Hamiləlik və virus hepatitləri Eyvazov Təyyar Ə.Əliyev ad.ADHTİ-nin yoluxucu xəstəliklər kafedrasının müdiri Avropa Qaraciyərin Tədqiqi Assosiasiyasının üzvü

Virus hepatitlərinin xronikləşmə tezliyi А  0% В 5-10% С > 80% D 45% E * F * G * TTV *

Xroniki B virus hepatitinin coğrafi yayılması HBsAg-nin yayılma tezliyi < 2% – Kiçik 2–7% – Orta > 8% – Yüksək Margolis et al, 1991 3

B hepatitinin epidemiologiyası Yer Kürrəsi əhalisini təxminən 5%-i HBV- infeksiyasına xroniki yoluxub -350 milyon insan, yoluxmuşların 75%-dən çoxu Asiya-Sakit okean regionunda yaşayır Hepatit B ölüm səbəbləri arasında 10-cu yerdədir Hər il 1 milyondan çox insan aşağıdakı fəsadlardan tələf olur: Qaraciyər sirrozu Qaraciyər dekompensasiyası Hepatosellyulyar karsinoma Notes Due to globalization and population migration chronic hepatitis B can now be found in any part of the world. Although prevalence of HBV varies according to geographic location, it is important to remember that almost a third of the world’s population will be infected with HBV at some point in their lives. Chronic hepatitis B (CHB) infection (which will be described in more detail later in this module) affects approximately 5% of the world’s population (350 million people) of which, 1 million die every year. CHB is also associated with serious health conditions such as cirrhosis, hepatic decompensation, and hepatocellular carcinoma (HCC). Reference Pan C et al. Epidemiology, presentation and treatment of chronic HBV infection in mainland China, in Taiwan and in Chinese Americans in the United States. Current Hepatitis B Reports 2008;2:159–65. Pan C et al. Current Hepatitis B Reports 2008

HBV strukturu və xüsusiyyətləri DNT tərkibli virus olub Hepadnaviridae ailəsinə daxildir Xroniki HBV infeksiyalı xəstənin qanında 200 mlrd-a qədər virion olur Hər gün 100 mlrd-a qədər yeni virion sintez oluna bilər Qan zərdabında HBV yarım-yaşama dövrü 24-48 saat təşkil edir Yoluxmuş hepatositin yarım-yaşama dövrü 10-100 gün təşkil edir

HBV quruluşu 42 nm diametrli virion: Əsasını HBsAg təşkil edən 7 nm qalınlıqlı zülal-lipid qişa DNT, DNT-polimeraza və nüvə antigeni (HBcAg ) yerləşdiyi 28 nm diametrli sferik ürəkcik (nukleokapsid)

HBV quruluşu

B hepatiti virusunun elektron mikroskopiyası

Əsas yoluxma mexanizmləri Parenteral - Qan və qan məhsullarının köçürülməsi - İnyeksion narkomaniya - tibbi müdaxilələr Perinatal Cinsi Məişət-təması

Əsas risk qrupları Donor qanı resipiyentləri Virus-gəzdirici analardan doğulmuş körpələr Təsadüfi cinsi əlaqədə olan şəxslər İnyeksion narkomanlar Key messages Routes of transmission for hepatitis B vary widely. In highly endemic regions, the most common routes of transmission are perinatal transmission and child to child transmission. In North America and Western Europe sexual transmission, IV drug use and accidental exposure to infected blood are the more common routes of transmission. Points of explanation HBV is one of the most infectious viruses known and chronic carriers have a large amount of virus in their serum. To infect the liver, the hepatitis B virus must have access to the blood circulation directly or by crossing mucous membranes. Additional information The marked differences observed in the global prevalence of HBV infection are associated with variations in the predominant routes of HBV transmission. References Kurstak E et al. Viral Hepatitis: current status and issues. Springer-Verlag Wien New York, 1993. Margolis HS, Alter JH, Habler SC. Hepatitis B; evolving epidemiology and implications for control. Sem Liver Dis 1991; 11: 84-92. Tibb personalı Həbsdə olanlar, uşaq və qocalar evlərinin sakinləri

