Evidence-based approach to imaging-based thrombolysis beyond the 4 Evidence-based approach to imaging-based thrombolysis beyond the 4.5hours window Γεώργιος Ντάιος Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Heart Vessels Stroke Αthens, 27-01-2013

Disclosures Support to attend conferences: Bayer; Sanofi-Aventis; Pfizer; Lundbeck; Boehringer-Ingelheim; Bristol Myers Squibb; Galenica. Honoraria: Quintiles; CHUV. Scholarships: European Stroke Organization; Hellenic Society of Atherosclerosis. National coordinator (Greece) for the ENOS trial.

Patient P. M., 77years-old 77 years old man found in bed with aphasia and right hemisyndrome Admission: 7.5 hours after last-well time - NIHSS score = 20 Αγαπητοί συνάδελφοι, καλησπέρα και πάλι. Θα ήθελα να ευχαριστήσω ξανά την οργανωτική επιτροπή για την πρόσκληση να αναπτύξω ένα πολύ ενδιαφέρον και επίκαιρο θέμα, το οποίο είναι η θρομβολυτική θεραπεία σε ασθενείς που βρίσκονται μετά το παράθυρο των 4.5 ωρών με τη βοήθεια απεικονιστικών εξετάσεων. Και θα μου επιτρέψετε να ξεκινήσω με ένα παράδειγμα. Αυτή είναι η αξονική ενός κυρίου 77 ετών ο οποίος ξύπνησε το πρωί με αφασία και δεξιά ημισυνδρομή. Έφτασε στο πανεπιστημιακό νοσοκομείο της Λωζάννης περίπου 7.5 ώρες μετά από τη στιγμή που έπεσε υγιής για τον βραδινό του ύπνο.

Patient P. M., 77years-old Εκτός από την απλή αξονική, διενεργήθηκε επίσης και CT αγγειογραφία η οποία αποκάλυψε την αιτία του προβλήματος, η οποία ήταν μια απόφραξη στην αριστερή μέση εγκεφαλική αρτηρία πιθανώς στο πλαίσιο της γνωστής αλλά αρρύθμιστης κολπικής μαρμαρυγής που είχε ο ασθενής. Τι δυνατότητες είχαν οι ιατροί να αντιμετωπίσουν αιτιολογικά τον συγκεκριμένο ασθενή;

Συμφωνά με τις μελέτες που έχουμε ώς σήμερα δεν υπάρχει κάποια ενδεδειγμένη θεραπεία. Η πιο σχετική μελέτη είναι η ECASS-3 η οποία δημοσιεύθηκε στο New England το 2008….

… και έδειξε ότι οι ασθενείς που θρομβολύονται εντός 4 … και έδειξε ότι οι ασθενείς που θρομβολύονται εντός 4.5 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων έχουν περισσότερες πιθανότητες να έχουν καλή έκβαση σε σχέση με τους ασθενείς που δεν θρομβολύονται.

«Intravenous rtPA is recommended within 4 «Intravenous rtPA is recommended within 4.5 hours of onset of ischaemic stroke (Class I, Level A)» Κάτι το οποίο ήδη έχει υιοθετήσει ο European Stroke Organization στις κατευθυντήριες οδηγίες του.

Patient P. M., 77years-old Αυτός ο ασθενής όμως δεν ήρθε εντός των 4.5 ωρών της ECASS-3 αλλά μετά από 7.5 ώρες. Επομένως κάθε σκέψη για θρομβόλυση θα ήταν απαγορευτική. Σε μια τέτοια περίπτωση, όπως όλοι έχουμε δει σε ανάλογες περιπτώσεις ασθενών, σε λίγες ημέρες μάλλον θα είχαμε ένα τεράστιο οίδημα στο αριστερό ημισφαίριο και ο ασθενής θα κατέληγε αργά ή γρήγορα από εγκολεασμό ή από κάποια από τις επιπλοκές των εγκεφαλικών. Στη Λωζάννη όμως που νοσηλεύθηκε οι θεράποντες ιατροί αυτού του κυρίου αποφάσισαν να δοκιμάσουν την τύχη του. Έτσι λοιπόν, τον υπέβαλαν σε perfusion CT. Η perfusion CT είναι μια αξονική τομογραφία η οποία σου δίνει την δυνατότητα να υπολογίσεις σε ασθενείς με οξύ εγκεφαλικό πόση είναι η Penumbra και πόσο είναι τα αρχικό έμφρακτο.

