Metabolinis sindromas ir statinai Dr. Olivija Gustienė

Su insulino rezistencija susiję patofiziologiniai pokyčiai Protrombozinė būklė ↑ plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius ↑ fibrinogenas Sutrikęs riebalų metabolizmas ↑ neesterifikuotų laisvų riebiųjų rūgščių ↑ adipokinų (IL-6, TNF-α leptinas, rezistinas) ↓ adiponektinas Sutrikęs šlapimo rūgšties metabolizmas Sutrikusi kiaušidžių androgenų sekrecija Aterogeninė dislipidemija ↑ Tg, ↑ Lp(a), ↑ lipemija po valgio ↓ DTL, ↓ MTL dalelių dydis Hipertenzija ↑ simpatinės nervų sistemos tonusas ↑ Na retencija inkstuose Sutrikusi gliukozės apykaita ↑ glikemija nevalgius Sutrikusi gliukozės tolerancija Prouždegiminė būklė/Endotelio disfunkcija ↑ CRB, ↑leukocitų ↑ citokinų (IL-6, TNF-α) ↑ Mononuklearų adhezija Mikroalbuminurija Metabolinis sindromas, kurio svarbiausias patofiziologinis mechanizmas yra rezistentiškumas insulinui, apibūdinamas daugelio širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių sankaupa – aterogenine dislipidemija, padidėjusiu kraujospūdžiu, padidėjusia plazmos gliukozės koncentracija, protrombotine ir prouždegimine būkle Reaven G. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33: 283–303.

Kūno masės indeksas (kg/m2)* Širdies ir kraujagyslių ligų rizika didėja didėjant kūno masės indeksui 0.5 1.0 2.0 4.0 16 20 24 28 32 36 Kūno masės indeksas (kg/m2)* Santykinė rizika Hemoraginis insultas Išeminis IŠL Mhurchu N et al. Int J Epidemiol 2004;33:751-758

Išeminės širdies ligos išsivystymo rizika, sergant cukriniu diabetu ir metaboliniu sindromu IŠL paplitimas (%) Nėra MS/ Nėra CD MS CD CD/MS Populiacijos %

Metabolinis sindromas (PSO, 1998) Atsparumas insulinui arba angliavandenių apykaitos sutrikimas (sutrikusi glikemija nevalgius arba gliukozės tolerancijos sutrikimas, arba II t CD) + du bet kurie iš kriterijų AKS ≥140/90 mmHg arba AH gydymas Tg koncentracija ≥1,7 mmol/l DTL-C <0,9 mml/l (vyrams) ir <1,0 mmol/l (moterims) KMI >30 kg/m² arba liemens/klubų apimties santykis >0,9 (vyrams) ir >0,85 (moterims) Albuminas šlapime ≥20 μg/min arba albumino/kreatinino ≥30 mg/g

Metabolinis sindromas (NCEP ATP III, 2001) 3 ir > požymių Centrinis nutukimas >102 cm (vyrams), >88 cm (moterims) ↑ Tg ≥1,7 mmol/l ↓ DTL-C <1,0 mmol/l (vyrams), <1,3 mmol/l (moterims) AKS ≥130/85 mmHg Gliukozė nevalgius ≥6,1 mmol/l

