“Evropska mreža za nadzor in obvladovanje raka materničnega vratu v novih državah članicah - Aurora” Prvi modul: Znanstvene osnove za vodje zagovorništva

www.aurora-project.eu Publikacija je nastala v okviru projekta AURORA, ki je dobil sredstva Evropske unije v okviru Zdravstvenega programa.

Kazalo 1. Epidemiologija raka materničnega vratu. Faktorji tveganja 2. Uvodna vprašanja o SPB in HPV okužbah – prenašanje 3. Diagnoza okužbe s HPV 4. Kako organizirati državni presejalni program 5. Preprečevanje okužbe: cepljenje 6. Diagnoza in zdravljenje raka materničnega vratu

EPIDEMIOLOGIJA RAKA MATERNIČNEGA VRATU

1. Epidemiologija raka materničnega vratu Rak materničnega vratu je tretji najpogostejši rak pri ženskah s približno 530.000 novimi primeri v letu 2008. Več kot 85% primerov je odkritih v državah v razvoju, kjer predstavlja 13% vseh oblik raka pri ženskah. Regije z visokim tveganjem so Vzhodna in Zahodna Afrika (ASR-starostno standardizirana stopnja višja kot 30 primerov na 100.000 žensk), Južna Afrika (26,8 na 100.000), Južna-Srednja Azija (24,6 na 100.000), Južna Amerika in Srednja Afrika (ASR 23,9 in 23,0 na 100.000 žensk). Stopnje so nižje v Zahodni Aziji, Severni Ameriki in Avstraliji/Novi Zelandiji (ASR manj kot 6 na 100.000). Rak materničnega vratu je še vedno najpogostejši rak pri ženskah v Vzhodni Afriki, Južni-Srednji Aziji in Melaneziji. Če uporabimo nestandardizirano stopnjo pojavljanja, je rak materničnega vratu drugi najpogostejši rak v populaciji žensk med 15. in 44. letom starosti. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Mortaliteta Na splošno je stopnja smrtnosti 52%. V letu 2008 je zaradi raka materničnega vratu umrlo 275.000 žensk, od tega približno 88% v državah v razvoju: 53.000 v Afriki, 31.700 v Latinski Ameriki in na Karibih ter 159.800 v Aziji. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Incidenca RMV Po svetu Evropa Ocenjena pogostost raka materničnega vratu v letu 2008 Incidenca RMV GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka Starostno standardizirana stopnja na 100.000 Po svetu Ocenjena pogostost raka materničnega vratu v letu 2008; starostno standardizirana stopnja na 100.000 Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Mortaliteta RMV Po svetu Evropa Ocenjena smrtnost zaradi raka materničnega vratu v letu 2008 Mortaliteta RMV GLOBOCAN 2008, Mednarodna agencija za raziskavo raka Po svetu Starostno standardizirana stopnja na 100.000 Ocenjena smrtnost zaradi raka materničnega vratu v letu 2008; starostno standardizirana stopnja na 100.000 Evropa European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

OKUŽBA S HPV IN PRENAŠANJE

Prenašanje virusa HPV ● S spolnimi odnosi ● Brez spolnih odnosov – stik z genitalijami okužene osebe ● Redko – z matere na otroka med vaginalnim porodom ● HPV se lahko prenese tudi, ko okužena oseba nima nobenih znakov ali simptomov HPV okužbe ne bodo vedno povzročile raka materničnega vratu. Večina okužb z virusom HPV bo minila spontano ali po zdravljenju. Presejalni citološki testi omogočajo zgodnje odkrivanje in učinkovito intervencijo, vendar se rak materničnega vratu ne more razviti brez trajne okužbe z virusom HPV! (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt). ◄ Schiffman & Castle, 2005 Z virusi HPV povezane bolezni materničnega vratu glede na starost

Dejavniki tveganja Okužba s HPV je potreben pogoj za nastanek raka materničnega vratu, vendar okužba s HPV ni dovolj, da se rak razvije. Pri večini žensk, okuženih z onkogenskim tipom HPV, se rak ne bo nikoli razvil. Torej na razvoj raka materničnega vratu vplivajo dodatni faktorji. Starost ob pričetku spolne aktivnosti, število spolnih partnerjev, zgodovina spolno prenosljivih okužb in druge značilnosti spolne prakse so povezane z verjetnostjo HPV okužbe, vendar ne vplivajo na prehod iz HPV okužbe na nastanek raka materničnega vratu. Število porodov, uporaba peroralnih kontraceptivov, kajenje tobaka, imunosupresija (še posebej v povezavi s HIV), okužbe z drugimi spolno prenosljivimi boleznimi in slaba prehrana pa so v različnih obsegih povezani z razvojem invazivnega raka materničnega vratu. http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

