Gydymui atspari hipertenzija Gyd.rez. J. Umbrasienė Doc. G. Šakalytė

Arterinė hipertenzija AH – dažniausia lėtinė liga išsivysčiusiose šalyse (> 25 proc. suagusiųjų) Metaanalizės įrodė linijinę AKS ir kardiovaskulinių įvykių rizikos priklausomybę Keletas plačių AH išeičių tyrimų parodė, kad tikslinis AKS nepasiekiamas, nepriklausomai nuo gydymo 20-35 proc. nepasiekia tikslinio AKS nepaisant 3 medikamentų naudojimo Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Gydymui atspari hipertenzija (GAH)– kas tai? GAH – kai tikslinis AKS (<140/90 mmHg ir < 130/80 mmHg sergantiems CD ar inkstų liga) nepasiekiamas naudojant maksimalias toleruojamas 3 antihipertenzinių medikamentų, iš kurių vienas – diuretikas, dozes GAH ne tas pats kaip nekontroliuojama hipertenzija (tikslinis AKS nepasiekiamas) Pacientai, kuriems AH kontroliuojama, bet tam prireikia 4 ar daugiau medikamentų, taip pat priskiriami RH grupei. Todėl tai yra dažna patologija. Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

GAH paplitimas GAH paplitimo dažnis tiksliai nėra žinomas, bet didelis (iki 3 proc. visų sergančiųjų AH) NHANES ( the National health and Nutrition Examination Survey) tyrime tikslinis AKS < 140/90 mmHg pasiektas 58 proc., < 130/80 mmHg < 40 proc. Europoje tikslinis AKS pasiekiamas 19-40 proc. pacientų Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

GAH įtaka prognozei Specifinių tyrimų nėra Tyrimais įrodyta, kad MI, insulto, ŠN, IN rizika tiesiogiai priklauso nuo AKS dydžio Kaip taisyklė – prognozė blogesnė esant GAH (kartu būna ir CD, nutukimas, obstrukcinė miego apnėja, KSH, lėtinė inkstų liga) Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

GAH diagnostinės klaidos (pseudo-atspari hipertenzija) Netaisyklinga AKS matavimo technika “Baltojo chalato” hipertenzija Nekontroliuojama hipertenzija Stipriai kalcifikuotos ar aterosklerozės pažeistos kraujagyslės, kurias sunku užspausti (vyresniems) - esant įtarimui – patikslinti SKS dydį palpaciniu būdu; jei skirtumas > 15 mmHg – įtariama pseudohipertenzija. Gydytojo inertiškumas – vengiama keisti ar didinti dozes ar vaistų skyrimo režimą. Pseudo-rezisencija – kai nepakankama AKS kontrolė naudojant tinkamą gydymą pacientams, kuriems iš tiesų nėra rezistencinės hipertenzijos. pacientas nebūna ramybės būsenoje keletos minučių,Naudojamas 1 matavimas, o ne keli, Per maža manžetė, Ką tik rūkęs pacientas, Ranka ne širdies lygyje Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

GAH diagnostinės klaidos (pseudo-atspari hipertenzija): Taisyklinga AKS matavimo technika Bent 5 min prieš matuojant AKS pacientas turi ramiai pasėdėti Atitinkamo dydžio manžetė, apimanti min 80 proc. žasto Ranka padėta patogiai, širdies lygyje Min 2 matavimai su 1 min. pertrauka, vertinant jų vidurkį Abiejose rankose, didesnį AKS laikant tikru Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

GAH diagnostinės klaidos (pseudo-atspari hipertenzija): “baltojo chalato” hipertenzija Kai AKS gydytojo kabinete didesnis, negu namuose monitoruojant Jei pas gydytoją nuolat randamas aukštas AKS, bet per ilgą laiką neatsiranda OTP Kai yra hipotenzijos požymių, ypač ortostatiniai simptomai, o gydytojo kabinete randamas aukštas AKS Ambulatorinis AKS monitoravimas visą parą – vidutinis AKS > 130/85 mmHg laikomas padidėjusiu Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

GAH diagnostinės klaidos (pseudo-atspari hipertenzija): Nekontroliuojama hipertenzija Kruopšti anamnezė (antrinė hipertenzija?) Dokumentuoti AH trukmę, sunkumą ir progresavimą Paciento gydymo nurodymų laikymasis – 40 proc. pacientų su naujai diagnozuota AH 1 metų bėgyje nutraukia gydymą, 40 proc. tęsia gydymą per sekančius 10 metų Atsakas į ankščiau naudotus medikamentus, jų nepageidaujamą poveikį Šiuo metu naudojami medikamentai (netinkama vaistų dozė ar derinys?) Šiuo metu naudojami vaistažolių preparatai bei nereceptiniai vaistai Paciento artimųjų apklausa Paciento pildomas vaistų vartojimo dienynas (Netinkamas skyrimo režimas?) Paciento atminties problemos Ekonominės problemos Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Kaip pagerinti AH kontrolę? Rinktis vaistus rečiau sukeliančius nepageidaujamą poveikį (RAAS) Vengti sudėtingo vaistų paskyrimo (geriau skirti 1 x parą, sudėtinį vaistą) Naudoti vaistų dėžutes ar paaiškinti artimiesiems vaistų vartojimą Gerinti kontaktą su pacientu, įsitikinti, kad jis suprato vaistų skyrimo režimą Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