Metabolinis sindromas (IDF, 2005) Padidėjusi liemens apimtis + du kiti požymiai Liemens apimtis ≥ 94 cm (vyrams) ≥ 80 cm (moterims) ↑ Tg ≥ 1,7 mmol/l ↓ DTL-C < 1,0 mmol/l (vyrams) < 1,3 mmol/l (moterims) AKS ≥ 130/85 mmHg Gliukozė nevalgius ≥ 5,6 mmol/l Naujausioje MS klasifikacijoje pagrindiniu MS komponentu laikomas pilvinis nutukimas Šiame apibrėžime liemens apimties riba nurodoma gerokai mažesnė negu kitose rekomendacijose vyrams – ≥94 cm ir moterims – ≥80 cm moterims (europiečiams). Taip pat pateiktos liemens apimties vertinimo ribos pagal etnines ypatybes Kinijos, Japonijos ir Pietų Azijos gyventojams. Siūloma atkreipti dėmesį ir į kitų svarbių požymių, iki šiol neįtrauktų į metabolinio sindromo diagnostikos kriterijus, vertę: pakitusio kūno riebalinio audinio pasiskirstymo, aterogeninės dislipidemijos, endotelio disfunkcijos, protrombozinės ir prouždegiminės būklės. Siūloma atkreipti dėmesį ir į kitų svarbių požymių, iki šiol neįtrauktų į metabolinio sindromo diagnostikos kriterijus, vertę: pakitusio kūno riebalinio audinio pasiskirstymo, aterogeninės dislipidemijos, endotelio disfunkcijos, protrombozinės ir prouždegiminės būklės. Studijų duomenimis, metabolinis sindromas taip pat gali būti susijęs su daugeliu veiksnių ir būsenų, neįtrauktų į diagnostikos kriterijus – su padidėjusia šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje, serumo viskoziškumo, homocisteino pagausėjimu, padidėjusia apolipoproteino B ir C III koncentracija, nealkoholiniu kepenų suriebėjimu, obstrukcine miego apnėja, kiaušidžių policistoze, mikroalbuminurija

Liemens apimtis ATP III 102 cm V 88 cm M IDF 94 cm V 80 cm M

Aterogeninei dislipidemijai, esant rezistentiškumui insulinui, būdinga ↑ Tg, LMTL koncentracija ↑ mažų tankių MTL dalelių Lipemija po valgio ↓ DTL-C koncentracija ↑ apo B koncentracija ↓ Apo A-1 koncentracija TG ir LMTL padidėję MTL-C gali būti norma, bet dažniausiai nedaug padidėjus Mažios tankios MTL-C subfrakcijos, apo B padidėję DTL-C, ApoA-1 sumažėję

Dislipidemijos patofiziologija RR perteklius (padidėjęs atsipalaidavimas iš riebalinio audinio, sumažėjęs panaudojimas raumeniniame audinyje) ↑ LMTL gamyba, cholesterolio esterių sintezė, ↓ lipoproteinlipazės aktyvumas- ↓ Tg turtingų lipoproteinų skaidymas ↓ DTL-C koncentracija ir funkcija ↑ Mažų , tankių MTL dalelių

Dislipidemijos mechanizmas, esant rezistentiškumui insulinui LMTL MTB LPL RRR MTLr MTL KL RRR Mažos tankios MTL dalelės Riebalinis audinys

Dislipidemijos medikamentinis gydymas BC MTL-C DTL-C TG Tolerancija Statinai* ¯ 19-37% ¯ 25-50% ­ 4-12% ¯ 14-29% Gera Ezetimibas ¯ 13% ¯ 18% ­ 1% ¯ 9% Tulžies rūgščių sekvestrantai ¯ 7-10% ¯ 10-18% ­ 3% Neutral or ­ Bloga Nikotininė rūgštis ¯ 10-20% ­ 14-35% ¯ 30-70% Fibratai ¯ 19% ¯ 4-21% ­ 11-13% ¯ 30% Lipid-modifying therapies include HMG CoA reductase inhibitors (statins), fibrates, bile acid sequestrants (resins), nicotinic acid and its derivatives, and probucol. Statins are highly effective in lowering LDL-cholesterol and have a good tolerability profile.1-3 Data presented in this slide does not include rosuvastatin. Bile acid sequestrants are potent cholesterol-modifying agents. Adverse events such as gastrointestinal bloating, nausea and constipation limit compliance to the bile acid sequestrants.1,2 Nicotinic acid, a B-complex vitamin, is effective at reducing both LDL cholesterol and triglyceride concentrations, and increasing HDL cholesterol levels. To be effective, it must be given in pharmacologic doses. The value of nicotinic acid has been limited by the incidence of adverse events, which include flushing, skin problems, gastrointestinal distress, liver toxicity, hyperglycaemia and hyperuricemia.1,2 Fibrates are effective triglyceride-lowering and HDL-raising drugs. However, in the majority of patients they are only moderately successful in reducing LDL-cholesterol.1,2 Probucol is not available in most countries. It has only a modest LDL-cholesterol-lowering effect, and there is no evidence that it reduces CHD risk and there are limited long-term tolerability data.1,2 Ezetimibe is the first of a novel class of selective cholesterol-absorption inhibitors. Ezetimibe may be useful in patients who are intolerant to other lipid-modifying therapies, and in combination with a statin in patients who are intolerant to large doses of statins or need further reductions in LDL cholesterol despite maximum doses of a statin.4 References 1. Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391. 2. National Cholesterol Education Program. Circulation 1994;98(3):1333–1445. 3. Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498–511. 4. Gupta EK, Ito MK. Heart Dis 2002;4:399–409. *Visų statinų, išskyrus rosuvastatiną, paros dozė 40mg