The ischemic penumbra Επιτρέψτε μου δύο λόγια ώστε να φρεσκάρουμε τις γνώσεις μας σχετικά με την Penumbra. Όταν ένα αγγείο αποφραχθεί και σταματήσει η αιμάτωση και οξυγόνωση του αντίστοιχου τμήματος του εγκεφάλου, δημιουργούνται δύο περιοχές. Ένας αρχικός νεκρωτικός πυρήνας (ο οποίος απεικονίζεται με μαύρο χρώμα στη διαφάνεια) ο οποίος έχει μη αναστρέψιμες βλάβες και έχει απωλέσει τη λειτουργικότητά του. Γύρω από αυτό τον νεκρωτικό πυρήνα βρίσκεται η penumbra, μια περιοχή η οποία ναι μεν ισχαιμεί, αλλά καταφέρνει να επιβιώσει λόγω της παράπλευρης κυκλοφορίας η οποία τη διατηρεί προσωρινά στη ζωή ουσιαστικά δανείζοντας της αίμα και οξυγόνο. Αυτό όμως δεν πρόκειται να συνεχιστεί για πολύ, και αν δεν αποκατασταθεί η αρτηριακή απόφραξη, μετά από λίγες ώρες και η Penumbra θα μετατραπεί σε νεκρωμένο μη λειτουργικό ιστό. Πόσες είναι αυτές οι ώρες; Είναι πολύ εξατομικευμένο και εξαρτάται από πάρα πολλούς παράγοντες όπως για παράδειγμα από την βατότητα της παράπλευρης κυκλοφορίας. Και είναι αυτές οι λίγες ώρες στις οποίες πρέπει να δράσουμε θρομβολύοντας τον ασθενή για να προλάβουμε να σώσουμε όσο το δυνατό περισσότερη penumbra. Και είναι προφανές ότι όσο νωρίτερα δράσουμε, τόσο περισσότερη penumbra θα σωθεί και επομένως τόσο καλύτερη θα είναι η έκβαση του ασθενούς.

* * The sooner, the better 4.5 hours Lancet 2004; 363: 768–74 Και αυτό φαίνεται πολύ παραστατικά σε αυτό το διάγραμμα από την ανάλυση των τυχαιοποιημένων μελετών της θρομβόλυσης. Η κίτρινη γραμμή αναπαριστά το όφελος της θρομβόλυσης σε συνάρτηση με τον χρόνο, το οποίο σταδιακά μειώνεται όσο αυξάνεται η ο χρόνος μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της θρομβολυτικής θεραπείας. Και όπως φαίνεται από τα confidence intervals, παύει να είναι στατιστικά σημαντικό το όφελος κάπου στις 4.5 ώρες όπως μας έδειξε άλλωστε η ECASS-3 την οποία είδαμε προηγουμένως. Προσέξτε όμως σας παρακαλώ τα confidence intervals στις 6 ώρες. Κάποιος ασθενής που βρίσκεται στο κατώτερο όριο εμπιστοσύνης, όπως αναπαριστάται με το κίτρινο αστεράκι, όντως δεν πρόκειται να βοηθηθεί από τη θρομβόλυση. Όμως υπάρχουν ακόμη και εκεί στις 6 ώρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων κάποιοι ασθενείς, όπως αναπαριστά το κόκκινο αστεράκι, οι οποίοι θα βοηθηθούν αν θρομβολυθούν. Και αυτούς τους ασθενείς πρέπει να βρούμε ένα τρόπο να τους αναγνωρίσουμε. Και ένας τέτοιος τρόπος πιθανώς είναι να ελέγξουμε απεικονιστικά για να διαπιστώσουμε αν έχει απομείνει σημαντικός όγκος penumbra έστω και μετά από τόσες ώρες. * Lancet 2004; 363: 768–74

Patient P. M., 77years-old Penumbra: 207.8ml Initial infarct: 14.1ml Αυτό λοιπόν έκαναν οι γιατροί του κυρίου στη Λωζάννη και είδαν με τη βοήθεια perfusion CT ότι ο όγκος του αρχικού νεκρωτικού πυρήνα ήταν 14ml ενώ ο όγκος της penunbra ήταν περίπου 210ml, υπήρχε δηλαδή σημαντικό mismatch. Επτάμιση ώρες δηλαδή μετά την έναρξη του επεισοδίου και ακόμα υπήρχε πολύ penumbra να σωθεί. Έτσι λοιπόν αποφασίστηκε ο ασθενή να θροβολυθεί και το αποτέλεσμα το βλέπουμε….

