PHARMACOTHERAPY OF HYPERLIPIDEMIAS Hyperlipidemia = Dyslipidemia

חומר קריאה Goodman & Gilman’s The Therapeutic Basis of Pharmacology 10th edition pp. 977- 995 11th edition pp. 940 - 960

חשיבות קלינית השלכות על מצבים מסכני חיים *ATHEROSCLEROSIS cerebrovascular arterial disease (CVA) coronary heart disease (CHD)

HYPERTRIGLYCERIDEMIA COMBINATION OF BOTH TYPES OF HYPERLIPIDEMIA HYPERCHOLESTEROLEMIA HYPERTRIGLYCERIDEMIA COMBINATION OF BOTH WHAT’S WRONG? DEFECTIVE APOLIPOPROTEIN LACK OF LIPOPROTEIN LIPASE HIGH LEVELS OF LDL / VLDL LDL DOES NOT BIND TO LDL RECEPTOR

REASONS GENETIC DIET: saturated fats, high cholesterol SECONDARY

LDL cholesterol = Total – HDL המלצות לטיפול עפ"י פרופיל שומנים בדם בצום קביעה כמותית: Total cholesterol HDL cholesterol Triglycerides (TC) LDL cholesterol = Total – HDL

color absorbance at 500 nm cholesterol levels TOTAL Cholesterol Enzymatic Assay 1. HYDROLYSIS: cholesteryl ester hydrolase cholesteryl ester + H2O cholesterol + fatty acid 2. OXIDATION: cholesterol oxidase cholesterol + O2 cholest-4-en-3-one + H2O2 3. PEROXIDATION: peroxidase 2 H2O2 + 4-aminophenazone + phenol 4-(p-benzoquinone- monoimino)-phenazone + 4H2O a color absorbance at 500 nm cholesterol levels

apoB lipoproteins + a cyclodextrin + Mg+2 +dextran precipitation of HDL-Cholesterol Enzymatic Assay 2 methods: heparin-Mn+2 direct measure apoB lipoproteins + a cyclodextrin + Mg+2 +dextran precipitation of apoB lipoproteins non-reactive complex סרכוז Enzymatic measurement of HDL in serum Enzymatic measurement of HDL in supernatant

Triglyceride + H2O ———→ Glycerol + fatty acids Glycerol Kinase TRIGLYCERIDE Enzymatic Assay Lipase Triglyceride + H2O ———→ Glycerol + fatty acids Glycerol Kinase Glycerol + ATP ——————→ Glycerol-3-phosphate + ADP GPO Glycerol-3-phosphate + O2 ———→ Dihydroxyacetone phosphate + H2O2 Peroxidase H2O2 + 4-aminoantipyrine + DHBS ———→ H2O + Red quinone dye absorbance: 520nm

Longevity factor

אדם בוגר – שיקולים להתחלת טיפול הערכה של גורמי סיכון נוספים כולסטרול 200 – 230 HDL < 40 LDL> 100 טריגליצרידים (TG) <400 Therapeutic Lifestyle Change (TLC) (דיאטה דלת שומן, פעילות גופנית) רציונל: הקטנת הייצור של LDL, VLDL מטרה: הורדה של 8% - 14% ברמות Total-C מעקב: 12 שבועות - לשקול טיפול תרופתי

גורמי סיכון ל-CHD המחייבים טיפול ברמות LDL > 100 mg/dL inch = 2.54 cm

טיפול תרופתי ילדים: כולסטרול > 240 טיפול במשפ' סיכון > 200 כולסטרול > 230 LDL > 130 TG > 1000 ילדים: כולסטרול > 240 טיפול במשפ' סיכון > 200

HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

סוגים של תרופות להורדת שומנים STATINS BILE ACID RESINS NIACIN DERIVATIVES OF FIBRIC ACID CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS

מנגנוני פעולה: הקטנת הסינתזה של VLDL ושל LDL הגברת הסילוק של VLDL הקטנת הספיגה של שומנים / כולסטרול בלבד העלאת רמות HDL שילוב בין מנגנונים

סוגים של תרופות להורדת שומנים STATINS BILE ACID RESINS NIACIN DERIVATIVES OF FIBRIC ACID CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS

עיכוב האנזים קובע הקצב בסינתזת כולסטרול: STATINS עיכוב האנזים קובע הקצב בסינתזת כולסטרול: HMG-CoA reductase