HBV-nin əsas yoluxma yollarının tezliyi Isveç

B hepatitinin ötürülmə yolları Təbii: Cinsi: Ər-arvad HBeAg(+) - 78% HВeAg(-) - 25% Fahişələr – 56% Fahişəlik + narkomaniya – 75% homoseksualizm – 70% Hamiləliyin müddətlərinə görə: I-II - minimal III ~100% kəskin hepatitdə III ~ 90% xroniki hepatitdə Məişət-təmas- 17% Sporadik - 25% Qansoran buğumayaqlılar (moskitlər) Süni: Tibbi manipulyasiyalar 5-10% Yoluxmuş pasiyentdən sonra alətin istifadəsi 7-30% Qan köçürülməsi <1% Narkomaniya 80-90% Stomatologiya 15% Tatuaj və b. 10-15% Риск развития хронической HBV-инфекции после инфицирования вирусом гепатита В колеблется от 90% у новорожденных, родившихся от HBeAg-позитивных матерей, до 25-30% у грудных детей и детей в возрасте до 5 лет, и составляет менее 10% у взрослых. Кроме того, вероятность трансформации острого вирусного гепатита В в хронический намного выше у лиц с иммунодефицитными состояниями

ABŞ-da hemotransfuziyalar zamanı əsas parenteral viruslarla yoluxma riski (100 min hemotransfuziyaya) HBV 1,6 HCV 1 HİV 0,2 Korelitz J. et al. N Engl J Med.-1996.-Vol.334.-p.1685-1690

Virusla infeksiyalaşmış tibbi iynənin batması nəticəsində yoluxma riski HBV-üçün – 30% HCV-üçün – 3% HIV-üçün – 0,3% Bundan başqa yoluxma riski iynənin diametri, iynədəki infeksiyalaşmış materialın miqdarı, iynənin batma dərinliyindən də asılıdır.

B virus hepatitinin təbii gedişi Kəskin hepatit Gəzdiricilik Sağalma 10– 15 il Хroniki hepatit 5%; uşaqlar 30-90% Stabilləşmə Proqressivləşmə Sirroz 2-10/100/il Komöpensə olunmuş sirroz HSK 2-8/100/il Ölüm 3/100/il Dekompensasiya (ölüm) 3/100/il Для начала, острый ВГВ переходит в хроническую форму лишь у 5% взрослых. Высок риск хронизации инфекции у детей, особенно при перинатальном инфицировании. С частотой около 10% в год хронический гепатит трансформируется в неактивное носительство вируса. Но у части пациентов, с персистирующей активностью гепатита развивается цирроз печени. При ВГВ ГЦК не обязательно следует за развитием цирроза. Осложнения цирроза и ГЦК являются главными причинами, ограничивающими продолжительность жизни больных ХВГВ. Поскольку инфицирование гепатитом В в нашем регионе происходит в молодом возрасте (15-30 лет), а на трансформацию гепатита в цирроз и ГЦК уходит около 30-50 лет, большая часть летальных исходов, связанных с терминальными стадиями HBV-инфекции, теоретически приходится на возраст 50-65 лет. Feitelson, Lab Invest 1994 15

Xroniki HBV-infeksiyanın proqnozu  Kompensasiyalı B virus mənşəli qaraciyər sirrozu zamanı 5-illik yaşama - 71-84%  Aşkar olunduqdan 5 il ərzində B virus mənşəli qaraciyər sirrozunun dekompensasiya tezliyi - 25%  HSK-nın inkişafı - 6%  Dekompensasiyalı B virus mənşəli qaraciyər sirrozunda 5-illik yaşama - 14-35%

XBH-nin nəticələri - Fibroz - Sirroz - HSK - Ölüm Normal qaraciyər Notes Damage to the liver during the immune clearance phase of CHB has been associated with an increased risk of cirrhosis, HCC and death from liver-related causes. Cirrhosis is the consequence of severe liver disease and is characterized by replacement of healthy liver tissue by fibrous scar tissue and lumps (nodules) of regenerated tissue. Cirrhosis leads to a progressive loss of liver function. HCC is a primary cancer of the liver with a generally poor outcome. This is because in most cases it can not be removed completely by surgery. Reference Fattovich G et al. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatology 2008;48:335–352. Normal qaraciyər Sirroz HSK Fattovich G et al. J Hepatol 2008 17

