Medicatia metabolica

Cuprins Medicaţia antidiabetică: Medicaţia hipolipemiantă Insulina Antidiabeticele orale Medicaţia hipolipemiantă Medicaţia în hiperuricemii Medicaţia în obezitate

Tratamentul farmacologic al DZ antidiabetice orale: DZ tip 2 insulină: DZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitant

Tipuri de insulina dupa provenienta Animală: porcină, bovină Umană: prin semisinteză din insuline animale prin inginerie genetică Analogii de insulină: prin inginerie genetică (E. coli, Sacharomyces cerevisiae)

Tipuri de insulina dupa durata de actiune Cu acţiune foarte rapidă: analogii rapizi de insulină: HUMALOG, NOVORAPID Cu acţiune rapidă: ACTRAPID, HUMULIN R, INSUMAN RAPID Cu acţiune intermediară: INSULATARD, HUMULIN N, INSUMAN BASAL Cu acţiune lentă şi ultralentă: LENTE, MONOTARD Analogii de insulină cu acţiune prelungită: GLARGINE, DETEMIR Insuline premixate: MIXTARD 30, HUMULIN M3, INSUMAN COMB 25, HUMAMIXT 25, NOVOMIX 30

Farmacocinetica preparatelor de insulina Preparat Debut Peak Durata Lispro/Aspart 5-15 minute 1-2 ore 3-4 ore Rapida (AR, HR, IR) 30-60 minute 2-4 ore 6-8 ore NPH, Insulatard 1-2 ore 4-8 ore 16-24 ore Monotard 2-4 ore Dificil de precizat 22-28 ore Glargine 1-2 ore Plat ~24 ore Detemir 1-2 ore Plat ~12 ore Slide 6-22 INSULIN TACTICS Comparison of Human Insulins and Analogues Insulin has been used therapeutically for more than 70 years. In general, human insulin, synthesized by genetically altered microorganisms, has a more rapid onset of action and a shorter duration of action than previous preparations derived from animal pancreas. Regular human insulin has an onset of action ranging from about 30 to 60 minutes with peak concentrations achieved at between 2 and 4 hours. The “intermediate-acting” insulins, NPH and lente, have gradual onset and peak effects usually between 4 and 8 hours, and a total duration of 10 to 20 hours. Human ultralente insulin is somewhat longer-acting, but still usually falls short of a 24-hour effect. Short-acting insulin analogues (lispro and aspart) have very desirable action profiles at mealtimes because they have an onset of action ranging from 5 to 15 minutes; the peak of action occurs 1 hour after injection, and the insulin effect practically vanishes 4 hours after administration. Insulin glargine is a long-acting analogue insulin that has essentially no peak. Glargine is absorbed within 1 to 2 hours and has a plasma concentration about 50% lower than that observed with NPH, but twice the duration of action. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia. 1999;42:1151-1167; Kelley DB, ed. Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:56-72; Edelman SV, Henry RR. Insulin therapy for normalizing glycosylated hemoglobin in type II diabetes: applications, benefits, and risks. Diabetes Reviews. 1995;3:308-334; Skyler JS. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current Therapy of Diabetes Mellitus. St Louis, Mo: Mosby-Year Book Inc; 1998:108-116; Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care. 1990;13:676-685.

Analogii de insulina Prezintă diferenţe structurale faţă de insulină, ceea ce le modifică farmacocinetica (absorbţia de la locul de injecţie), cu consecinţe asupra profilului de acţiune Se cunosc peste 300 de analogi de insulina Primul analog cu acţiune rapidă: Asp B10- retras datorită acţiunii sale mitogenice (induce tumori mamare la rozătoare)

Analogii de insulina Cu actiune Ultrarapidă: Lispro (HUMALOG)- Eli Lilly Aspart (NOVORAPID)- Novo Nordisk Cu actiune Lentă: Glargine (LANTUS)- Aventis Detemir- Novo Nordisk

Structura analogilor cu actiune rapida: Lispro si Aspart Lispro (HUMALOG- Eli Lilly) Prolina din poziţia B28 schimbă locul cu Lizina din poziţia B29 Insulina Aspart (NOVORAPID, NOVOLOG- Novo Nordisk) Prolina din poziţia B28 este înlocuită cu Acidul Aspartic