HMG-CoA reductase Acetyl CoA HMG-CoA Mevalonate Mevalonate PP PP=Pyrophosphate Mevalonate PP Isopentenyl PP Geranyl PP Farnesyl PP Ubiquinone Dolichol Squalene CHOLESTEROL

דמיון מבני לסובסטרט הטבעי HMG-CoA נגזרות של statin המופק מעובש

עיכוב הביוסינתזה של כולסטרול ביטוי מוגבר של LDL receptors מנגנון פעולה: עיכוב הביוסינתזה של כולסטרול ירידה ברמות LDL ביטוי מוגבר של LDL receptors ודגרדציה מופחתת שלהם סילוק מוגבר של LDL

עיכוב תחרותי הפיך שימוש מתמיד בתרופות עיכוב תחרותי הפיך שימוש מתמיד בתרופות הכי יעילים הכי נסבלים על-ידי המטופלים

הפחתה משמעותית: TG>250 העלאה מסויימת: HDL

מפחיתים את הסיכון למוות ולמחלות קרדיו-וסקולריות השפעות נוספות של statins (לא קשורות לעיכוב כולסטרול) השפעות cardiovascular ייצוב הפעילות של NO synthase שיפור בווזודילטציה ייצוב plaquesשומניים בדפנות כלי הדם הפחתת הסיכון לטרומבוזה פעילות anti-inflammatory הפחתה בחימצון של ליפופרוטאינים הפחתה באגרגציה של טסיות הדם

ספיגה והפרשה של statins 1st Pass Metabolism רק 5 - 20% מגיעים למחזור הדם הסיסטמי (low bioavailability) רמות שיא בפלסמה במתן אוראלי: 1- 4 h כ- 50% קשורים לחלבוני פלסמה, בעיקר אלבומין הפרשה עיקרית - צואה

No CYP450 3A4 metabolism Lovastatin & Simvastatin Prodrug (lactone) הפיכה לתוצר פעיל בכבד T1/2 = 1 – 4 h Yes CYP450 3A4 metabolism Pravastatin/ Fluvastatin מבנה פעיל b-hydroxyacyl תוצרי הפירוק כמעט חסרי פעילות T1/2 = 2 – 2.5 h No CYP450 3A4 metabolism

Yes CYP450 3A4 metabolism Atorvastatin מבנה פעיל b-hydroxyacylכמלח Ca2+ תוצרי פירוק פעילים T1/2 = 20 h (T1/2 enzyme = 30 h) Yes CYP450 3A4 metabolism Rosuvastatin מבנה פעיל b-hydroxyacylכמלח Ca2+ תוצרי פירוק: פעילות חלקית T1/2 = 19 h No CYP450 3A4 metabolism

תופעות לוואי של statins עליה ברמות Hepatic Transaminase 1 – 300% מהקצה העליון של הנורמה מחלת כבד חמורה (נדיר)- hepatotoxicity תופעה תלוית מנה מעקב תפקודי כבד - בתחילת הטיפול: 3 , 6 חדשים בהמשך: פעם ב 6 עד 12 חדשים

Myopathy תופעת הלוואי העיקרית מאפיינים: myalgia = כאבי שרירים עייפות מדד: רמות CK בסרום – creatine kinase (עד פי 10) Incidence < 0.1% כאשר התרופה ניתנת לבדה הגברה: בשילוב עם niacin, fibrates נוכחות תרופות אחרות המפורקות ע"י cyt P450

:Rhabdomyolysis .3 מאד נדיר דלקת בתאי השריר שחרור התכולה לזרם הדם דלקת בתאי השריר שחרור התכולה לזרם הדם פגיעה בכליה / איברים אחרים מוות

הריון: בטיחות טרם נקבעה אסור לשימוש גם בהנקה

אופן השימוש של statins בערב, לפני השינה - בערב, לפני השינה - שיא הסינתזה של כולסטרול 12:00 – 2:00 AM (t1/2 = 1 – 4 h) rosuvastatin / atorvastatin t1/2 = 19-20 h מועד לקיחה גמיש בחירה בין statins: לפי שיקולי יעילות / מחיר בשילוב עם תרופות אחרות להורדת שומנים: עד 25% מהמינון המכסימלי

אינתראקציות – יחסי גומלין 1. מיץ אשכוליות: מיץ תפוזים furanocoumarins עיכוב הפעילות המטבולית של CYP3A4 בדופן המעי ובכבד חשיבות: Statins פירוק גבוה במעבר ראשון (low bioavailability) עיכוב הארכת הפעילות של statins (ואחרים...)