Įvairių statinų poveikis siekiant 30- 40 % sumažinti MTL-C koncentraciją Statinas Dozė, mg ↓MTL-C, % Atorvastatinas 10 * 39 Lovastatinas 40 * 31 Pravastatinas 34 Simvastatinas 20-40 * 35-41 Fluvastatinas 40-80 25-35 Rosuvastatinas 5-10 ** 39-45 * Dozę galima didinti iki 80mg. ** Dozę galima didinti iki 40mg. Grundy S et al. Circulation. 2004;110:227- 239.

Tikslinės kraujo lipidų koncentracijos (mmol/l) BC < 4,5 MTL-C ≤ 1,8 DTL-C vyrams > 1,0 moterims > 1,2 Tg < 1,7

Dislipidemijos, esant metaboliniam sindromui, medikamentinis gydymas Statinai

Statinai Slopina HMG CoA reduktazės aktyvumą, kepenų ląstelėse pagausėja MTL receptorių, iš plazmos paimama daugiau MTL MTL-C ↓18-55 % DTL-C ↑5-15 % TG ↓ 7-30 % Kardiovaskulinių išeičių ↓ 24- 40 % Pašaliniai reiškiniai- miopatija, kepenų fermentų padidėjimas, labai retai - rabdomiolizė Kontraindikacijos- kepenų ligos, vartojami ciklosporinai, makrolidai, fibratai. Atsargiai skirti vaisingo amžiaus moterims, stebėti ALT, AST, CK Even if we had diet compliance, more than 90% of patients will require an LDL-C-lowering drug, and the most well known, most efficacious, and the recommended first-line therapy drug is the statins. Statins inhibit cholesterol synthesis because they inhibit a key enzyme, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase. Consequently, they improve LDL-C receptors and they lower LDL-C, depending on the particular statin and dose, by about 20% to 55%. This shows you the dose of a statin you have to use in a single pill to achieve that 30% to 40% reduction in LDL-C that we are trying to achieve. If you use atorvastatin, you can use a dose of 10 mg/day to get about a 40% reduction in LDL-C. But to get that same type of reduction you will have to use about 40 mg/day of simvastatin and at least 40 mg/day, or possibly 80 mg/day, of pravastatin. Lovastatin is even weaker; 40 mg/day will only give you a 30% reduction in LDL-C. Rosuvastatin is the most potent statin; 10 mg/day will result in almost the same reduction as you get with 20 mg/day of atorvastatin. I think we are fortunate that we have these very effective drugs. Still, there are many patients whose LDL-C is just too high and you might have to think about combining therapy or using a fairly high dose. statins. They have modest effects on raising high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and they have a modest effect on lowering triglycerides, but they are best suited to lower LDL-C.