Patient P. M., 77years-old … σε αυτή τη διαφάνεια όπου διακρίνεται η επανασυραγγοποίηση της αριστερής μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας.

Patient P. M., 77years-old Final infarct: 15.7ml Initial infarct: 14.1ml Πέντε μέρες μετά, ο έλεγχος με MRI έδειξε ότι τελικά νεκρώθηκαν συνολικά 15 ml εγκεφαλικού ιστού, δηλαδή σχεδόν όσο ήταν ο αρχικός νεκρωτικός πυρήνας. Δηλαδή σχεδόν όλη η Penumbra τελικά διεσώθη. 5-days DWI-MRI

4.5h Known onset Number of cases (n=1075) Unknown onset (n=454) 50 100 150 200 250 300 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (hours) 4.5h Known onset (n=1075) Unknown onset (n=454) Αυτό το παράδειγμα που είδαμε, δηλαδή ένας ασθενής με εγκεφαλικό που έρχεται καθυστερημένα στα επείγοντα δεν είναι καθόλου σπάνιο. Περίπου 1 στους 4 ασθενείς έρχεται καθυστερημένα στα επείγοντα, κάτι το οποίο αφορά τόσο τους ασθενείς στους οποίους είναι γνωστή ώρα έναρξης των συμπτωμάτων όσο και αυτούς στους οποίους δεν είναι γνωστή η έναρξη των συμπτωμάτων π.χ. ο κύριος του παραδείγματος ο οποίος έπαθε το εγκεφαλικό κάποια στιγμή στη διάρκεια του ύπνου του. Είδαμε λοιπόν ένα πιθανό τρόπο να βοηθηθούν αυτοί οι ασθενείς. Πόσο evidence-based όμως είναι αυτή η προσέγγιση; Ας δούμε τις κυριότερες σχετικές τυχαιοποιημένες μελέτες… Michel P, Ntaios G, et al. Stroke 2010; 41:2491-8.

… ξεκινώντας από την DIAS-1 … ξεκινώντας από την DIAS-1. Η DIAS-1 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη με σκοπό να καθορίσει τη ιδανική δόση δεσμοτεπλάσης για τη θρομβόλυση ασθενών με σημαντικό mismatch στην MRI εγκεφάλου μεταξύ 3 και 9 ωρών μετά την έναρξη των συμπτωμάτων.

Ας μην σταθούμε αναλυτικά στα inclusion/exclusion κριτήρια της μελέτης, και απλώς ας αναφέρουμε ότι θα έπρεπε να υπάρχει περισσότερο από 20% mismatch, ενώ η βλάβη στην diffusion, δηλαδή ο αρχικός νεκρωτικός πυρήνας, δεν θα έπρεπε να ξεπερνά το 1/3 της συνολικής περιοχής άρδευσης της μέσης εγκεφαλικής για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αιμορραγικής μετατροπής.

Η μελέτη χωρίστηκε σε δύο φάσεις Η μελέτη χωρίστηκε σε δύο φάσεις. Στην πρώτη φάση χρησιμοποιήθηκαν οι δόσεις των 25mg και των 50mg αλλά φάνηκε ότι σε σχέση με το Placebo οι συμπτωματικές αιμορραγίες ήταν πάρα πολλές που μάλιστα έφταναν στο 30% των ασθενών στη μεγάλη δόση. Έτσι λοιπόν, στη φάση 2 οι δόσεις μειώθηκαν στα 62.5, 90 και 125μγ/kg. Φάνηκε λοιπόν ότι οι δόσεις αυτές ήταν ασφαλείς αφού ακόμη και η μεγαλύτερη από αυτές τις 3 δόσεις, δηλαδή η δόση των 125μγ/kg δεν προκάλεσε καμία αιμορραγική μετατροπή.