לא מפורקים ע"י CYP3A4 Atorvastatin Lovastatin Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Rosuvastatin לא מפורקים ע"י CYP3A4

מנגנון העיכוב: קשירה קוולנטית בלתי הפיכה לאנזים = "suicide” inhibition

כוס אחת של מיץ (200 ml) עיכוב a רמת האנזים התחלת העיכוב: כ- 30 דקות לאחר שתיית המיץ משך העיכוב: עד 3 ימים לאחר החשיפה למעכב החלמה: סינתזה של אנזים חדש (48 – 72 ש') CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 - עיכוב מסויים...

מיץ אשכוליות - אינתראקציות עם תרופות אחרות: מדוע זה מסוכן? Myalgia Rhabdomyolysis מיץ אשכוליות - אינתראקציות עם תרופות אחרות: Antiarrythmics Anti-convulsants Anti-depressants Anti-histamine Anti-hypertensive Anxiolytics & Hypnotics Calcium channel blockers Corticosteroids Estrogens Immunosuppressants Macrolides (antibiotics)

תפקידי הרוקח: 1. "ניבוי" אינתראקציות בין מיץ אשכוליות ותרופות : 1. "ניבוי" אינתראקציות בין מיץ אשכוליות ותרופות : א. האם התרופה מפורקת ע"י CYP3A4? ב. האם התרופה ניתנת דרך הפה? ג. האם ה- bioavailability של התרופה נמוך? ד. האם יש לתרופה חלון תראפאוטי צר?

א. לדווח לרופא ולרוקח על שתיית מיץ אשכוליות. 2. הדרכת החולה : א. לדווח לרופא ולרוקח על שתיית מיץ אשכוליות. ב. לדווח לרופא ולרוקח על שימוש בתרופות .OTC לדוג': St. John wort ג. לעדכן את החולה על קיום פתרונות חלופיים לתרופה. ד. להדריך את החולה לתשומת לב מיוחדת לגבי כאבי שרירים וכאב גב.

STATINS – יחסי גומלין P450 CYP3A4 INHIBITORS: Itraconazole, ketoconazole Erythromycin, clarithromycin Ritonavir, saquinavir – protease inhibitors (HIV) LIPID LOWERING AGENTS: Fibrates, niacin IMMUNOSUPPRESSANTS: Cyclosporine ANTIARRHYTHMICS, ANTIHYPERTENSIVES: Amiodarone, verapamil

STATINS בשימוש בישראל: שם גנרי שם מסחרי Lovastatin LOVALIP Simvastatin SIMVACOR, SIMVASTATIN, SIMOVIL Atorvastatin LIPITOR Pravastatin LIPIDAL Fluvastatin LESCOL Rosuvastatin CRESTOR

HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

סוגים של תרופות להורדת שומנים STATINS BILE ACID RESINS NIACIN DERIVATIVES OF FIBRIC ACID CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS

BILE ACID RESINS הכי ותיקות הכי בטוחות היחידות המומלצות לשימוש בילדים בוגרים - טיפול משני בשילוב עם statins

RESINS בשימוש בישראל: שם גנרי שם מסחרי COLESTID colestipol cholestyramine CHOL-LESS אפקט מכסימלי על רמות LDL– הורדה של עד 25%

(מולקולות גדולות אינן נספגות) מנגנון הפעולה של RESINS פולימרים סינתטיים טעונים חיובית – מולקולות גדולות קשירה יעילה של חומצות מרה סילוק שומנים מהמחזור ה enterohepatic - נוצרות משומנים - מטען שלילי (= ספיחת שומנים) כבד מרה דם מעי הפרשה בצואה (מולקולות גדולות אינן נספגות)

colestipol cholestyramine

קצב הסילוק של LDL מהפלסמה בכבד: מאגר חומצות מרה ביוסינתזה של ח' מרה רמות כולסטרול LDL-רצפטורים קצב הסילוק של LDL מהפלסמה רמות LDL חסרונות: בחסר הומוזיגוטי של LDL-רצפטורים טיפול לא יעיל HMG-CoA reductase upregulation יצירה מוגברת של ח' מרה עליה ב VLDLעליה ב TG