◄ Ključni dogodki po okužbi. Ti vzorci izražanja genov so opazni v ploščatocelični intraepitelijski neoplaziji nizke stopnje PIL-NS (LSIL). Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541 Okužba s HPV Prehodna okužba – asimptomatska, subklinična ni kliničnih posledic za imunokompetentne posameznike inkubacijska doba – nejasna, verjetno tedne ali mesece za genitalne bradavice, več mesecev ali let za maternične celične nepravilnosti Dolgotrajna okužba – imunski sistem je ne odpravi – trajna zaznava HPV DNK Faktorji: višja starost HPV tipi z višjim tveganjem imunske pomanjkljivosti

Klasifikacija RMV tveganja glede na genotip HPV Obstaja več kot 100 različnih tipov virusa HPV. Preko 30 vrst je udeleženih pri spolnih okužbah. Glede na onkogensko moč so razdeljeni na “nizko tveganje” (LR) in “visoko tveganje” (HR). Visoko tveganje (High-risk - HR) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82 Nizko tveganje (Low-risk - LR) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 Tipi virusa z visokim tveganjem povzročajo cervikalno intraepitelijsko neoplazijo in invazivni rak. 99% vseh primerov raka materničnega vratu povzroči okužba z virusi HPV. Dva tipa virusa z visokim tveganjem, HPV16 in 18, povzročita 70% vseh primerov raka materničnega vratu. Tip 16 ima največji onkogenski potencial. Tipi z nizkim tveganjem, kot sta HPV6 in HPV11, so povezani z genitalnimi bradavicami in LSIL. Porazdelitev tipov virusa HPV se razlikuje po geografskih območjih, vendar je dominantni tip v vseh regijah HPV-16.

Potek okužbe s HPV normala HPV okužba predrak (LSIL) predrak (HSIL) RMV okužba ozdravitev >90% napredovanje 10% nazadovanje 70% invazija predrak (HSIL) napredovanje 30% nazadovanje 30 % Potek okužbe s HPV Prehodna okužba V enem letu Trajna okužba Čeprav je dolgotrajna okužba s tipi virusa z visokim tveganjem nujna za razvoj raka materničnega vratu, sama po sebi ni dovolj, saj se pri večini žensk, okuženih s tipom virusa HPV z visokim tveganjem, rak ne razvije. Do 5 let Nad 10 let LSIL (Low-grade cervical lesions) - nizka stopnja lezij HSIL (High-grade cervical lesions) - visoka stopnja lezij 1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw ET AL. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. 8. E.J. Mayeaux. Medscape 2005. 9. CDC Epidemiol Prev Vaccine Prev Dis 2009. 10. Edward E. Partridge. Medscape 2006. 11. Kenneth A Alexander. Medscape 2007.

DIAGNOSTICIRANJE

Občutljivost in specifičnost Točnost testa se nanaša na: Občutljivost – delež resnično bolnih ljudi v testirani populaciji, katere presejalni test prepozna kot bolne. Specifičnost – delež resnično zdravih ljudi, katere presejalni test prepozna kot zdrave.

Presejalni testi za RMV Do danes so zbrani zadostni dokazi, da presejalni testi za rak materničnega vratu na vsakih 3-5 let v starostni skupini med 35 in 64 let s pomočjo konvencionalne citologije v visokokakovostnih programih zniža pojavnost invazivnega raka med testiranimi ženskami za 80% ali več. Molekularni HPV testi so zelo občutljivi, vendar ne razlikujejo med prehodno in dolgotrajno okužbo, kar pomeni nižjo specifičnost. HPV test je sprejet kot triaža pri dvomljivih citoloških izvidih (ASCUS) in nadaljevanje zdravljenja lezij. Novi postopki lahko poenostavijo proces testiranja ali znižajo stroške. V zadnjem času številne široko zasnovane klinične preiskave naključnih vzorcev kažejo, da je test rakotvornih HPV DNK bolj občutljiv kot citološko testiranje za zaznavo histološkega stanja CIN3. Negativni rezultat testa HPV zagotavlja dolgotrajno razslojevanje tveganja; njegova visoka vrednost negativne napovedi dovoljuje varno in stroškovno učinkovito podaljšanje intervala izvajanja presejalnih testov. IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

ONKOLOŠKO PRESEJANJE NA OSNOVI POPISA PREBIVALSTVA

Definicija onkološkega presejalnega testiranja “Presejalno testiranje” je organizirana, nadzorovana, sistematična, aktivna, periodično izvajana intervencija javnega zdravstva, ki vključuje uporabo relativno enostavnega, neškodljivega, sprejemljivega, ponovljivega in cenovno ugodnega (za izvajalce, za populacijo brezplačnega) testa, da bi pri asimptomatični in dobro opredeljeni populaciji zaznali rak v njegovi zgodnji fazi ali predrakave spremembe s ciljem, da bi znižali mortaliteto in, če je to mogoče, incidenco tumorja z učinkovitim konservativnim zdravljenjem, po možnosti manj agresivnim kot pri klinično zaznanih primerih.