IŠL prevencijos studijos, sergančiuosius CD gydant statinais Studija Medikamentas Pacientų skaičius IŠL rizikos↓ Nesergančiųjų CD IŠL rizikos↓ Sergančiųjų CD Pirminė prevencija CARDS HPS1 † Atorvastatinas 10mg Simvastatinas 40mg 2838 2912 25%* 37%** 26-33% Antrinė prevencija CARE2 †† Pravastatinas 586 23% 25% 4S3‡ GREACE Simvastatinas Atorvastatinas 24mg 202 313 32% 55% 59% 4S reanalysis4 ‡‡ 483 42% HPS1 3051 24%* 12% NS CHD Endpoints: †HPS = first major vascular event; ††CARE = absolute risk of coronary events; ** CARDS: Acute Coronary Events ‡4S = major CHD events; ‡‡4S reanalysis = major coronary events. Cohorts: *HPS = risk reduction for the entire cohort (nondiabetics and patients with diabetes). Footnote: NS = results not statistically significant. 1. HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22. 2. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98:2513-2519. 3. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620. 4. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ, et al. Arch Intern Med. 1999;159:2661-2667. CARDS Study ADA 2004. GREACE Study

Heart Protection Study Įtraukimo kriterijai Padidėjusi ŠKL rizika (IŠL, MI, PAOL, CD, gydyta AH) Amžius 40 - 80m BC - 135 mg/dl Simvastatinas N 10 269 Placebo N 10 267 Pirminės baigtys Bendrasis mirtingumas ir mirtingumas nuo ŠKL

Didžiųjų ŠKL įvykių dažnis Efektyvumas Didžiųjų ŠKL įvykių dažnis Pacientų skaičius Sant. rizika ir 95 proc. PI Simvastatinas Statinas Liga Geriau Geriau Persirgtas MI Kt IŠL formos Be IŠL ŠKL PKL CD Visi pacientai

HPS substudija – pirmasis kraujagyslinis įvykis sergantiems cukriniu diabetu Rizikos sumažėjimas 22 % p<0,0001 Didieji kraujagysliniai Įvykiai (%) Simvastatinas Stebėjimo metai

CARDS: studijos dizainas Ref1/Colhoun/ 202/1/3/1-9 Placebo Sortis 10 mg 2,838 pacientai Ref1/Colhoun/ 691/Table 4 Ref1/Colhoun/ 202/1/1/1-27 Placebo 6 savaičių trukmės placebo periodas Ref1/Colhoun/ 202-203 Ref1/Colhoun/ 6912Table 5 Ref1/Colhoun/ 691/Table 4 Pacientai Pirminės išeitys Study participants in CARDS were patients with type 2 diabetes and no clinically evident CHD or MI. Eligible patients also were required to have: At least one CVD risk factor in addition to diabetes (i.e., including retinopathy, albuminuria, smoking, or hypertension). LDL-C levels ≤160 mg/dL TG levels ≤600 mg/dL After a 6-week, placebo-baseline period, 2838 patients were randomized to receive either atorvastatin 10 mg/day or placebo. Randomization was completed in June 2001. Follow-up was initially planned to be end point driven, completing after the occurrence of 304 primary end points. However, as a result of a significant benefit demonstrated by atorvastatin at an interim analysis, the independent steering committee of CARDS stopped the trial after a median follow up of 3.9 years, 2 years earlier than planned.2 First occurrence of any of the following comprised the primary end point: acute CHD event (MI, including silent infarction; unstable angina; acute CHD death; or resuscitated cardiac arrest), coronary revascularization procedures, or stroke (fatal or nonfatal). 2 tipo diabetu sergantys pacientai, nesirgę dokumentuota KŠL ≥1 papildomas KŠL rizikos faktorius (rūkymas, hipertenzija, albuminurija, retinopatija), MTL-Ch≤ 4.1 mmol/l ir TG≤ 6.8 mmol/l 40-75 metų amžiaus Ūmi KŠL Koronarų revaskuliarizacija Insultas Adapted from Colhoun HM, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211. References Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Design of the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes. Diabet Med. 2002;19:201-211. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al, for the CARDS Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685-696.