GAH priežastys - JNC7 Netinkamas AKS matavimas Skysčių perteklius Neribotas druskos vartojimas Skysčių susilaikymas dėl inkstų ligų ar nepakankamo diuretikų skyrimo Pacientas netinkamai vartoja vaistus Neadekvati vaisto dozė Neoptimalus vaistų derinys Kitų vaistų sąlygota AH Lydinčios būklės – nutukimas, alkoholio vartojimas, nenustatyta hipertenzijos priežastis

GAH priežastys - ESH/ESC Nenustatyta antrinė hipertenzija Netinkami vaistai AH gydyti Pacientas nevartoja vaistų normalizavusis AKS Gyvensenos pokyčiai: - didėja svoris - gausiai vartoja alkoholį Skysčių perteklius: - neadekvatus gydymas diuretiku - progresuoja IN - gausiai vartoja druską

Veiksniai įtakojantys GAH atsiradimą Medikamentai: NVNU -↑AKS 5 mmHg - naudoti mažiausią efektyvią dozę Simpatomimetikai – nosies dekongestantai, anorektiniai vaistai, Kokainas, amfetaminai – dažna GAH priežastis Geriamieji kontraceptikai Steroidiniai hormonai – dažna GAH priežastis Eritropoetinas Cilosporinas, takrolimas Vaistažolės: Saldymedis Ženšenis Apelsinų žiedai NVNU sumažina Pg gamybą inkstuose, sumažėja inkstų kraujotaka, atsiranda Na ir skysčių retencija. Sąveikauja su antihipertenziniais vaistais, išskyrus KKB. Stipresnis poveikis tiems, kurių sutrikusi inkstų funkcija. COX2 inh veikia panašiai Turi būti naudojama mažiausia efektyvi dozė. Saldymedis įeina į arbatų ir kai kurio tabako sudėtį. Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Vaistų AKS didinantis poveikis Vaistų grupė Poveikis sergant AH Poveikis esant normaliam AKS Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai* 3,6-5,4 1,0-1,1 Indometacinas 4,8-6,0 1,0 Naproxenas 3,1-6,1 nėra duomenų Piroksikamas 2,9-6,2 Sulindakas (-) 1,6-2,2 (-) 1,6 Aspirinas (-) 1,8-1,0 0,6 Ciklooksigenazės-2 inhibitoriai (COXIB)** Rofekoksibas 2,6-4,7 3,4 Celekoksibas (-) 0,4 4,3 (-) neigiamas poveikis. *Vid.AKS pokytis, **SKS pokytis

Veiksniai įtakojantys GAH atsiradimą Medikamentai: NVNU -↑AKS 5 mmHg - naudoti mažiausią efektyvią dozę Simpatomimetikai – nosies dekongestantai, anorektiniai vaistai, Kokainas, amfetaminai – dažna GAH priežastis Geriamieji kontraceptikai Steroidiniai hormonai – dažna GAH priežastis Eritropoetinas Ciklosporinas, takrolimas Vaistažolės: Saldymedis Ženšenis Apelsinų žiedai NVNU sumažina Pg gamybą inkstuose, sumažėja inkstų kraujotaka, atsiranda Na ir skysčių retencija. Sąveikauja su antihipertenziniais vaistais, išskyrus KKB. Stipresnis poveikis tiems, kurių sutrikusi inkstų funkcija. COX2 inh veikia panašiai Turi būti naudojama mažiausia efektyvi dozė. Saldymedis įeina į arbatų ir kai kurio tabako sudėtį. Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757 15

