Major Histocompatibility complex OR MHC

تاريخچه ژن H2 در موش هاي inbred توسط snell و همكاران برروي كروموزوم 17 كشف شد .سپس دانشمنداني مثل J.Dausset,J.V Rood وهمكارانشان كشف كردند كه در سرم افرادي كه چند بار خون و يا پيوند كليه دريافت كرده اند و يا در سرم مادراني كه چند بچه زاييده اند آنتي بادي وجود دارد كه مي تواندپروتئينهاي سطح سلولهاي لكوسيت دهندگان و نيز در سطح سلولهاي پدري را شناسايي كندوبنابر اين نام اين پروتئينها را HLAگذاشتند و بعدا متوجه شدند كه توارث آللهاي ويژه HLA شاخص مهمي در پذيرش و يا رد پيوند مي باشد.در دهه هاي 60 و 70 ميلادي مشخص شد كه ژنهاي MHC اهميت اساسي درپاسخ هاي ايمني نسبت به آنتي ژنهاي پروتئيني دارندوآنها را ژنهاي پاسخ ايمني مي نامند(Immune response gene)

MHC وظايف اصلي سلولهايT : الف)دفاع عليه ميكروبهاي داخل سلولي ب)فعال سازي ساير سلولها مثل سلولهاي B و ماكروفاژها شناسايي پپتيدها بوسيله سلولهاي T و B متفاوت است سلولهاي B آنتي ژنهاي محلول وغير محلول را شناسايي مي كنند در مقابل سلولهاي T تنها پپتيدهايي را شناسايي مي كنند كه همراه با پروتئين هاي MHC در سطح سلولهاي APC بيان مي شوند

MHC ژنهاي MHC پلي مرف هستند الف)معرفي پپتيدها به سلولهاي T ب)كنترل پاسخ ايمني نسبت به تمام پروتئينها ج)رد پيوند MHC كلاس I پپتيدهاي سيتوزولي را به سلولهاي Tc و MHCكلاس II پپتيدهاي اندوسيتوز شده را به سلولهاي Th معرفي مي كند

HLA genes MHC locus On human chromosome 6 and mouse chromosome 17 HLA class III. are soluble molecules as complement, TNF, HSP and Many other proteins involved in antigen presentation

چنانچه در دو اسلايد قبلي مشاهده شد سه ژن كلاسيك در ناحيه يك وجود دارند كه A,B,C نام داشته و زنجيره آلفاي HLA-A,HLA-B,HLA-C را كد ميكنندوژنهاي غير كلاسيك X,E,F,G,H,j كه محصول و عملكرد خاصي براي آنها تا كنون مشخص نشده است سه ناحيه ژني كلاسيك هم براي كلاس II وجود دارند كه DP,DQ,DR نام دارند و ژنهاي غير كلاسيكDM,DN,DO در ژنهاي ناحيه II ، ‍ژن A زنجيره آلفا وژن B زنجيره بتا را كد مي كنند و براي هركدام از اين دو زنجيره بيش از يك ژن وجود دارد

MHC –I structure

زنجيره بتا دو ميكروگلوبولين از كروموزوم 15 كد مي شودوبراي پايداري مولكول HLA در سطح سلول لازم است در واقع سه بخش :زنجيره آلفا ، پپتيد آنتي ژنيك و زنجيره بتا دو براي بيان پايدار مولكول HLA الزامي است دومين 3 در كلاس I لنگرگاه CD8 ودومين 2 لنگر گاه CD4 مي باشد

MHC-II structure

بیان مولکولهای MHC تحت تاثیر سیتوکاین ها هم در پاسخ های ایمنی ذاتی و هم درپاسخ های ایمنی اختصاصی افزایش می یابد اینترفرونها ( (,,سیتوکاینهایی که در آغازپاسخ های ایمنی ذاتی علیه ویروسها ترشح می شوند بیان مولکولهای کلاس I را در سطح بیشتر سلولها افزایش می دهند IFN- سیتوکاین اصلی است که درتحریک بیان مولکولهای کلاس II درسلولهای دندریتیک و ماکروفاژها نقش دارد این سیتوکاین ممکن است بوسیله سلولهای NK در ایمنی ذاتی و یا بوسیله سلولهای T تحریک شده در ایمنی اختصاصی تولید شود سلولهای B همواره مولکولهای MHC-II را بیان می کنند ولی درپاسخ به شناسایی آنتی ژن و نیزسیتوکاین ها ی سلولهای Tبیان آنها افزایش می یابد