Xroniki HBV-infeksiyanın kliniki formaları Hepatitin formasl HBsAg HBeAg HBV DNT АlT Histologiya HBeAg-pozitiv + 105 - 1010  Акtiv HBeAg-neqativ - 104 - 108 Gəzdiricilik <104 N Qeyri-aktiv rekonvalessensiya Оккult Ранее риск прогрессии заболевания определяли по уровню сывороточных трансаминаз. Гепатит с повышенными в 2 и более раза АЛТ считался активным и подлежал терапии. Носителями считали больных с нормальным уровнем АЛТ. По понятным причинам гистологическим исследованием печени широко не пользовались, а грань между больными HBeAg-негативным гепатитом и носительством определялась весьма условно. 18

Azərbaycanda hamilə qadınlarda virus hepatitləri ilə xəstələnməin dəqiq statistikası yoxdur. Adətən hamilə qadınlarda virus hepatitlərinin qeydə alınan tezliyi həmin ərazidə yaşayan eyni yaş qrupunda olduğuna yaxındır. (Koвальева T.A. Актуальні інфекційні захворювання: клініка, діагностика, лікування та профілактика», 24-25 ноября 2010 г., Київ )

Xroniki B hepatitli hamilə qadınların epid anamnez məlumatları Yoluxmanın mümkün yolları ХBH n=30 % Məişət-təmas (manikür, pedikür və b.) 93,3 Tibbi: Stomatoloji müdaxilələr Cərrahi əməliyyatlar Tibbi abortlar Qan və onun komponentlərinin köçürülməsi Peşə ilə əlaqədar 33,3 30,0 13,3 6,7 Cinsi Narkotik 3,3 Чуйкова К.И., Ковалева Т.А., Алексеева Е.А., 2010

Hamillələrdə XBH və XCH-nin klinik xüsusiyyətləri Aktiv şikayətlər yoxdur Sarılıq və intoksikasiya xarakterik deyil Palmar eritema Damar ulduzcuqları hepatomeqaliya Ağrı sindromunun olmaması Bəzən splenomeqaliya Хронические вирусные гепатиты В и С у беременных женщин в исследуемый период не имеют клинических различий и характеризуются скудными клинико-биохимическими проявлениями: Чуйкова К.И., Ковалева Т.А., Алексеева Е.А., 2010

Göstəricilərin dəyişiklikləri Hamilə qadınlarda XBH və XCH zamanı trimestrlər üzrə qanda qaraciyər sınaqlarının dəyişikliklərinin rast gəlmə tezliyi (%) Göstəricilərin dəyişiklikləri ХВH ХСH I n=17 II n=14 III n=21 n=47 n=36 n=44 Ümumi bilirubinin səviyyəsinin yüksəlməsi 5,9 4,8 8,5 2,3 Sərbəst bilirubinin səviyyəsinin yüksəlməsi AlAT səviyyəsinin yüksəlməsi 17,6 7,1 23,8 27,7 13,9 34,1 AsAT səviyyəsinin yüksəlməsi 11,8 17,0 11,1 15,9 редкая и незначительная гипербилирубинемия повышение уровня трансаминаз Чуйкова К.И., Ковалева Т.А., Алексеева Е.А., 2010

Hamiləliyin XBH-nin gedişinə təsiri Hamiləlik qaraciyərin zədələnməsi dərəcəsini artırmır Bəzən doğuş ərəfəsində virus prosesinin reaktivasiyası qeyd olunur [Lin et al. J Med Virol 1989] Hamiləlik zamanı viremiyanın evolyusiyası müxtəlifdir: stabil Hamiləliyin sonunda və ya dərhal doğuşdan sonra viremiya səviyyəsinin 1 log artması [Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003] Chez la femme enceinte porteuse du VHB la grossesse n’entraîne pas d’aggravation des lésions hépatiques On note parfois une diminution voire un arrêt de la réplication virale dans les mois suivant l’accouchement (Lin et al. J Med Virol 1989) L’évolution de la virémie pendant la grossesse est variable: -         stabilité -         augmentation d’1 log en fin de grossesse ou juste après l’accouchement (Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003)