Veiksniai įtakojantys GAH atsiradimą Alkoholis – vyrams iki 2 vnt./d, moterims iki 1 vnt./d (1 vnt. - 125 ml vyno, 284 ml alaus, 25 ml degtinės) Skysčių perteklius Per didelis Na vartojimas - < 3 g/d, sAKS↓ 5-10 mmHg, dAKS ↓ 2-6 mmHg Inkstų ligos Netinkamas gydymas diuretikais Susijusios būklės Nutukimas - kompleksinis mechanizmas (insulino rezistencija, hiperinsulinemija, sutrikęs Na išsiskyrimas, padidėjęs SNS aktyvumas, padidėjęs jautrumas aldosteronui ) - ↓svoriui 10 kg– sAKS ↓6 mmHg, dAKS ↓ 4,6 mmHg CD Vyresnis amžius - >65 metų – dažnesnė GAH Nors vidutinis alkoholio vartojimas nedidina AKS, didesnis vartojimas ( 3 ar daugiau drinkų/d) turi nuo dozės priklausomą ;poveikį AKS tiek sergantiems Ah,m tiek nesergantiems. Sergantiems AH alkoholio galima iki 1 oz etanolio/d vyrams (2 drinkai) ir 0,5 oz moterims ir mažesnio svorio asmenims. 2 drinkai – 24 uncijos alaus, 10 uncijų vyno, 3 incijos 80 laipnsių likerio   90 procv. Pacientų su RH turi padidėjusį skysčių tūrį. Daugelis jų vartoja per daug druskos, vidutiniškai 10 g/d Nutukimas – Mechanizmas iki galo neaiškus: insulino rezistencija, hiperinsulinemija, sutrikęs Na išsiskyrymas, padidėjęs SNS aktyvumas, padidėjęs jautrumas aldosteronui susiję su visceraliniu nutukimu, bei obstrukcinė miego apnėja. Svorio sumažėjimas lemia vidutinį AKS sumažėjimą. Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Veiksniai įtakojantys GAH atsiradimą Nustatomos hipertenzijos priežastys – 5-10 proc. sergančiųjų GAH turi antrinę priežastį Inkstų ligos – dažniausia antrinė AH priežastis Pirminis aldosteronizmas- dažnesnė Obstrukcinė miego apnėja - dažnesnė Feochromacitoma Kušingo liga Skydliaukės ligos Aortos koarktacija GS augliai Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Veiksmų algoritmas įtariant GAH Patvirtinti atsparumą gydymui Gydytojo kabinete AKS > 140/90 mmHg arba 130/80 mmHg sergantiems CD ar LIŠL ir Pacientui skirti 3 ar daugiau antihipertenzinių medikamentų optimaliomis dozėmis, tame tarpe diuretikas arba Gydytojo kabinete AKS ne didesnis už tikslinį, bet pacientas naudoja 4 ar daugiau antihipertenzinių medikamentų Atmesti pseudo-atsparumą Ar pacientas laikosi jam paskirto vaistų naudojimo režimo? Pasekti AKS dydžius namuose, darbe, paros laikotarpiu ambulatoriškai siekiant atmesti „baltojo chalato“ hipertenzija Tinkamai matuoti AKS Calhoun DA et al. Resistant Hypertension: diagnosis, evaluation and treatment. Hypertension 2008;51:1403-1419

Veiksmų algoritmas įtariant GAH Nustatyti ir keisti susijusius gyvensenos veiksnius Nutukimas Fizinis aktyvumas (pastovūs aerobiniai pratimai ↓sAKS 4 mmHg, dAKS 3 mmHg) Besaikis alkoholio vartojimas Dieta, kurioje mažai druskos ir daugiau skaidulų Nutraukti arba sumažinti AKS ↑ įtakojančių medikamentų vartojimą NVNU Simpatomimetiniai (dekongestantai, liesinamosios tabletės) Stimuliatoriai Geriamieji kontraceptikai Saldymedis Efedra Calhoun DA et al. Resistant Hypertension: diagnosis, evaluation and treatment. Hypertension 2008;51:1403-1419

Veiksmų algoritmas įtariant GAH Tikrinti dėl antrinių hipertenzijos priežasčių Obstrukcinė miego apnėja (knarkimas, apnėja, patvirtinta liudininkų, padidėjęs mieguistumas dieną) Pirminis aldosteronizmas (padidėjęs aldosterono/renino santykis) Lėtinės inkstų ligos (kreatinino klirensas < 30 ml/min) Inkstų arterijų stenozė (jaunoms moterims, kai patvirtinta aterosklerozinė liga, pablogėjusi inkstų funkcija) Feochromacitoma (epizodinė hipertenzija, smarkus širdies plakimas, prakaito pylimas, galvos skausmas) Kušingo sindromas („mėnulio“ veidas, centrinio tipo nutukimas, abdominalinės strijos, riebalų sankaupa mentės srityje) Aortos koarktacija (skirtumai tarp žasto ir šlaunies pulsų, sistolinis ūžesys) Calhoun DA et al. Resistant Hypertension: diagnosis, evaluation and treatment. Hypertension 2008;51:1403-1419