CARDS: efektyvumas Ref1/Colhoun/ 690/Table 3 [calculation: (mmol/L)/0.0259=mg/dL] Sortis 37% sumažino didžiųjų ŠKL įvykių riziką diabetu sergantiems pacientams Ref1/Colhoun/ 691/Fig. 4 15 Placebo Ref1/Colhoun/ 691/Table 4 Sortis 10 mg n Įvykių skaičius Vidut. MTL-C gydymo pabaigoje Sortis 10 mg 1,428 83 1,99 mmol/l Placebo 1,410 127 3,11 mmol/l Ref2/Hitman/ A47/2/4/1-2 37% mažesnė didžiųjų ŠKL įvykių* rizika (P=0.001) 10 Data on file Kumuliacinė rizika (%) Ref1/Colhoun/ 6912Table 5 5 First occurrence of any of the following comprised the primary end point: acute CHD event (MI, including silent infarction; unstable angina; acute CHD death; or resuscitated cardiac arrest), coronary revascularization procedures, or stroke (fatal or nonfatal). Treatment with atorvastatin 10 mg/day was associated with a significant 37% relative risk reduction in the incidence of the primary end point of major coronary events and stroke (P=0.001). The results were similar in patients with LDL-C <120 mg/dL (3.1 mmol/L) and ≥120 mg/dL (3.1 mmol/L). The end-of-treatment median LDL level was 77 mg/dL for the atorvastatin 10 mg group and 117 mg/dL for the placebo group. Treatment with atorvastatin 10 mg/day significantly reduced the risk of non-fatal MIs by 47% (p=0.0178).2 47% mažesnė nemirtino MI rizika2 (P=0.0178) 0.0 1.0 2.0 3.0 3.9 4.75 Metai Tyrimas sustabdytas anksčiau Ref1/Colhoun/ 6912Table 5 *Didieji KV įvykiai: ūmūs KŠL įvykiai, koronarų revaskuliarizacija, insultas. Studija sustabdyta 2 metais anksčiau nei planuota dėl ryškios KV naudos Sortis grupėje Rezultatai buvo panašūs tiek pacientų su MTL-Ch< 3.1 mmol/l, tiek su MTL-Ch≥ 3.1 mmol/l 1. Adapted from Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2. Data on File, Pfizer Inc. References Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al, for the CARDS Investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685-696. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.

48% mažesnė insulto rizika CARDS: efektyvumas Ref 1/Newman/ Fig 1 Sortis 48% sumažino insulto riziką diabetu sergantiems pacientams 4 Placebo Sortis10 mg 48% mažesnė insulto rizika 3 (P=0.016) Kumuliacinė rizika (%) 2 Treatment with atorvastatin 10 mg/day significantly reduced the risk of stroke by 48% (P=0.016). The relative risk reduction of ischemic stroke was 55% (P=0.017).2 1 1 2 3 4 4.75 Metai Adapted from Newman C, et al. Presented at: American Heart Association 2005 Scientific Sessions; November 13-16, 2005; Dallas, TX. References Newman C, Szarek M, Hitman G, et al. Effect of atorvastatin on stroke in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): factors predictive of the risk of stroke. Presented at: American Heart Association 2005 Scientific Sessions; November 13-16, 2005; Dallas, TX. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.

Laikas iki pirmojo didžiojo KV įvykio (metai) TNT – (Treating to New Targets) intensyvi antilipideminė terapija statinais ( atorvastatinu 10 ir 80mg) Visi metabolinis sindromas Atorvastatinas 10 mg (n=2820) Atorvastatinas 80 mg (n=2764) SR (95% Cl)=0.71 (0.61–0.84) p<0.0001 Metabolinis sindromas, be CD Atorvastatinas 10 mg (n=2191) Atorvastatinas 80 mg (n=2162) SR (95% Cl)=0.70 (0.557–0.84) p=0.0002 Didieji KV įvykiai (%) Kaplan-Meier estimates of the proportion of patients with major cardiovascular events by treatment in all patients with metabolic syndrome and in patients with metabolic syndrome without diabetes, This finding represented a 29% relative reduction in the risk of major cardiovascular events in favour of the high-dose group (hazard ratio 0·71, 95% CI 0·61–0·84; p<0·0001; 1 2 5 6 4 3 Laikas iki pirmojo didžiojo KV įvykio (metai) VISi Metabolinis sindromas Atv 10 mg Atv 80 mg Metabolinis sindromas, be CD Atv 10 mg Atv 80 mg 2820 2764 2191 2162 2728 2707 2129 2118 2644 2635 2066 2065 2554 2561 2004 2018 2464 2483 1945 1967 1249 1270 994 1022 0 0 0 0 Deedwania et al. Lancet 2006; 368:919-928.