Definicija populacijskega presejalnega programa Presejalni program z identifikacijo posameznika in osebnim povabilom ustrezne populacije. Optimalen presejalni program ima zagotovljeno kakovost pri vsakem koraku procesa: identifikacija in osebno vabilo ciljne populacije, učinkovitost testa, skladnost, sistem ponovnega vabljenja, naslednje stopnje diagnosticiranja in zdravljenja ugotovljenih lezij, zapis podatkov, komunikacija in usposabljanje. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Presejalni testi raka materničnega vratu POMEMBNO! Med vsemi malignimi tumorji je rak materničnega vratu tisti, katerega lahko s presejalnimi testi najbolj učinkovito nadzorujemo. Odkrivanje citoloških nepravilnosti pri mikroskopskem pregledovanju Pap vzorcev in v nadaljevanju zdravljenje žensk s citološkimi nepravilnostmi visoke stopnje preprečuje razvoj raka. Miller, 1993

Učinek Če je uporabljen optimalni državni presejalni program z ustreznim financiranjem in podporo, se lahko število primerov raka materničnega vratu in z njim povezanih smrti občutno zniža. Do danes so številne Evropske države razvile populacijske presejalne programe za rak materničnega vratu, vendar se med sabo zelo razlikujejo glede na organizacijske značilnosti, faze izvajanja, pokritost in zagotavljanje kakovosti. von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Finska Na Finskem so z organiziranim presejalnim testiranjem pričeli v zgodnjih šestdesetih letih; od zgodnjih sedemdesetih let z vabili na presejalne teste pokrivajo skoraj celotno ciljno prebivalstvo. Med leti 1955–1964 je bila incidenca invazivnega raka materničnega vratu na Finskem 15 primerov na 100.000 žensk (starostno standardizirana stopnja); trenutno pa je 4 primere na 100.000 žensk (starostno standardizirana stopnja). Starostno standardizirana stopnja smrtnosti je padla za več kot 80% iz vrednosti 7,0 smrti na 100.000 v zgodnjih šestdesetih na 1,2 smrti na 100.000 v devetdesetih letih (starostno prilagojena stopnja glede na svetovno populacijo). Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidenca in mortaliteta RMV na Finskem Leto Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

Združeno kraljestvo Citološko presejalno testiranje je bilo uvedeno že v šestdesetih letih, vendar se je organizirani program, ki vključuje tudi sistem vabljenja/ponovnega vabljenja in ki zagotavlja kakovost, začel šele leta 1988. V letih pred tem sta se incidenca in mortaliteta zmanjševali za 1-2% na leto, po letu 1988 pa za okoli 7% na leto, kljub povečanemu tveganju za pojav bolezni pri ženskah, rojenih po letu 1940. Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Učinek presejanja na incidenco RMV v Angliji Pokritost Invazivni rak materničnega vratu Uvedba novega programa presejanja Leto Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Strategija Strategija presejalnega programa mora jasno določiti: Kaj je ciljna populacija splošna populacija določene starostne skupine / kategorije spola določene geografske regije osebe z določeno stopnjo tveganja Katere teste za detekcijo uporabiti, v katerem vrstnem redu in v kakšnih intervalih naj se izvajajo. Kdo naj testiranje izvaja in kje naj testiranje poteka. Presejalni program mora imeti strukturo zagotavljanja kakovosti.

Težko dosegljiva populacija Z izvajanjem presejalnega testiranja na težko dosegljivi populaciji so povezana pomembna vprašanja. Definicija težko dosegljive populacije (TDP): tisti deli skupnosti, ki se težko vključujejo v javno sodelovanje. Izraz lahko uporabimo, ko se sklicujemo na manjšine, kot so etnične skupine, ko govorimo o skriti populaciji, kot so nelegalni priseljenci, ko se nanašamo na skupine, za katere storitve niso na voljo, ali pa na populacijo, ki je na storitve “odporna” (ljudje ne koristijo storitev, čeprav so jim na voljo). izraz ni homogen določene skupine so težko dosegljive v nekaterih kontekstih ali na nekih lokacijah, na drugih pa ne izraz lahko povzroči predsodke o ljudeh, ki so “težko dosegljivi” paradoksalno so lahko zaradi pomanjkanja časa “težko dosegljive” za presejanje RMV tudi zelo uspešne poslovne ženske