Efectele Lispro si Aspart- trasaturi clinice Debut mai rapid al acţiunii: Permite administrare imediat înainte de masă Combate hiperglicemia postprandială precoce !! Durata mai scurtă de acţiune: Hipoglicemia postprandiala tardivă rară Frecvent hiperglicemie postprandială tardivă Necesită administrare concomitentă de insulină bazală Slide 6-27 INSULIN TACTICS Short-acting Analogues: Lispro and Aspart Clinical Features Two quick-acting insulin analogues, insulin lispro and insulin aspart, have absorption profiles that more closely match normal mealtime patterns. Small alterations in their molecular structure relative to human insulin reduce their tendency to aggregate into pairs (dimers) or groups of six (hexamers) molecules, thus speeding their absorption after subcutaneous injection. Because of this property, they can be given immediately before meals. This timing is much more convenient for patients than waiting 20 to 40 minutes after the injections to begin eating. Their quick onset of action matches normal mealtime peaks of plasma insulin better than does human regular insulin. Clinical studies have shown that these properties lead to less prominent peaks of glucose after meals and less late postprandial hypoglycemia. However, rapid waning of the effects of mealtime lispro and aspart leads to greater dependency on adequate basal insulin levels between meals and overnight.

Plasma Insulin (pmol/L) Plasma Insulin (pmol/L) Analogii cu actiune rapida vs insulina umana rapida 400 500 Aspart Lispro 450 350 400 300 350 250 300 250 Plasma Insulin (pmol/L) 200 Plasma Insulin (pmol/L) Regular 200 150 Human 150 100 Regular 100 Human 50 Slide 6-28 INSULIN TACTICS Short-acting Insulin Analogues: Lispro and Aspart Plasma Insulin Profiles This figure shows two separate experiments displaying the plasma insulin profiles after injection of insulin lispro and insulin aspart in comparison to that of human regular insulin. The experiment with lispro, shown on the left, included 10 patients with type 1 diabetes, and the experiment with aspart shows findings from 18 healthy subjects. Both of these analogues have very rapid onset of action, which allows them to be taken immediately before meals. Both reach a peak about 1 hour after injection, with a decline in baseline levels in 4 hours, closely matching normal insulin patterns. The delayed and extended profile of human regular insulin is seen in both studies, with significant elevations above baseline persisting well beyond 4 hours after injection. Heinemann L, Heise T, Wahl LC, et al. Prandial glycaemia after a carbohydrate-rich meal in type I diabetic patients: using the rapid acting insulin analogue [Lys(B28), Pro (B29)] human insulin. Diabet Med. 1996;13:625-629; Mudaliar SR, Strange P, Lindberg FA, et al. Insulin aspart (B28 asp-insulin): a fast-acting analog of human insulin. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506. 50 30 60 90 120 150 180 210 240 50 100 150 200 250 300 Time (min) Time (min) Meal SC injection Meal SC injection Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.

Analogii cu actiune lenta- Glargine (Lantus) Acidul aspartic (Asp) din pozitia A21 este înlocuită cu Glicina (Gli) La Treonina (Tre) B30 se adaugă două molecule de Arginină (Arg) 1 5 10 15 20 25 30 Asp Gly Arg Extension Substitution

Glargine vs NPH Insulin -Glargine se absoarbe mai lent şi mai egal, datorită modificării structurale ce duce la precipitarea în ţesuturi după injectare 6 5 4 NPH Rata de utilizare a glucozei (mg/kg/h) 3 2 Slide 6-34 INSULIN TACTICS Glargine vs NPH Insulin in Type 1 Diabetes Action Profiles by Glucose Clamp Lepore et al conducted pharmacokinetic studies of insulin glargine in 20 type 1 diabetes patients. Patients were studied in a two-way crossover clamp design after subcutaneous injection. Onset of action was more delayed with insulin glargine (median 1.1 vs 0.7 hours, respectively) and more prolonged (median 22.8 vs 13.8 hours, respectively) compared with NPH. Glucose utilization rates shown on this slide indicate that insulin glargine has a peakless, long-acting profile that closely mimics that of nondiabetic subjects. Lepore M, Kurzhals R, Pampanelli S, Fanelli CG, Bolli GB. Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin glargine (HOE1) in T1DM. Diabetes. 1999;48 (suppl 1):A97. Glargine 1 10 20 30 Timp (h) după injecţia SC Lepore, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97.

Insulina Detemir (Novo-Nordisk) Insulină acilată cu acizi graşi => absorbţie întârziata şi uniformă de la locul de injecţie Eficacitate similară cu NPH Echivalenţă: 2,5 unităţi Detemir/unitate de insulină umană Slide 6-35 INSULIN TACTICS Insulin Glargine Summary of Completed Trials Glucose-insulin clamp studies have compared the actions of insulin glargine with those of NPH. In general, these trials have found that insulin glargine provides a smooth, continuous release of insulin from the injection site. With an essentially flat profile, compared with other insulins, insulin glargine has a longer duration of action, providing constant levels for about 24 hours. Studies have demonstrated no variation in absorption rates at various injection sites (arm, leg, abdomen). Finally, the duration of action of insulin glargine allows for once-daily dosing. Improvements in glycemic control indicate that insulin glargine is clinically equivalent to NPH, with significantly fewer incidents of nocturnal hypoglycemia.