هرمولکول کلاس I یا II دارای یک شکاف متصل کننده پپتید بوده که در هر زمان یک پپتید را متصل می کند اما هر مولکول MHC بسیاری از پپتیدهای مختلف را می تواند متصل کند MHC-I پپتیدهای با طول 11-8 اسید آمینه را جا می دهند در حالیکه MHC-II پپتیدهای با طول 30-10 اسید آمینه یا بلند تر را جا می دهند

T cell receptor and MHC interaction

مولکولهای MHC هم پپتید های خودی و هم پپتیدهای غریبه را می توانند بیان کنند. TCR بصورت توام بخش هایی از پپتید و بخش هایی از MHC را شناسایی می کند یعنی کمپلکس MHC-peptide را شناسایی می کند چنانچه در فردی آلل ویژه ای ازMHC برای یک پپتید خاص وجود داشته باشد که بتواند آن را به سلول های T معرفی کند نسبت به آن پپتید پاسخ ایمنی ایجاد می شود

پروتئینهای با منشاء داخل مثل پروتئینهای ویروسی و سرطانها و یا میکروبهای داخل سلولی ، متفاوت از پروتئینهای با منشاء خارج (پروتئینهایی که وارد سلول می شوند و در اندوزوم ها قرار می گیرند )عمل آوری (process) می شوند پروتئینهایی که درداخل سیتوزول تولید می شوند همراه با MHC-I به سلولهای Tc معرفی می شوند پروتئین های خارجی همراه با مولکولهای MHC-II به سلولهای Th معرفی می شوند

پروتئینهای سیتوزولی توسط پروتئازوم عمل آوری شده وبه پپتید تبدیل می شوند پروتئازوم ها متشکل از چندین آنزیم با طیف گسترده فعالیت پروتئولیتیک می باشند که در هسته و در سیتوپلاسم سلولها وجود دارند پپتیدهایی که بدینوسیله تولید می شوند بایستی به شبکه اندوپلاسمی (ER) منتقل شوند چرا که محل تولید MHC در این شبکه است. پپتیدها پس از انتقال به ER با MHC-I باند شده و از ER خارج می شوند و از طریق گلژی درسطح سلول بیان می شوند. پروتئینهای با منشاء خارج وارد اندوزوم ها می شوند وبوسیله آنزیم های پروتئازی موجود درلیزوزوم ها که عمدتا کاتپسین ها می باشندو در PH اسیدی فعالیت می کنندبه پپتیدها تبدیل می شوند.

در سیتوپلاسم سلول اندوزوم های حاوی MHC-II با اندوزوم های حاوی پپتید ترکیب می شوند.Ii تحت تاثیر آنزیم ها ومولکول HLA-DM از شکاف جدا شده و اجازه می دهد تا پپتید به MHC متصل شود سپس اندوزوم حاوی کمپلکس Peptide-MHC راه خود رابطرف غشای سلول ادامه می دهد.

Polymorphism of class II HLA-DPA 12 HLA-DPB 88 HLA-DQA 17 HLA-DQB 42 HLA-DR >400

Polymorphism of class I HLA-A >280 HLA-B >500 HLA-C >130

HLA expression

HLA haplotypes in a typical family Haplotype is combination of allelic forms of HLA molecules on one chromosome. We inherit 3 types of heavy chains for HLA class I. molecules from each parent . Everybody expresses 6 different types of HLA class I. molecules unless honmozygous status for some of the types was inherited.

ارتباط HLA و بیماریها Some HLA alleles occur at a much higher frequency in people suffering from certain diseases than in the general population. The diseases associated with particular MHC alleles include autoimmune disorders, certain viral diseases,disorders of the complement system,some neurologic disorders, and several different allergies.

HLA and diseases

More interesting facts Erythrocytes will adsorb some Class I antigens viz. Bg blood group system (B7,A28, B57….) HLA B most polymorphic system and studies have shown is most significant followed by A and then C

HLA-G ( a role in Ag recog HLA-G ( a role in Ag recog.by NK cells) These are present on fetal cells at the maternal-fetal interface and are credited with inhibiting rejection by maternal CD8 T cells by protecting the fetus from identification as foreign, which may occur when paternally derived antigens begin to appear on the developing fetus HLA-H (involved in iron metabolism) HLA-DM that facilitates the loading of antigenic peptides into class II MHC molecules. HLA-DO molecules, which are expressed only in the thymus and on mature B cells, have been shown to serve as regulators of class II antigen processing