PREPREČEVANJE OKUŽBE: CEPLJENJE

Preprečevanje Preventivne dejavnosti za zmanjševanje incidence, razširjanja, ali vsaj za zmanjševanje posledic bolezni in zdravstvenih motenj. Obstajajo tri ravni preventive: Primarna preventiva – cilj je preprečevanje bolezni – kot na primer cepljenje ali oskrba s pitno vodo. Sekundarna preventiva – številni ukrepi, ki omogočajo zgodnje odkrivanje in hitro posredovanje – kot na primer presejalni testi RMV. Terciarna preventiva – zmanjševanje števila zapletov, posledic bolezni in motenj zdravja – povečuje možnost podaljšanja življenjske dobe – kot na primer v onkologiji spremljanje bolnikov po zdravljenju z namenom zgodnjega odkrivanja možne ponovitve bolezni.

CEPLJENJE Cepljenje varuje osebo pred možno okužbo s tipom virusa HPV z visokim tveganjem, ki lahko vodi do raka. To ni cepivo proti samemu raku. Oseba prejme tri cepiva v obdobju šestih mesecev. Zdravstveni delavci injicirajo virusom podobne delce (Virus-Like Particles) v mišično tkivo. Oba razpoložljiva cepiva Gardasil/Silgard (štirivalentno – tipi 6, 11, 16 in 18) ter Cervarix (dvovalentno – tipa 16 in 18) izkazujeta tudi določeno stopnjo križne zaščite pred tipi virusa HPV, ki so genetsko in antigenetsko sorodni vključenim v cepivo, kot so: HPV 31, 33, 52, 58 podobni tipu HPV 16; HPV 39, 45, 59 podobni tipu HPV 18.

Ustvarjanje VLP delcev Virusom podobni delci Ustvarjanje VLP delcev Preventivna cepiva temeljijo na virusom podobnih delcih (VLP). Virusom podobni delci v cepivu HPV (podobni resničnemu humani papiloma virusu) imajo enak L1 beljakovinski ovoj, vendar ne nosijo genskega materiala v notranjosti in zato niso kužni. Delci omogočijo cepivu, da povzroči močan imunski odziv. Če pride do okužbe, protitelesa na L1 beljakovinski ovoj cepljene osebe ovijejo virus in preprečijo sproščanje njegovega genskega materiala.

Prednosti in omejitve cepljenja Dokazana je visoka učinkovitost obeh cepiv pri preprečevanju predrakavih sprememb in raka materničnega vratu (do 70-82% primerov RMV) Nimajo terapevtskega učinka Cepljenje preprečuje novo okužbo s cepljenimi tipi virusa, vendar pa ne more preprečiti že prisotne dolgotrajne okužbe Obstajajo tudi druge vrste raka, povezane s HPV (analni, vulvarni, vaginalni, rak penisa, grla, ust, mandeljnov) Silgard/Gardasil preprečuje tudi genitalne bradavice Cepiva imajo dober varnostni profil; najbolj pogosti neželeni stranski učinki so povišana telesna temperatura in lokalna reakcija – bolečina, pordelost, oteklina Cepljenje zmanjšuje stroške, povezane z diagnosticiranjem in zdravljenjem predrakavih sprememb in raka materničnega vratu

Presejanje cepljenje Cepljenje ne nadomesti presejanja RMV. Ko bodo cepljena dekleta dosegla starost za testiranje RMV, bodo uporabljene drugačne tehnike presejanja (intervali, algoritmi). Izmenjava informacij (seznam cepljenih žensk) je med presejalnimi centri in centri za cepljenje obvezna.

DIAGNOSTICIRANJE IN ZDRAVLJENJE PREDRAKAVIH LEZIJ IN RAKA MATERNIČNEGA VRATU

Zdravljenje Na voljo so različne vrste zdravljenja glede na stopnjo bolezni. Krioterapija – odstranjevanje manjših predrakavih območij na materničnem vratu z zamrzovanjem, lahko se izvaja ambulantno. Izrezovanje s pomočjo elektrokirurške zanke (LEEP) –prizadete dele iz materničnega vratu odstranimo s pomočjo tanke, električno segrete žice. Lahko se izvaja ambulantno z lokalno anastezijo. Histerektomija – kirurška odstranitev maternice skupaj z drugimi tkivi in organi ali brez. Obsevanje – s pomočjo rentgenskih žarkov z veliko energijo ubijamo rakave celice ali preprečujemo njihovo rast. Kemoterapija – ustavi rast rakavih celic s pomočjo kemičnih preparatov, lahko jih ubije ali pa jim prepreči razmnoževanje. http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Viri World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/) RHO/PATH (http://www.rho.org/) American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index) Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ ) Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2010. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69 WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe. Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131, (http://www.who.int/wer) WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011 Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035. Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74. Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71. Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.