40% מפסיקים טיפול בתוך שנה תופעות לוואי של RESINS 1. C/I: hypertriglyceridemia 2. בעיות במערכת העיכול: עצירות נפיחות בחילה גזים 3. קשירה לתרופות מסויימות: הזמינות הביולוגית (פרופרנולול, קומדין, אקמול, דיגוקסין, statins מסויימים) 4. שיבוש בספיגה של ויטמינים מסיסי שומן: A, D, E, K Compliance 40% מפסיקים טיפול בתוך שנה

אופן השימוש של bile acid resins אבקה ערבוב בנוזל (חובה !) – יצירת סוספנסיה Colestipol – גם טבליות הכנת הסוספנסיה מספר שעות מראש – הקלה בנפיחות 3 – 4 מנות ליום עדיף לפני הארוחות תרופות אחרות אשר נקשרות – 1 ש' לפני 3-4 ש' אחרי או

HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

סוגים של תרופות להורדת שומנים STATINS BILE ACID RESINS NIACIN DERIVATIVES OF FIBRIC ACID CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS

NIACIN NICOTINIC ACID (B3)- משפחת ויטמין B (מסיסי מים) פרקורסור של Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) = ויטמין לא יעיל להורדת שומן יעיל להורדת שומן הבדלי מינון: הורדת שומן (1g/day) > ויטמין (~ 20 mg)

ספיגה: כמעט מלאה הפרשה: מנות קטנות – כבד היעיל ביותר להעלאת HDL – עד ) 30 - 40%עיכוב הפירוק) הורדת TG - עד 20 - 50% הורדת LDL - עד 20 – 30% ספיגה: כמעט מלאה שיא בפלסמה: 30 – 60 דקות T1/2 = 1 ש' X2- 3/ day הפרשה: מנות קטנות – כבד מנות גדולות - שתן

זמינות חומצות שומן לכבד מנגנון הפעולה של NIACIN עיכוב פירוק TG בתאי שומן: זמינות חומצות שומן לכבד בכבד: סינתזת TG הגברת הפעילות של Lipoprotein lipase HDL – עיכוב הפירוק סינתזת VLDL סילוק VLDL רמות LDL רמות LDL

תופעות לוואי של NIACIN Flushing - סומק בפנים ובחזה כתמים כהים בעור יובש בעור כתמים כהים בעור הפרעות במערכת העיכול: בחילה, הקאה, שלשול טוקסיות של הכבד: עליה ב- transaminase hyperglycemia עליה ב- uric acid (gout) (נעלמים עם השימוש) Goutt = הצטברות קריסטלים של חומצה אורית בסחוסים של פרקים אשר גורמת לדלקות C/I: סכרת, gout, הריון (teratogenic in animals )

HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

סוגים של תרופות להורדת שומנים STATINS BILE ACID RESINS NIACIN DERIVATIVES OF FIBRIC ACID CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS

FIBRATES – נגזרות של fibric acid שם גנרי שם מסחרי Bezafibrate BEZALIP NORLIP Ciprofibrate LIPANOR

הפרשה: כ- glucuronides 60 – 90% בשתן ספיגה: > 90% שיא בפלסמה: 1 - 4ש' > 95% קשירה לחלבוני פלסמה (אלבומין) יותר יעילים במתן עם הארוחות הפרשה: כ- glucuronides 60 – 90% בשתן היתר - בצואה C/I: כשל כלייתי עדיין לא לגמרי ברור מנגנון פעולה של :fibrates

תופעות לוואי של fibrates הפרעות במערכת העיכול כ- 5% מהחולים נדירים: פריחה נשירת שיער myalgia כאבי ראש אנמיה עייפות חוסר אונות שילוב עם statins 5% myositis מעקב CK כל 3 חדשים אסור בהריון

שילוב של תרופות להורדת שומנים לפני הקבוצה האחרונה ... שילוב של תרופות להורדת שומנים

שילוב של תרופות להורדת שומנים Statins & Bile Acid Resins הגברה של 20 - 30% מעל להשפעת ה- statin לבד Statins & Niacin אפשרי Myopathy incidence מגבלה חמורה במינון ה- statin (עד 25%) Statins & Fibrates מומלץ במיוחד כאשר גם TG גבוהים עליה בסיכון למיופטיה מגבלה חמורה במינון ה- statin (עד 25%)

myalgia – גם אחרי שנים של שילוב

טיפול ב- Low HDL-Cholesterol ירידה במשקל, פעילות גופנית Niacin Fibrates

HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

סוגים של תרופות להורדת שומנים STATINS BILE ACID RESINS NIACIN DERIVATIVES OF FIBRIC ACID CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS

CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITOR Ezetimibe (EZETROL)