Strategii insulinice Conventionale: Intensive: Basal Bolus Therapy 2 injecţii 3 injecţii Intensive: Basal Bolus Therapy 4 injecţii cu: -insulina rapidă: 60% din total, adm. înaintea meselor (3 prize) -insulina bazală: 40% din total fracţionată în 1-2-(3-4) prize

Stilou de insulină 5-21

Pompă de insulină

Efectele adverse ale insulinoterapiei Hipoglicemie Alergie la insulina animală Insulinorezistenţă Lipodistrofii Abcese locale Durere la locul injectării Tulburări de vedere reversibile Edeme insulinice

Hipoglicemia -se defineşte prin scăderea glicemiei sub 65 mg/dl -factori favorizanţi: -supradozaj de insulină -cantitate scăzută de glucide -întârzierea mesei -nealimentare -injectarea insulinei într-un vas de sânge -efort fizic prea mare -vărsături, diaree, ingestie de alcool -manifestări clinice polimorfe: transpiraţii, tremurături, dureri epigastrice, senzaţie de foame imperioasă, oboseală, agitaţie -poate merge până la pierderea cunoştinţei şi deces

Cai noi de administrare a insulinei Direct în vena porta: pompe de insulină interne Subcutan, fara injectie: cu ajutorul unor jeturi de aer cu presiune mare (jet injectors) Inhalator: sub formă de aerosol lichid sau pulbere Oral: spray oral (Oralin, Oralgen), capsule Transcutan- patch-uri

Insulina inhalatorie Administrarea insulinei sub formă de aerosoli lichizi sau solizi În teste clinice de faza a IV-a: Insulina EXUBERA 300 Aerosol Insulin 250 Placebo 200 Glicemie postprandială * * (mg/dL) 150 * * 100 50 Baseline 20 min 1 hr 2 hr 3 hr * P < 0.05 vs placebo Timp dupa mancare

Medicatia antidiabetica Secretagoge: stimulează secreţia de insulină derivaţii de sulfoniluree metiglinidele Insulinosensibilizatoare: scad insulinorezistenţa biguanidele glitazonele Inhibă absorbţia glucidelor în intestin inhibitorii de alfa-glucozidază intestinală

Absorbţia de carbohidraţi Principalele locuri de actiune a ADO glicemia Inhibitorii de  -glucozidază Glitazone Absorbţia de carbohidraţi Preluarea glucozei (–) (+) Producţia de glucoză tractul GI muşchi/ţesut adipos (+) Insulina injectată Metformin (–) ficat (–) – + Secreţia de insulină Sulfoniluree Metiglinide Secreţia de insulină (+) p a n c r e a s 4-5

DERIVATII DE SULFONILUREE (SU) Mecanism de acţiune: stimulează secreţia de insulină din celulele beta pancreatice (faza I a secreţiei insulinice) prin acţiune asupra canalelor de K+ alte acţiuni: creşte nr. receptori insulină, scade producţia hepatică de glucoză Farmacocinetică: legare de proteinele plasmatice 75-95% metabolizare hepatică eliminare renală: sub formă de metaboliţi sau sub formă activă

DERIVATII DE SULFONILUREE (SU) Generaţia I: hipoglicemiante slabe -Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida Generaţia a II-a: hipoglicemiante puternice -Glibenclamid (MANINIL): cp 5 mg, 1,75 mg, 3,5 mg -Gliclazid (DIAPREL): CP 80 mg, 30 mg (forma micronizată) -Glipizid (GLUCOTROL XL): cp 5 mg, 10 mg -Gliquidon (GLURENORM): cp 30 mg Generaţia a III-a: hipoglicemiant puternic -Glimepirid (AMARYL): cp 1, 2, 3 mg

Proprietatile SU Denumire T1/2 (h) DA (h) Doza/zi (mg) Excreţie renală (%) Tolbutamida (I) 4-25 (7) 6-10 1000-2000 100 Clorpropamida (I) 25-60 (35) 24-72 100-500 90-95 Glibenclamida (II) 5 16 2,5-15 50 Glipizida XL (II) 6 24 5-10 70 Gliclazida (II) 10 (5-6) 6-12 80-240 60-70 Gliquidona (II) 1,5-2 5-7 15-120 5 (95 % biliar) Glimepirida (III) 9 16-24 1-8 -