Όσον αφορά το τελικό σημείο της επαναιμάτωσης, η δόση των 125μγ/kg οδήγησε σε επαναιμάτωση στο 70% των περιπτώσεων, πολύ υψηλότερο από το 20% των ασθενών που έλαβαν placebo.

Όσον αφορά την τελική κλινική έκβαση, 60% των ασθενών που έλαβαν τη δόση των 125mg/kg είχαν θετική έκβαση σε σχέση με μόνο 20% στην ομάδα του 19 placebo.

Και όλα αυτά συνοψίζονται σε αυτό το διάγραμμα όπου φαίνεται ότι η δόση των 125mg/kg είχε την καλύτερη δράση τόσο όσον αφορά την επαναιμάτωση όσο και την κλινική έκβαση. Όμως η DIAS ήταν μια μελέτη μικρού μεγέθους και χρειαζόταν οπωσδήποτε επιβεβαίωση από άλλες μελέτες.

Η επόμενη προσπάθεια λοιπόν ήταν η DEDAS που δημοσιεύθηκε στο Stroke το 2006.

Συγκρίθηκαν μόνο δύο δόσεις σε σχέση με το placebo, η δόση των 90 και των 125μγ/kg.

Επαναιμάτωση επιτεύχθηκε στο 53% των ασθενών της δόσης των 125 σε σχέση με 37% στην ομαδα του Placebo, ενώ….

… 60% των ασθενών της δόσης των 125 είχαν καλή κλινική έκβαση σε σχέση με μόνο 25% στην ομάδα του placebo. Όμως και η DEDAS ήταν μικρού μεγέθους και χρειαζόταν περαιτέρω επιβεβαίωση…..

και η επόμενη προσπάθεια ήταν η DIAS-2, η οποία είχε παρόμοιο σχεδιασμό με την πρώτη DIAS και στην οποία χρησιμοποιήθηκε τόσο MRI όσο και Perfusion CT για τον απεικονιστικό έλεγχο της penumbra.

Όμως, τα αποτελέσματα δεν ήταν τα αναμενόμενα Όμως, τα αποτελέσματα δεν ήταν τα αναμενόμενα. Σε αντίθεση με την πρώτη DIAS και την DEDAS, οι ασθενείς που θρομβολύθηκαν τα πήγαν λιγότερο καλά από το Placebo.

Αυτό μάλιστα φαίνεται και στις Kaplan-Meier της επιβιωσης, όπου η δόση των 90 είχε την ίδια επιβίωση με το placebo ενώ η δόση των 125 είχε μακράν χειρότερη έκβαση. Η δεύτερη DIAS λοιπόν δεν κατάφερε να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματα της πρώτης DIAS και της DEDAS.

Μια άλλη μελέτη ήταν η EPITHET, όπου χρησιμοποιήθηκε αλτεπλάση και όχι δεσμοτεπλάση.

Όμως όπως και η DIAS-2, έτσι και αυτή η μελέτη ήταν αρνητική

Ολοκληρώνοντας τις τυχαιοποιημένες μελέτες, θα κλείσω με την μελέτη που κάναμε στη Λωζάννη, από την οποία άντλησα το παράδειγμα του ασθενούς στην αρχή της παρουσίασης. Σε αυτή την μικρή πιλοτική μελέτη χρησιμοποιήθηκε perfusion CT για την απεικόνιση της Penumbra

Αυτά ήταν τα inclusion/exclusion κριτήρια της μελέτης

…ότι δυσκολευτήκαμε ιδιαίτερα να εντάξουμε ασθενείς αφού χρειάστηκε να σκρινάρουμε πάνω από 1000 ασθενείς με εγκεφαλικό για να καταφέρουμε τελικά να εντάξουμε 12, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε αλτεπλάση ή placebo.

Outcome Outcome rTPA group n=6 Placebo group Symptomatic hemorrhagic transformation at 24hours/4 days 0/0 Asymptomatic hemorrhagic transformations at 24hours (CT) 2 Asymptomatic hemorrhagic transformations at 4days (MRI) 3 Mortality at 7/90 days Salvaged brain tissue (cm3)* 84 (44-206) 29 (8-105) Δεν υπήρξε καμία συμπτωματική αιμορραγική μετατροπή στις δύο ομάδες, και κανένας θάνατος. Στον επαναληπτικο απεικονιστικό έλεγχο διαπιστώθηκε ότι στην ομάδα της θρομβόλυσης διασώθηκαν κατά μέσο όρο 85ml εγκεφαλικού ιστού ένώ στην ομάδα του placebo διασώθησαν μόνο 29 ml.