Metabolinis sindromas TNT- didieji KV įvykiai pacientams, kuriems nustatyti metabolinio sindromo komponentai Metabolinis sindromas SR=0.68 (0.48–0.96) Atorvastatinas 10 mg Atorvastatinas 80 mg SR=0.77 (0.60–1.00) SR=0.69 (0.54–0.89) SR=0.82 (0.57–1.19) SR=0.95 (0.72–1.24) Pacientai, kuriems pasireiškė didieji KV įvykiai (%) SR=1.35 (0.63–2.90) 1 2 3 4 5 Metabolinio sindromo komponentų skaičius Deedwania et al. Lancet 2006; 368:919-928.

ASCOT-LLA: ŠKL įvykiai Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid-Lowering Arm Įvykių dažnis* Stebėjimo laikas Atorvastatinas geriau Placebo geriau RRR (%) Atorvastatinas Placebo 30 d 90 d 180 d 1 m 2 m Tyrimo pabaiga 83 2.4 14.2 67 5.5 16.6 48 7.5 14.3 45 6.6 12.0 38 5.9 9.5 36 6.0 9.4 Relative risk reduction for coronary artery disease was greatest during the first few months of treatment with atorvastatin and stabilized thereafter A trend for benefit with atorvastatin occurred as early as one month after randomization. Significant benefit occurred at 3 months (7 vs 21 events); 6 months (19 vs 36 events), and 2 years (60 vs 96 events). 0.5 1.0 1.5 2.0 Santykinė rizika * 1000 pacientų -m Sever PS et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):39F-44F.

Statin benefit in coexisting diabetes and hypertension ASCOT-LLA subanalizė: atorvastatinas sumažino ŠKL įvykių dažnį CD ir AH sergantiems pacientams Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid-Lowering Arm N = 2532, išeities MTL-C 128 mg/dL 14 RRR = 23% HR = 0.77 (95% CI, 0.61–0.98) P = 0.036 Placebo 12 10 ŠKL įvykiai/ kumuliacinė rizika (%) * 8 Statin benefit in coexisting diabetes and hypertension The relative reduction in CV events/procedures among the ASCOT-LLA subgroup with diabetes was less than among those without diabetes. However, there were only 84 events among patients with diabetes, which suggests that this finding may reflect inadequate power of the study, particularly in view of the shortened follow-up period. 6 Atorvastatinas 4 2 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Follow-up (years) *Nemirtinas MI, ŠKL mirtingumas, stabili KA, aritmijos, insultas, TIA, PKL, tinklainės kraujagyslių trombozė, revaskuliarizacija Sever PS et al. Diabetes Care. 2005;28:1151-S7.

Dislipidemijos, esant metaboliniam sindromui, medikamentinis gydymas Statinai Fibratai

Trigliceridų koncentracijos (mmol/l) padidėjimo lygiai Normali < 1,7 Saikiai padidėjusi 1,7 – 2,2 Didelė 2,3 – 5,63 Labai didelė ≥ 5,64

Nedidelio tankio lipoproteinų cholesterolis NDTL-C NDTL-C = BC – DTL-C NDTL-C - antrinis gydymo tikslas, kai Tg > 2,3 mmol/l Pasiekti tikslinę MTL-C koncentraciją prieš skiriant gydymą NDTL-C koreguoti