SU- reactii adverse Hipoglicemie: favorizată de: alcool, nealimentaţie, vârstă peste 70 de ani, efort, afecţiuni hepatice, insuficienţă renală durată lungă (câteva ore, chiar zile)- necesită supraveghere Digestive: greţuri, vărsături, anorexie, alterarea probelor hepatice Hematologice (rare dar foarte severe): pancitopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie Antalcool şi antidiuretic (clorpropamida)

Metiglinidele Stimulează secreţia de insulină a celulelor beta-pancreatice Durată de acţiune scurtă: controlează glicemia imediat după masă Reprezentanţi: Repaglinida (Novonorm): cp 0,5, 1, 2 mg doza: 1,5-16 mg/zi “o masă, o doză, nici o masă, nici o doză) Nateglinida (Starlix) Reacţii adverse: hipoglicemia

Biguanidele Mecanism de acţiune: Cresc acţiunea insulinei la nivel post-receptor => scad insulinorezistenţa Scad absorbţia glucidelor în intestin Inhibă gluconeogeneza hepatică Metabolizate hepatic, eliminate renal Reprezentanţi: Fenformin- scos din uz Metformin: MEGUAN, SIOFOR, METFOGAMMA - cp 500 mg, 850 mg- doza zilnică: 1000-2500 mg Buformin: SILUBIN, DIABITEN

Biguanidele- reactii adverse Digestive: greţuri, vărsături, epigastralgii, diaree, gust metalic Metabolice: acidoza lactică, în prezenţa factorilor favorizanţi (insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică)

Glitazonele (Thiazolidindionele) Mecanism de acţiune: activează un receptor nuclear ce creşte transcripţia unor gene ce mediază efectul insulinei (PPAR g = peroxisome-proliferator-activated receptor) Efect: creşte acţiunea periferică a insulinei (scade insulinorezistenţa) ! nu influenţează insulinosecreţia Necesită prezenţa insulinei pentru a fi eficiente

Glitazonele (Thiazolidindionele) Reprezentanţi: Troglitazona- scoasă din uz Rosiglitazona (AVANDIA): cp 4 mg doză zilnică: 4-8 mg Piogliazona (ACTOS): cp 15 mg doză zilnică: 15-30 mg Reacţii adverse: Insuficienţă hepatică Retenţie hidrosalină: edeme, agravarea insuficienţei cardiace Anemie diluţională Creşte LDLc

Inhibitorii de alfa-glucozidaza Mecanism de acţiune: inhibă alfa-glucozidaza intestinală=> scade digestia glucidelor care vor fi eliminate în scaun Reprezentanţi: Acarboza (GLUCOBAY) Miglitol Reacţii adverse: meteorism, flatulenţă diaree

Treptele combaterii hiperglicemiei Pacienţi cu diabet zaharat tip 2 Optimizarea stilului de viaţă Terapie orală Insulinoterapie (monoterapie sau în combinaţie cu ageţi orali)

Tratamentul dislipidemiilor Hiperlipidemie = creşterea nivelului plasmatic al: colesterolului (C) si/sau trigliceridelor (TG) Dislipidemie= totalitatea tulburărilor cantitative şi calitative ale lipidelor serice

Relaţia dintre creşterea colesterolului şi riscul de boală coronariană (studii epidemiologice) Framingham Study (n=5209) (MRFIT) (n=361,662) 50 40 30 20 10 CHD indications per 1000 10-year CHD death rate (Deaths/1000) 204 205-234 235-264 265-294 295 150 200 250 300 Serum cholesterol (mg/100 mL) Serum cholesterol (mg/dL) Fiecare creştere cu 1% a CT se asociază cu creşterea cu 2% a riscului de boală coronariană Scăderea cu 1% a CT duce la scăderea cu 2% a riscului de boală coronariană Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12, Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733

Indicatiile dietei vs terapie medicamentoasa Tb 3 on jones notes bout whether diet or drug

Management In trepte 1) Ne-farmacologică Dietă hipolipidică, cu colesterol < 300 mg Efort fizic regulat 2) Farmacologică inhibitori de HMG-CoA reductază Acid nicotinic Răşini biliare Fibraţi

Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele) Mecanism de actiune: Inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, enzima ce catalizează etapa limitantă de viteză a biosintezei colesterolului - catabolism LDL, inhibă sinteza LDL , şi  nr receptorilor pt. LDL . Eficienţă: TC  15-45% LDL  20-60% HDL  5-12% TG  10-37% Indicaţii:  CT,  LDL or dislipidemie mixtă ( LDL &  moderată a TG)

Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Efecte adverse Majore hepatotoxicitate mialgii teratogenic (probabil) Minore dispepsie rash

Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Reprezentanti Doza (mg/zi) atorvastatin (Sortis, cp 10mg, 20mg) 10-80 simvastatin (Zocor, cp 10mg, 20mg) 10-40 pravastatin (Elisor, cp 10mg, 20mg) 10-40 lovastatin (Mevacor, cp 20mg) 20-80 fluvastatin (Lescol, caps 20mg, 40mg) 20-80

Efectul statinelor asupra LDL-C -10 * * -20 * * scăderea medie a LDLc in % * Fluvastatin * -30 * † † ‡ Pravastatin -40 † ‡ Simvastatin Lovastatin ‡ -50 (40 mg bid) Atorvastatin (80 mg qd) -60 10 20 40 80 Doza (mg)

Fibratii Mecanism de acţiune Incomplet precizat: Eficacitate:  clearance-ul VLDL prin  acţiunii lipoproteinlipazei  producţia VLDL Eficacitate: LDL + 10% HDL  10-25% TG  40-55% Indicaţii:  TG Dislipidemii mixte (TG & HDL)

Fibratii- reactii adverse Uzuale: litiază biliară dispepsie si dureri abdominale Rare: miozită aritmii ventriculare Atentie la asocierea cu statinele

Fibratii- reprezentanti Doza (mg/zi) bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600-1200 mg ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg fenofibrat (Lipanthyl M 100 mg/cp) 300 mg gemfibrozil (Gevilon 600 mg/cp) 600-1200 mg

Locul de actiune al medicatie hipolipemiante

Medicatia in hiperuricemii In criza de gută (artrita acută gutoasă): Colchicina AINS In afara crizei de gută: uricofrenatoarele: inhibă sinteza acidului uric indicate în litiază renală, colici nefretice, uricurie > 700 mg/24 h uricoeliminatoarele: cresc eliminarea urinară de acid uric indicate în uricurie < 700 mg/zi şi în absenţa litiazei renale sau a colicilor nefretice

Colchicina- cp 1 mg Mecanism de acţiune: inhiba degranularea leucocitară şi are efect antiinflamator =>reduce inflamaţia şi durerea în atacul acut de gută şi previne apariţia unor noi atacuri Reacţii adverse: diaree, dureri abdminale, hepatită depresie medulară moarte subită

Colchicina- cp 1 mg Administrare: -artrita acută gutoasă 0,5-1 mg iniţial, apoi 0,5-1 mg la 2 h (doza max. în prima zi 4-8 mg) 3 mg/zi in ziua a II-a, 2 mg/zi în ziua a III-a şi a IV-a 1 mg/zi- 2 săptămâni -tratament de fond: 1-2 săpt. înainte de şi 1-3 luni după începerea trat. hipouricemiant doză: 0,5-1 mg/zi scop: prevenirea unor noi atacuri

Uricofrenatoarele Allopurinol (Mylurit, Zylurit) cp 100 mg, 400 mg Mecanism de acţiune: inhibă sinteza de acid uric Doza: 200-400 mg/zi Indicaţii: tratament cronic, când sunt contraindicate uricoeliminatoarele Nu se administrează în puseu dar, dacă pacientul era tratat anterior cu Allopurinol, nu se întrerupe

Uricoeliminatoarele Probenecid (Benemid) cp 500 mg doza:1-2 g/zi (2 prize) RA: digestive Sulfinpirazona (Anturan) cp 100 mg doza: 200-600 mg/zi (3 prize) are şi efect antiagregant plachetar Benziodaronă (Amplivix)

Tratamentul farmacologic al obezitatii Anorexigene centrale: amfetamine şi derivaţi Medicamente cu acţiune periferică

Anorexigene centrale Mecanism de acţiune: Reprezentanţi: inhibă centrul foamei prin blocarea recaptării neurotransmiţătorilor (serotonină, adrenalină) Reprezentanţi: Fentermina, Fenfluramina, Dexfenfluramina Amfepramona Sibutramin (REDUCTIL cp 10 mg, 15 mg) Reacţii adverse: gură uscată, depresie/anxietate pe termen lung: fibroza valvulară şi pulmonară Scoase din uz

Medicamente cu actiune periferica- Xenical (ORLISTAT) Mecanism de acţiune: inhibă lipaza pancreatică determină scăderea absorbţiei grăsimilor în intestin (aprox. 30% din grăsimile ingerate) Beneficii: în asociere cu dieta: scădere ponderală ameliorează toleranţa la glucoză ameliorează profilul lipidic Reacţii adverse: steatoree

The End