Independence at 3 months (Rankin score ≤2) 80% 60% 40% 20% 0% rtPA Placebo 16.6% 66 % 4/6 Σε σχέση με την ομάδα του placebo, το ποσοστό των ασθενών που είχαν καλή κλινική έκβαση στην ομάδα της θρομβόλυσης ήταν μεγαλύτερο. 1/6

Recanalization rtPA Placebo 80% 3/4 60% 40% 20% 75 % 0% 1/5 20 % Επίσης, στην ομάδα της θρομβόλυσης ήταν μεγαλύτερο το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επανασυραγγοποιήθηκε η βλάβη. Όμως, πρέπει να έχουμε στο νου ότι ήταν απλώς μια πιλοτική μελέτη και το μέγεθός της ήταν πολύ μικρό. rtPA Placebo

Πρόσφατα, δημοσιεύθηκε μια μετα-ανάλυση των παραπάνω μελετών.

Recanalization Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς που θρομβολύθηκαν είχαν σημαντικά περισσότερες πιθανότητες να επανασυραγγοποιήσουν την αρτηριακή τους βλάβη, κάτι το οποίο βέβαια ήταν σχετικά αναμενόμενο.

Symptomatic hemorrhage Όπως επίσης ήταν αναμενόμενο ότι υπήρξαν περισσότερες συμτπωματικές αιμορραγίες στην ομάδα της θρομβόλυσης.

Clinical outcome Η κλινική έκβαση δεν ήταν καλύτερη στην ομάδα των ασθενών που θρομβολύθηκαν σε σχέση με το Placebo.

Mortality Επίσης, δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στη θνητότητα μεταξύ των δύο ομάδων.

Επανασυραγγοποιεί τη βλάβη Αυξάνει την αιμορραγική μετατροπή Συνοψίζοντας λοιπόν τα ευρήματα της μετα-ανάλυσης, η θρομβόλυση μετά τις 4.5 ώρες με βάση απεικονιστικά κριτήρια…. Όμως ιδιαίτερα για το τελευταίο συμπέρασμα θα πρέπει να έχει κανείς στο νου του ότι πιθανώς να οφείλεται στο μικρό σχετικά αριθμό ασθενών που έχει μελετηθεί έως σήμερα. Επανασυραγγοποιεί τη βλάβη Αυξάνει την αιμορραγική μετατροπή Δεν βελτιώνει την κλινική έκβαση ή τη θνητότητα

Take home messages Μέχρι λοιπόν να έχουμε νεότερες και μεγαλύτερες μελέτες, η θρομβόλυση ασθενών μετά τις 4.5 ώρες με βάση απεικονιστικά κριτήρια δεν είναι evidence-based και δεν μπορεί να προταθεί ως standard of care. Ελπίζω σε κάποιο επόμενο Heart Vessels and Stroke να είμαστε σε θέση να παρουσιάσουμε νεότερες μελέτες οι οποίες θα μπορούν να τεκμηριώσουν το όφελος αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης. Ευχαριστώ πολύ!

Μέχρι λοιπόν να έχουμε νεότερες και μεγαλύτερες μελέτες, η θρομβόλυση ασθενών μετά τις 4.5 ώρες με βάση απεικονιστικά κριτήρια δεν είναι evidence-based και δεν μπορεί να προταθεί ως standard of care. Ελπίζουμε σε κάποιο επόμενο Heart Vessels and Stroke να είμαστε σε θέση να παρουσιάσουμε νεότερες μελέτες οι οποίες θα είναι σε θέση να τεκμηριώσουν το όφελος αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης. Ευχαριστώ πολύ!

Συγκεκριμένα, θετική κλινική έκβαση είχαν το 21% των ασθενών που έλαβαν Placebo και το 36% των θρομβολυθέντων, μια διαφορά όμως που δεν ήταν στατιστικά σημαντική.