Ezetimibe (EZETROL) מנגנון פעולה: עיכוב הספיגה של כולסטרול מהאוכל בתאים enterocytes במעי הדק הספקה מופחתת של כולסטרול לכבד סלקטיבי – לא פוגע בספיגת שומנים אחרים

מנגנון פעולה: עיכוב החלבון האחראי לטרנספורט (NPC1L1) הספקה מופחתת של כולסטרול לכבד מנגנוני פיצוי קולטנים ל-LDL ביוסינתזה של כולסטרול חשיבות לשילוב עם statins סילוק plasma LDL-C 15 - 20% LDL-C הפחתה נוספת ~ 15 – 20%

טיפול יחיד : אי-סבילות ל- statins או fibrates 10 mg פעם אחת ביום אופן השימוש: ככלל: בשילוב עם statin (עיכוב היצירה של כולסטרול) תחליף יעיל להעלאת מינון statins טיפול יחיד : אי-סבילות ל- statins או fibrates 10 mg פעם אחת ביום לא ידועים יחסי גומלין פרט לעיכוב הספיגה ע"י bile acid resins

פרמקוקינטיקה: נטילה בכל שעה של היום מזון לא משפיע על הספיגה לא מסיס במים – זמינות ביולגית ?? (35% - 60%) מזון לא משפיע על הספיגה נטילה בכל שעה של היום > 90% קשירה לחלבוני פלסמה מטבוליזם: glucuronidation הפרשה: 70% בצואה, 10% בשתן

Ezetimibe / Simvastatin VYTORIN ® Ezetimibe / Simvastatin 10/10 10/20 10/40 10/80 LDL-C 60% לא ניתן להשגה עם statin monotherapy October 2006 – FDA Approves New Label for Vytorin ®: “…more effective than rosuvastatin….”

פתרון לרמות נמוכות של HDL?? CLINICAL TRIAL INHIBITORS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFERASE (CETP) פתרון לרמות נמוכות של HDL?? CETP: מסונתז בכבד מפרק HDL: HDL-cholesterol LDL / VLDL עיכוב הפעילות בבני אדם: HDL-C 40-106% LDL

JTT-705 - ניטרול הפעילות ע"י קשר disulfide עם האנזים 2 תרופות בפיתוח – מנגנון פעולה שונה: JTT-705 - ניטרול הפעילות ע"י קשר disulfide עם האנזים TORCETRAPIB - קיבוע CETP עם הסובסטרט שלו בקומפלקס לא פעיל - תרופה משולבת עם atorvastatin December 4, 2006 End of Drug Trial Is a Big Loss For Pfizer and Heart Patients 82 deaths torcetrapib vs. 51 deaths placebo 15 שנות מחקר ופיתוח – phase III השקעת החברה בפיתוח: ~ $1 billion

HYPERTRIGLYCERIDEMIA pharmacological treatments

טיפול תרופתי כולסטרול > 240 LDL > 160 TG > 1000

טיפול ב- Hypertriglyceridemia דיאטה דלת כולסטרול ושומנים רוויים TG reduction Fibrates 40 – 80% Niacin 20 – 50% Statins < 20%

יעילות הטיפול ב- fibrates Triglycerides: 50 - 80% HDL-C: up to 25% increase LDL-C: 10 - 15% decrease

יעילות הטיפול ב- niacin (2g - 6g / day) Triglycerides: 20 - 50% HDL-C: 30 - 40% increase LDL-C: 20 - 30% decrease Figge et al.,1998 Vega & Grundy, 1994 Sprecher, 2000

יעילות הטיפול ב- statins Triglycerides: up to 20% HDL-C: increase ? LDL-C: up to 55% decrease

טיפול תרופתי בהיפרליפידמיות באוכלוסיות מיוחדות טיפול תרופתי בהיפרליפידמיות באוכלוסיות מיוחדות

תופעות לוואי יותר מודגשות קשישים (> (65Y בעיות בתפקודי כליה תופעות לוואי יותר מודגשות התחלה במינון נמוך וטיטרציה עד המנה הרצויה

ילדים טיפול תרופתי > גיל 10 resins עדיפות לדיאטה ופעילות גופנית

נשים CHD predictor = HDL (גברים: total C ) Low HDL מתלווה להשמנת יתר אסטרוגן: HDL LDL בלות: HDL LDL הריון: עליה ב- TG & Chol טיפול – דיאטה מאוזנת, resins

The End...