Veiksmų algoritmas įtariant GAH Farmakologinis gydymas Maksimalus gydymas diuretikais, tame tarpe galimai pridedant mineralkortikoidų receptorių antagonistus Preparatų turinčių skirtingą veikimo mechanizmą deriniai Kilpiniai diuretikai sergantiems lėtinėmis inkstų ligomis ir/arba gaunantiems vazodilatatorius (pvz. minoksidilį) Gydyti optimaliomis vaistų dozėmis bei jų deriniais Diuretikai – pridėjus diuretiką, padidinus jo dozę, pakeitus klasę Calhoun DA et al. Resistant Hypertension: diagnosis, evaluation and treatment. Hypertension 2008;51:1403-1419

Farmakologinis GAH gydymas- diuretikai Hipervolemijai ↓- diuretikų gydymo pakeitimai > 60 proc. pacientų leidžia pasiekti tikslinio AKS Tiazidiniai diuretikai – 12,5-50 mg – efektyviausi Kai GFG <40 ml/min – kilpininai diuretikai Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Farmakologinis GAH gydymas -deriniai Mažai tyrimų tyrusių 3 ar > vaistų poveikį į AKS sergantiems GAH Rekomendacijos empirinės Naudingiausia skirti skirtingų veikimo mechanizmų vaistus AKFI/ARB + KKB + tiazidinis diuretikas – efektyvus ir gerai toleruojamas derinys + BAB (vazodilatacinis) + alfa - blokatorius Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Farmakologinis GAH gydymas -deriniai RAAS inh. + diuretikas + KKB(nifedipinas XL) + papildomas KKB (diltiazemas) – papildomas AKS ↓, mažai nepageidaujamų reiškinių AKFI + ARB – nepasitvirtino spironolaktonas ar eplerenonas - nutukusiems ir sergantiems obstrukcine miego apnėja - spironolaktonas + 3 vaistų derinys - ↓ AKS 21,9/9,5 mmHg, nepriklausomai nuo kitų RV Amiloridas – distalinių inkstų kanalėlių epitelio Na kanalų antagonistas, netiesioginis aldosterono antagonistas – veiksmingesnis už spironolaktoną Amiloridas + AKFI/ARB – stebėti dėl hiperkalemijos! Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Farmakologinis GAH gydymas -deriniai Nepasiekus tikslinio AKS su 4 medikamentais + centrinio veikimo alfa – agonistai (metildopa, klonidinas) + vazodilatatorius (hidralazinas, minoksidilis) Bet: Blogai toleruojami Mažai teigiamų išeičių tyrimų Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Farmakologinis GAH gydymas -deriniai Nakties AH - ↑ kardiovaskulinė rizika Bent 1 antihipertenzinį vaistą skirti nakčiai – geresnė AKS kontrolė paros bėgyje Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Farmakologinis GAH gydymas -naujos galimybės Endotelino receptorių antagonistai (ERA) (III klinikinių tyrimų stadija) Darusentan – selektyvus ERA – 115 pacientų su GAH - nuo dozės priklausomas AKS ↓ (po 10 sav. maksimaliom dozėm AKS ↓ 11,5/6,3 mmHg) Sarafidis PA et al. Resistant Hypertension: an overview of evaluation ant treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-1757

Veiksmų algoritmas įtariant GAH Kreiptis į specialistą Kreiptis į atitinkamą specialistą dėl žinomos ar įtariamos antrinės hipertenzijos priežasties Kreiptis į hipertenzijos specialistą, jei AKS lieka nekontroliuojamas po 6 mėnesių gydymo Calhoun DA et al. Resistant Hypertension: diagnosis, evaluation and treatment. Hypertension 2008;51:1403-1419

Kreatininas 159 mkmol/l – skirti ilgo veikimo kilpinį diuretiką Jei sAKS ≥ 20 mmHg virš tikslinio PRADĖTI gydymą deriniu AKFI + tiazidinis diuretikas Kreatininas 159 mkmol/l – skirti ilgo veikimo kilpinį diuretiką Nepasiektas tikslinis AKS + ilgo veikimo KKB, titruoti iki vidutinės dozės. Pasiekus tikslinį AKS skirti fiksuotą vaistų derinį, kuriame būtų AKFI ir KKB ar diuretikas. 24-val AKS matavimas, atmesti antrines ar prisidedančias priežastis (non-dipper?) Tikslinis AKS nepasiektas ŠSD 83 k/min + BAB(vazodil.) ar  blokatorių, Aldosterono antag. (jei nutukęs ar obstr.meigo apnėja) ŠSD < 83 k/min + kitą KKB (pvz. amlodipiną, jei iki tol skirtas diltiazemas) Jei 24 val. monitoruojant - nustatomas Non-dipper – kai naktį AKS padidėjęs ar kaip dieną, nesumažėja, Peržiūrėti vaistų skyrimo laiką, jei “non-dipper” - skirti vaistus nakčiai ar po pietų. Tikslinis AKS nepasiektas + ilgo veikimo  blokatorius, titruoti dozę iki vidutinių, nukreipti pacientą hipertenzijos specialistui

Ačiū už dėmesį