Fibratai Fibratai aktyvina periferinę lipolizę, mažina Tg gamybą kepenyse, PPAR-α agonistai. TG ↓ 20-50 % DTL-C ↑ 10-20 % MTL-C ↓ 5-20 % Pašaliniai reiškiniai-dispepsija, tulžies pūslės akmenligė, miopatija Kontraindikacijos- sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija. Stebėti kepenų fermentus The second class of drug is fibrates. The 2 drugs that are on the market are gemfibrozil and fenofibrate, of which there are several preparations on the market. These are the drugs of choice to reduce triglycerides; they lower triglycerides, on average, by 25% to 50%. They do so by increasing lipolysis, by decreasing liver triglyceride synthesis, and by turning on a number of other pathways, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha nuclear receptors. Through a variety of mechanisms, these drugs are effective at lowering triglycerides and very low density lipoprotein (VLDL). However, they do not have much impact on LDL-C; maybe a slight reduction with some of the newer fibrates, such as fenofibrate, but generally there is either no change or even a slight increase in LDL-C. Fibrates do increase HDL-C, which usually goes in the opposite direction of triglycerides. So the greater the decrease in triglycerides, the greater the increase in LDL-C you might expect from these agents. There is a small incidence of side effects, but the data that we have accumulated suggest that fibrates are not really drugs for monotherapy since our main emphasis is LDL-C reduction.

Fibratai Vaistas Dozė Gemfibrozilis 600 mg 2k/d Fenofibratas 200 mg 1k/d Klofibratas 1000 mg 2k/d

Fenofibrato poveikis kardiovaskulinėms išeitims sergantiems cukriniu diabetu (FIELD) Sumažėjimas Placebo Fenofibratas Sumažėjimas Sumažėjimas Įvykių dažnis Sumažėjimas Sumažėjimas FIELD (angl. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) fenofibrato (200 mg/p. mikronizuotos formos) efektyvumą lygino su placebu sergantiesiems CD, 2132 pacientai sirgo širdies ir kraujagyslių liga, o 7664 – ne. Nefatalinio MI rizika sumažėjo smarkiai, bet mirštamumas nuo KŠL šiek tiek išaugo. Gydant fenofibratu labai sumažėjo visų kardiovaskulinių komplikacijų dažnis (kardialinė mirtis, MI, insultas, koronarinė ir karotidinė revaskuliarizacija). FIELD tyrimas įrodė, kad ne fibratai, o statinai išlieka pirmos eilės medikamentais daugeliui CD sergančių pacientų. KV įvykiai Nemirtinas MI Mirtis nuo ŠKL Visi KV įvykiai VA revaskuliarizacija H

IŠL rizikos sumažėjimas Gydymo fibratais studijos Studija Fibratas N Prevencija RR Helsinki Heart gemfibrozilis 4081 pirminė VA-HIT gemfibrozilis 2531 antrinė BIP bezafibratas 3122 antrinė FIELD fenofibratas ACCORD fenofibratas

Dislipidemijos, esant metaboliniam sindromui, medikamentinis gydymas Statinai Fibratai Nikotininės r preparatai

Nikotininė rūgštis Nikotininė rūgštis riebaliniame audinyje mažina neesterifikuotų (laisvųjų) riebalinių rūgščių atsipalaidavimą, dėl to ↓ Tg sintezė kepenyse, ↓ LMTL, MTL sekrecija DTL-C ↑ 15-35 % TG ↓ 20-50 % MTL-C ↓ 5-25 % Pašalinis poveikis- karščio pojūtis, hiperglikemija, hiperurikemija, virškinimo sutrikimai, poveikis kepenims Kontraindikacijos- kepenų ligos, podagra, opaligė. Monitoruoti kepenų fermentus, glikemiją, šlapimo rūgšties koncentraciją