Hamilədə B hepatiti Uşağın yoluxması 5-10% - bətndaxili [Krugman, 1988] >90% - intranatal [Фарбер Н.А., 1980] Nadir hallarda– postnatal [Lee A., et al., 1978] xorionun/plasentanın qopması, fetoplasentar çatmamazlıq Qanla, doğuş kanalı ifrazatı ilə təmas Təmas-məişət yoluxması

Perinatal dövrdə HBV və HCV ilə yoluxmanın tezliyi, nəticələri və profilaktikası Markerlərin spektri Yoluxma tezliyi Uşaqlarda xroniki gəzdiricilik Nəticələr Spesifik profilaktika və onun effektivliyi HBsAg HBeAg 80-90% 90% QCS və HSK-nın yüksək riski HBV-vaksinasiya + HBIG - 90% HBeAb 2-15% Nadir halda Yenidoğulmuşların fulminant hepatiti HBV-vaksin asiya 99% Anti-HCV HCVRNA 5% 55-60% QCS və HSK-nın riski Hazırlanmayıb

HBV-nin ötürülməsi faktorları Anada HBeAg+ və yüksək virus yükü Hamiləliyin III trimestrində və doğuşdan sonra kəskin B virus hepatiti (viremiyanın piki) Akuşer faktorlar (maşalar, epiziotomiya, doğuşun müddəti) Vaksinasiyaya zəif immun cavab, vaksinə rezistent HBV-mutant virus Statut virologique de la mère : un haut niveau de multiplication virale favorise la transmission Une hépatite aiguë maternelle au 3ème trimestre de la grossesse et en post partum est à haut risque de transmission du fait du pic virémique élevé dans cette situation Le rôle de facteurs obstétricaux (forceps, épisiotomie, travail prolongé…) est suspecté mais non confirmé. L’échec de la sérovaccination favorise bien entendu la transmission du virus de mère à enfant. Il peut être du à une réponse immune insuffisante, où à un VHB mutant résistant au vaccin.

HBV-nin şaquli ötürülməsi aktiv və passiv immunoprofilaktikaya baxmayaraq baş verir Anada HBV DNT > 1,5 х 105 nüsxə/ml bətndaxili otürülmə ilə dürüst assosiasiya olunur (P=0.025) Bu zaman doğuş üsulu və ananın HBeAg statusu dürüst fərqlənmir Pande C., Kumar A., Patra S. et al. Gigestive Dis. 2008. San Diego. Abstr. 252.

Döşlə əmizdirmə VHB-nin postnatal ötürülmə riskini artırmır Süni n=55 Yoluxmuş uşaqlar 49 (53%) 33 (60%) Serokonversiyadan sonra Beasley RP et al, Lancet 1975; Lin RH et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993 Il a été montré, avant la pratique de la sérovaccination, que la transmission de mère à enfant du VHB n’était pas plus fréquente en cas d’allaitement maternel qu’en cas d’alimentation au biberon. Əmizdirmə Döşlə n=101 Süni n=268 HBeAg + analar 22% 26% Yoluxmuş uşaqlar 9         Hill JB et al, Obstet Gynecol 2002

Uşaqlarda HBV-nin şaquli ötürülməsinin nəticələri Kəskin fulminant hepatit həyatın 3 ayında inkişaf edir (nadir halda) (ana HBeAb -, HbeAg+, DNT HBV+) [Terazawa S et al, Pediatr Res 1991] Xroniki virus hepatiti В – 90% (çox vaxt simptomsuz) L’hépatite aiguë, voire fulminante, est possible mais rare. Elle survient vers l’âge de 3 mois (le rôle des virus mutants, mère Ag HBe -, anti HBe +, ADN VHB +, a été suggéré). (Terazawa S et al, Pediatr Res 1991)  Si l’enfant est contaminé à la période périnatale, il devient porteur chronique dans 90% des cas Le plus souvent le portage chronique est asymptomatique et peu grave. Cependant, une hépatite chronique active sévère peut exister dans 15% des cas, une  cirrhose dans 3 à 30% des cas, un hépatocarcinome dans 1 à 3% des cas. Les autres risques (rares) sont représentés par la surinfection par le virus Delta, ou la survenue d’une glomérulonéphrite   (Bortolotti F et al, J Pediatr 1986; Vajro P et al, J Pediatr 1990; Chang MH et al, N Engl J Med 1997; Boxall EH et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; Broderick A et al, Clin Liver Dis 2004; Bortolotti F et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005) XBH-nin aktivləşməsi 15% Sirroz 3-30% Hepatokarsinoma 3-30% Bortolotti F et al, J Pediatr 1986; Vajro P et al, J Pediatr 1990; Chang MH et al, N Engl J Med 1997; Boxall EH et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; Broderick A et al, Clin Liver Dis 2004; Bortolotti F et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005

