Does Molecular Mimicry Induce Autoimmunity? Macrophages attacking E. Coli bacteria

מערכת החיסון innate immunity – המערכת הקיימת מערכת החיסון innate immunity – המערכת הקיימת אינה ספציפית,מרכיביה מתאפיינים בתגובה מהירה ומיידית שאינם מותנים בלמידה . Acquired immunity – המערכת הנרכשת מערכת ספציפית, מרכיביה הם בעלי יכולת זיהוי ספציפי וסלקטיבי של אנטיגנים זרים . • מחסומים אנטומיים (עור..) • מחסומים פיזיקליים (טמפ' גוף...) • מחסומים פגוציטים (תאים פגוציטים..) • מחסומים דלקתיים לימפוציטים מסוג B לימפוציטים מסוג T

MHC Major Histocompatibility Complex MHC class II MHC class I

three extracellular domains of the MHC alpha chain beta-2-microglobulin light chain alpha chain of the T-cell receptor beta chain of the T-cell receptor peptide

תגובת מערכת החיסון כנגד מרכיבים עצמיים Autoimmunity תגובת מערכת החיסון כנגד מרכיבים עצמיים המנגנונים האפשריים לאינדוקציה של תגובה אוטואימונית: שיחרור אנטיגנים המבודדים ע"י ה-blood brain barrier כתוצאה מטראומה. ביטוי לא מתאים של מולקולות MHC class II. "חיקוי" מולקולרי – Molecular Mimicry. "חיקוי" מולקולרי – Molecular Mimicry בפרוייקט זה נתמקד במנגנון Molecular Mimicry ובנסיון להראות שזיהום ויראלי מוקדם עלול להוות גורם למחלה אוטואימונית.

חיקוי מולקולרי " "– Molecular Mimicry מספר חיידקים ווירוסים הם בעלי דטרמיננטות אנטיגניות זהות או דומות לרכיבים הנורמליים של התא המאחסן. "חיקוי" מולקולרי כזה מופיע במגוון רחב של אורגניזמים. במחקר שנעשה מצאו ש- 3% מהנוגדנים הספציפים לרכיבים וירליים, מסוגלים להיקשר גם לחלבוני רקמה נורמלית. תופעת Molecular Mimicry מתאפשרת הודות למאפיינים מבניים מסויימים של הקומפלקס TCR/peptide/MHC המגביל את הספציפיות של תאי T לחלבונים הקשורים ל-MHC. בכדי שתהיה קרוס-ראקטיביות, חייב להיות קישור של האפיטופ המסויים ל-MHC, מה שמגביל את גודל האפיטופים והרכב חומצות האמינו בהם . Photomicrographs of islet of Langerhans (a) in pancreas from a normal mouse and (b) in a pancreas from a mouse with a diseae resembling insulin-dependent diabetes mellitus.

הגדרת הבעיה ומטרת הפרוייקט "קיימת טענה שמחלות אוטואימוניות נגרמות בשל חשיפה מוקדמת לנגיף המעורר תגובה של תאי T המגיבים אח"כ עם פפטיד שנגזר מאחד מחלבוני הגוף. יש להוכיח טענה זו ע"י השוואות רצפים בין פפטידים הידועים כמעוררי מחלה אוטואימונית ופפטידים ויראליים". מטרה: מציאת דימיון בין אפיטופים של חלבונים הנתקפים במחלה אוטואימונית לבין חלבונים ויראלים.

חיפוש אפיטופים של חלבונים אוטואנטיגנים קדימה לעבודה... חיפוש אפיטופים של חלבונים אוטואנטיגנים במאמרים וב – OMIM.

השוואת האפיטופים למאגר החלבונים הויראלים:שימוש ב – BLASTP המותאם למציאת רצפים קצרים

תוצאות ההשוואה ב – BLAST WANTED

בדיקת הופעת מוטיבי קישור ל-MHC http://bioinfo.md.huji.ac.il/marg/Teppred/mhc-bind/index.html

תוצאות לכל אחד משמונת האפיטופים שהשווינו, נמצאו קטעים מחלבונים ויראליים שהם לפחות בעלי 5 חומצות אמינו זהות. הרצף הרציף הארוך ביותר הינו באורך 6 חומצות אמינו זהות ואחת דומה (אותה משפחה).  הרצף שאינו רציף הארוך ביותר (מכיל חומצה אמינית שונה אחת בלבד), הכיל 7 חומצות אמינו זהות ואחת דומה.  חלק מהרצפים מכילים מוטיבי קישור ל- MHC (מסומנים ב-*) חומצה אמינית זהה. חומצה אמינית דומה. חומצה אמינית שונה. * הרצפים המכילים מוטיבים ידועים הנקשרים ל-MHC.

מסקנות לאור ממצאים אלו ובהשוואה למחקרים אחרים בנושא, ניתן לומר שתאורטית, קיימת אפשרות שחשיפה מוקדמת לוירוס תגרום לתגובה אוטואימונית במנגנון של חיקוי מולקולרי.  בכדי לאמת את הממצאים ,יש לבצע ניסויים בכדי לוודא שאכן ישנה תגובה אוטואימונית לאחר החשיפה לאותם ווירוסים . וירוס ה-Herpes, עפ"י התוצאות, נראה כמועמד "מסוכן" ביותר - כדאי להעמיק ולחקור בנושא. קיימת אי וודאות מסויימת לגבי התוצאות : * ייתכן ואין צורך בזהות ברצף חומצות האמינו בכדי לאפשר קיום תגובה אוטואימונית, אלא מספיקה ,למשל התאמה במבנה המרחבי.  * ייתכן וקיום חומצות אמינו זהות אינו תנאי מספיק להפעלת התגובה האוטואימונית ויש צורך בקיום תנאים נוספים. אין בידינו כלים מספיקים למציאת תנאים אלו. * בהשוואה לתוצאות ניסוייות, אמינותם של האלגוריתמים הממוחשבים לניבוי קשירה ל-MHC התגלתה כנמוכה, ולכן אין להתבסס עליהם לגמרי בניתוח התוצאות.

הצעות וכוונים אפשריים להמשך מחקר ביצוע ניסויים לאימות ביולוגי של התוצאות : * הזרקת הוירוס / החלבון הויראלי הנחשד ב"חיקוי מולקולרי" לחיית מחקר כגון עכבר או ארנב, בכדי לבדוק שנגרמת תגובה אוטואימונית in-vivo. * ביצוע מוטגנזה באזור האפיטופ בחלבון הוירלי, וחזרה על הניסוי הראשון. * בדיקת תגובה in-vitro של קלונים של תאי T ונוגדנים ספציפיים המגיבים כנגד העצמי עם חלבוני הווירוס הנחשד. * המשך עבודה עם וירוס ה-Herpes, שהתגלה כמועמד רציני לגרימת Molecular mimicry. ביצוע מחקר מקיף ונרחב יותר על מספר גדול יותר של אפיטופים. כך אפשר יהיה לקבל מסקנות מדוייקות יותר. שיפור האלגוריתמים הקיימים לניבוי הקישור ל-MHC על פי מידע ביולוגי חדש המתווסף כל הזמן, מה שיאפשר סריקת מאגרי חלבונים בחיפוש אחר קיום חיקוי מולקולרי.

THE END