Niacino poveikis sergantiesiems cukriniu diabetu- ADMIT studija

Tulžies rūgštis jungiančios dervos (rezinai) Tulžies rūgštis sujungiančios dervos suriša tulžies rūgštis, patenkančias iš kepenų su tulžimi. Didėja kepenų tulžies rūgščių sintezė iš jų pirmtako - cholesterolio, padaugėja kepenų ląstelių paviršinių MTL receptorių, kurie daugiau prijungia MTL. MTL-C ↓ 15-30 % DTL-C ↑ 3-5 % TG↔ % Pašaliniai reiškiniai- dispepsija, vidurių pūtimas, sutrikusi kitų vaistų absorbcija Kontraindikacijos- disbetalipoproteinemija,hipertrigliceridemija If you use the right dose of bile acid sequestrants, they can lower LDL-C by up to 30%. They may modestly raise HDL-C and sometimes may increase triglycerides, something to keep in mind, particularly for patients with hypertriglyceridemia. The usual dose for an oral sequestrant such as cholestyramine is 4 to 6 scoops of powder a day (4-24 g/day), which is why it was not very popular. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) showed that cholestyramine reduces coronary events; an evidence base for using bile acid sequestrants. However, due to gastointestinal side-effects, less than half the people took less than half the drug dose, so they were not very successful in reducing coronary events. The main handicap with these agents is a fair amount of GI side effects; a 30% incidence of constipation, bloating, etc. Fortunately, the newer sequestrant, colesevelam, has much less GI toxicity compared with the older sequestrants. Colesevelam is available in pill form and the dose is 3 pills, twice a day (3.8 g/day). In addition, the older sequestrants, cholestyramine and colestipol, bind to several other drugs such as digoxin, tyroxine, and warfarin, and you have to inform the patient to take these other drugs either an hour before or 4 hours after taking the sequestrants. Colesevelam, however, is a lot easier to take without binding to other drugs.

Ezetimibas Ezetimibas veikia enterocituose, slopina su maistu ir tulžimi į žarnyną patenkančio cholesterolio adsorbciją, mažina kepenų MTL-C receptorių ekspresiją MTL-C ↓ 18- 20%, monoterapija ar skiriant su statinu DTL-C ir TG ↔

Omega 3 žuvų taukai sumažino trigliceridų ir LMTL koncentraciją asmenims vartojantiems simvastatiną

Dislipidemijos, diagnozavus metabolinį sindromą, gydymas Dieta. Fizinis aktyvumas Statinai Fibratai Nikotininė r Omega 3 žuvų taukai Tiazolidinedionai (PROactive) Kombinuotas gydymas

Deriniai Statinas+ ezetimibas Statinas+ fibratas Statinas+ nikotininė r Fibratas+ nikotininė r + omega 3 žuvų taukai

Gydymo principai trigliceridų koncentracijai mažinti, DTL-C koncentracijai didinti Dieta, fizinio aktyvumo didinimas Fibratai Nikotininė rūgštis Omega 3 riebiosios rūgštys

Deriniai MTL-C mažinimui: Tg ir MTL-C mažinimui: Statinai + Ezetimibas Fibratai + Statinai Statinai + Niacinas

Kombinuotas gydymas statinais/fibratais Privalumai Trūkumai  MDL-C,  TG,  DTL-C  NDL-C  LDL dalelių dydis  IŠL protekcija (?)  šalutinis poveikis(miopatija/ rabdomiolizė)  gydymo kaštai Nepakankamai naudos įrodymų KV išeitims Modified from Jones PH.

Kombinuotas gydymas ACCORD the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial (simvastatinas ir fenofibratas) AIM HIGH The Atherothrombosis Drug Intervention for Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and its Impact on Global Health Outcomes (simvastatinas ir niacinas)

Antilipidinio gydymo tikslai, diagnozavus metabolinį sindromą Pirminis tikslas Padidėjusios MTL-C koncentracijos mažinimas Antrinis tikslas Padidėjusios NDTL- C koncentracijos mažinimas Tretinis tikslas Sumažėjusios DTL-C koncentracijos didinimas

Ačiū už dėmesį