Hamiləlik zamanı virusəleyhinə preparatların təsnifatı (FDA) Hamiləlik zamanı kateqoriyalar Аdefovir С Entekavir İnterferon alfa 2b Lamivudin Peq İnterferon alfa 2b Telbivudin В Теnofovir В - Изучение репродукции на животных не выявило риск для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводились; или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах) С - Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной может оправдать его использование; или исследования на животных и адекватные хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились Anada HBV DNT > 106 nüsxə/мl А – riskin olmaması; В (“best” – daha yaxşı) – riskin sübutu yoxdur; С (“caution” – ehtiyatlı olmaq) – risk inkar olunmur; D (”dangerous” – təhlükəli) – risk sübut olunub; Х – hamiləlik zamanı əksgöstərişdir

C Hepatit virusu RNT-tipli virus . 1989 ildə kəşf olunub. 6 əsas genotipdən ibarətdir Azərbaiycan: 1G -70%, 3G -20%, 2G -10% ABŞ: 1G - 75% Russiya: 1G - 56% Cənub – Şərgi Asiya : 6 G Afrika: 4 G

Dünyada 180 milyon insan hepatit C virusuna yoluxmuşdur Avropa 9 M ABŞ ~3 M Aralıq dənizi şərq sahilləri 21 M Cənub-Şərqi Asiya 32 M Sakit okean qərb sahilləri 62 M Cənubi Amerika ~10 M Afrika 32 M Slide 32. 170 million people are chronically infected with HCV The World Health Organization (WHO) estimates that approximately 170 million people (3% of the world’s population) are chronically infected with the hepatitis C virus (HCV), with 3–4 million new infections occurring each year. The prevalence of HCV infection in some countries in Africa and the Eastern Mediterranean, South East Asia and Western Pacific regions (where data are available) is high compared with some countries in Europe and North America.1 According to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) of 1988 to 1994, an estimated 3.9 million Americans are infected with HCV, and of these 2.7 million are chronically infected.2 1. WHO. Hepatitis C Fact Sheet no. 164. 2000 2. NIH Consensus Statement. Hepatology 2002; 36: S3 1. WHO. Wkly Epidemiol Rec 1999; 74: 421 2. NIH. Hepatology 2002; 36: S3

