s malabsorpciou,  hnačky, bolesti brucha, Hepatotoxicita? Cetilistat – vo vývoji

PACIENT 62 ročná dôchodkyňa mala diagnostikovaný dabetes mellitus 2 typu pred 5 rokmi. Užíva glibenklamid 1,75 mg denne. Pre vysoký krvný tlak má predpísaný metoprolol 2x50 mg denne a Moduretic (50 mg hydrochlórotiazid – 5 mg amicloton)1 tbl ráno. Diétu sa snaží dodržiavať, avšak ľahko priberá, pri výške 165 cm váži 85 kg. Fajčí 5-10 cigariet denne a na kontroly chodí nepravideľne, pretože opatruje dcére deti. Pri kontrole na vašej ambulancii ste namerali krvný tlak 155/95 mmHg, glykémia z prsta bola 14 mmol/l, v moči cukor +++. Z anamnézy: lieči sa na hypertenziu asi 10 rokov, alergie neudáva, v rodinnej anamnéze dlhovekosť

GLUKURETIKÁ inhibícia renálneho transportu glukózy glykozúria Florizín – prvý, neselektívny Inhibícia selektívna - SGLT2 (sodium glucose co-transporter) = gliflozíny Dapagliflozín, Canagliflozín NÚL – IMC, mykotické

GLYKOZÚRIA AKO LIEČBA? Familiárna renálna glykozúria – aj viac ako 100 g pro die Mutácia génu pre glukózové transportéry SGLT2 Obličky - histológia, funkcia (GFR, tubuli) norme, bez incidencie IMC, CHRI, DM

Gliflozíny používané v praxi tmax: Time to achieve maximum plasma concentration t1/2: Elimination half-life Gliflozíny používané v praxi Drug Bioavailability (%) tmax (hours) Protein Binding (%) t1/2 Canagliflozin 65[16] 1-2[16] 99[16] 100 mg = 10.6 hours, 300 mg = 13.1 hours[16] Dapagliflozin 78[15] 1-2[15] 91[15] 10 mg = 12.9 hours[15] Empagliflozin 85[17] 1.5[14] 86.2[14] 10 mg = 12.4[14]

NÚL Ketoacidóza – frekvencia 0,1% liečených Nadprodukcia glukózy vs deficientne zužitkovanie je odlišná od DKA typickej pre diabetes 1. Typu. Menej výrazný deficit inzulínu (resp inzulínová rezistencia) je euglykemická (pri normoglykémii) má miernejší priebeh ! Ak sa vyskytne nauzea  kontrola na ketolátky !!! DKA DM1 častejšie u mladých dievčat/žien typicky sa objavuje nauzea hyperglykémia menej ako 16 mmol/l až normoglykémia Redukované dávky inzulínu, redukcia príjmu sacharidov v potrave (pre nauzeu nevie jesť) akcelerácia nadprodukcie ketolátok a metabolickej dekompenzácie smerom ku ketoacidóze stav sa zhoršuje dehydratáciou /depléciou objemu pri pretrvávajúcej glykozúrii a zvracaní/.

INZULÍN DEGLUDEC Degludec – Tresiba  ultradlho pôsobiaci 40 hodín (!), aktívny pri fyziologickom pH, sulubilné multihexaméry

Synjardy (empagliflozin and metformin hydrochloride) ; Boehringer Ingelheim; For the treatment of type II diabetes, Approved August 2015 Tresiba (insulin degludec injection); Novo Nordisk; For glycemic control in adults with diabetes mellitus, Approved September 2015

Aplikačné formy - vývoj inhalačný inzulín (prášok) ?  Exubera problém – biologická dostupnosť 10-15%, použitie výlučne pre DM 2. typu, NÚL -  vitálna kapacita pľúc (!), Ca pľúc?

Aplikačné formy - vývoj nazálny, bukálny až 70% biolog. dostupnosť (!) do oka,transdermálne p.o. tablety nanotechnológie ! - Eligen insulin, Hepatic-directed vesicle insulin (HDV-I ) <150 nm! Nové výskumné metódy s použitím tzv. luciferázy - hľadanie možnosti ovplyvnenia inzulínových receptorov aj inými molekulami ako inzulín (!)

Afrezza FDA 2014 DM 1. a 2. typu: Len dospelí Nefajčiari Nie CHOCHP Technosphere insulin - nosič + inzulín, pH senzitívna organická molekula – zmena pri kontakte s pH neutrálnym povrchom pľúc na tekutinu, prestup pasívnou difúziou do krvného obehu DM 1. a 2. typu: Len dospelí Nefajčiari Nie CHOCHP Nie Ca pľúc

Transplantácia buniek pankreasu - celý pankreas alebo izolácia Langerhansových ostrovčekov, - nutnosť doživotnej imunosupresie - daclizumab (Zenapax), sirolimus (Rapamune), tacrolimus (Prograf). Edmontonský protokol životnosť 2 roky Kmeňové bunky, génové technológie