HCV-nin dünya epidemiologiyası: ötürülmə yolları Lavanchy: p75B p76A p76B p76C p76D Ötürülmə yolları 1940-1980-cı illər:1 Kontaminəolunmuş qan və qan preparatları, dərman preparatlarının venadaxili yeridilməsi 1980-cı ildən sonra:1 Dərman preparatlarının vena daxili yeridilməsi Nozokomial yollar (tibbi,paratibbi, stomatoloji prosedurlar sterilizə olunmamış və ya pis sterilizə olunmuş şpris və iynələrin istifadə olunması) İnkişaf etməkdə və keçid iqtisadiyyatı olan ölkələrdə-Orta Şərq, Cənubi-Şərqi Asiya və Qərbi Sakit okean regionu ölkələri Səhiyyə sistemi çərçivəsində az əhəmiyyətli ötürülmə yolları Хroniki hemodializ Yoluxmuş şəxslə cinsi əlaqə Yolyxmuş anadan yenidoğulmuşlarda (HİV-infeksiyası ilə müştərək)1 Virusla kontaminə olunmuş iynə digər iti alətlə zədələnmə2 Pruss-Ustun: p487A Со времен второй мировой войны и до 1980-х гг. основным путем передачи ВГС в развитых странах, таких как страны Восточной Европы, был парентеральный контакт с инфицированной кровью, большей частью при переливаниях или при внутривенном введении лекарственных препаратов.1 С момента введения в практику планового тестирования донорской крови в начале 1990-х гг. риск связанного с переливанием инфицирования ВГС был значительно снижен. 2 В настоящее время парентеральный контакт при внутривенном введении лекарственных препаратов представляет собой основной источник инфицирования ВГС в большинстве развитых стран, и также становится основным фактором риска в странах с переходной экономикой. 1 В странах с развивающейся и переходной экономикой нозокомиальная передача ВГС путем повторного использования контаминированных или плохо простерилизованных шприцев и игл при проведении врачебных, медсестринских и стоматологических процедур является главной проблемой. Например, в Египте использование непростерилизованных игл при проведении здравоохранительной программы по лечению эндемического шистосомоза в 1980-х гг. привело к распространенности ВГС, составляющей 14%, жертвами которого стало от 20 до 30% взрослых мужчин молодого возраста. Наивысшая частота повторного использования игл отмечается на Среднем Востоке, в Юго-восточной Азии и в Западном Тихоокеанском регионе. 1 С точки зрения общественного здравоохранения другие пути передачи могут иметь меньшую значимость. Однако, к лицам, имеющим риск инфицирования, относятся пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, те, кто имел половой контакт с инфицированным лицом, и дети, рожденные от инфицированных матерей. Имеются некоторые противоречивые данные о том, что риск передачи ВГС повышается, если мать имеет сопутствующую инфекцию ВИЧ, либо имеет высокую материнскую вирусную нагрузку ВГС. Однако, данный риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, по всей видимости является несущественным.1 На долю спорадических случаев передачи инфекции ВГС работникам сферы здравоохранения через повреждения острыми предметами приходится около 40% от всех случаев инфекции ВГС в данной группе. В 2000 г. это привело к 16000 случаев инфекции по всему миру. Однако, в Восточно-средиземноморском регионе ВОЗ, где ВГС является высоко эндемическим и практика сбора острых отходов считается небезопасной, более 66% новых случаев инфекции среди работников сферы здравоохранения происходит вследствие повреждений острыми предметами. Таким образом, инфекция ВГС может способствовать развитию инвалидности и смерти среди пожилых работников сферы здравоохранения данного региона.3 Lavanchy: p75B WHO: p38B Lavanchy: p76A p76B p76C p76D 1. Lavanchy D. Liver Intl. 2009;29(s1):74–81. 2. Prüss-Üstün A et al. Am J Indus Med. 2005;48:482–490. Pruss-Ustun: p487A p487B 1. Lavanchy D. Liver Intl. 2009;29(s1):74–81. 2. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf. 3. Prüss-Üstün A et al. Am J Indus Med. 2005;48:482–490.

HCV-nin dünya epidemiologiyası : müəyyən edilmiş risk qrupları1 Qabaqcadan qan, qan məhsullarının və orqanların resipiyentləri (1992-ci ilədək qan köçürülmələri və ya solid orqanların transplantasiyası,1987-ci ilədək laxtalanma faktorlarının konsentraylarıının yeridilməsi) Hemodializ mərkəzlərinin əməkdaşları və pasiyentləri (nozokomial infeksiyalar) Hemofiliyalı xəstələr İnyeksion narkomanlar (kontaminə olunmuş iynələr və /və ya inyeksion materialları bir-biri ilə bölüşən) Qeyri steril tibbi və ya stomatoloji avadanlıqlarla təmasda olmuş şəxslər Qanla peşə təması Akupunktura alan və edən şəxslər və/ və ya qeyri steril tibbi alətlərin istifadəsi ilə tatuyaj edənlər Səhiyyə sistemi işçiləri Cinsi, məişət və perinatal yolla ötürülmə mümkündür Yoluxmuş analardan olan uşaqlar WHO: p38A На данном слайде показаны люди, имеющие риск получения инфекции ВГС, к которым относятся лица, о которых известно, что они имели контакт с ВГС, включая работников сферы здравоохранения после уколов иглами, реципиентов крови или органов от доноров, у которых позже был выявлен ВГС, а также пациентов, долгое время находящихся на гемодиализе. В 10-40% случаев инфекции ВГС определяемые факторы риска отсутствуют.1 К более новым факторам риска инфицирования ВГС относится ВИЧ. С 2000 г. в США, а также в Европе и Австралии, отмечались вспышки острого гепатита С среди ВИЧ-положительных мужчин, которые имели секс с мужчинами (МСМ) и которые не признавали себя инъекционными наркоманами. Таким образом, ВГС считается заболеванием, передаваемым половым путем среди ВИЧ-положительных МСМ.2 В рамках всеобщей стратегии по профилактике и контролю инфекции ВГС ВОЗ рекомендует проведение выявления, консультирования и тестирования лиц, относящихся в группе риска.1 WHO: p38A van de Laar: p1800A p1800B p1806A 1. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf. WHO: p46A 1. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf. 2. van de Laar TJ et al. AIDS. 2010;24:1799–1812.

Ehtiyacların tədqiqi: İctimai səhiyyənin siyasəti1 ÜST tövsiyyələri İlkin profilaktika Qan, plazma,orqan və toxuma, sperma donorlarının skrininqi Plazmadan alınan preparatlarda virusun inaktivləşdirilməsi Dəfələrlə istifadə olunan tibbi alətlərin(cərrahi və stomatoloji) müvafiq sterilizasiyası Riskin azaldılması üçün məsləhətlər və xidmətlər İkincili profilaktika Risk qruplarınıdan olan şəxslərin aşkarı, konsultasiyası və müayinəsi Yoluxmuş şəxslərə tibbi yardım Professional və ictimai təhsil Profilaktik tədbirlərin effektivliyi və tendensiyasının monitorinqi məqsədilə nəzarət və tədqiqatlar WHO: p46A Гепатит С является основной всемирной проблемой, стоящей перед общественным здравоохранением. Согласно данным ВОЗ, всеобъемлющая стратегия по профилактике и контролю инфекции ВГС и связанных с ВГС заболеваний должна в себя включать мероприятия первичной и вторичной профилактики, как показано на данном слайде, а также профессиональное и общественное обучение и надзор и исследования с целью мониторинга тенденций заболевания и эффективности профилактических мероприятий. Необходимой также является разработка усовершенствованных методов профилактики. Однако, до того момента, когда станут доступными рентабельные средства лечения, во всем мире профилактика распространения инфекции должна являться главной целью. 1 WHO: p46A 1. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf. WHO = World Health Organization. 1. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf.

Ehtiyacların tədqiqi: İctimai səhiyyənin siyasəti1 İynə və şprislərin dəyişdirilməsi proqramları İkincili profilaktika Risk qruplarınıdan olan şəxslərin aşkarı, konsultasiyası və müayinəsi Yoluxmuş şəxslərə tibbi yardım Professional və ictimai təhsil Profilaktik tədbirlərin effektivliyi və tendensiyasının monitorinqi məqsədilə nəzarət və tədqiqatlar WHO: p46A Гепатит С является основной всемирной проблемой, стоящей перед общественным здравоохранением. Согласно данным ВОЗ, всеобъемлющая стратегия по профилактике и контролю инфекции ВГС и связанных с ВГС заболеваний должна в себя включать мероприятия первичной и вторичной профилактики, как показано на данном слайде, а также профессиональное и общественное обучение и надзор и исследования с целью мониторинга тенденций заболевания и эффективности профилактических мероприятий. Необходимой также является разработка усовершенствованных методов профилактики. Однако, до того момента, когда станут доступными рентабельные средства лечения, во всем мире профилактика распространения инфекции должна являться главной целью. 1 WHO: p46A 1. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf. WHO = World Health Organization. 1. World Health Organization. Hepatitis C. 2002. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf.

Hepatit C: AZƏRBAYCAN

Xroniki C hepatitin Azerbaycanda Manegmenti Yoluxmuşlar (təxmini) 4% - 360000 Xəstəliyin manifestasiyası 10 % Cərrahi klinikalarda 60% Mama/GiN şöbələrdə 20% Donorlar - 5% Onkoloji klinikalarda 1% Aşkarlanır 0,5% Müalicə alır 28% Genotip 1 - 70% Genotip 2,3 - 29% Peg Interferonla 60% - 300 pas-t Interferon - 10% - 50 pas-t Hepatoprotektorlarla - 30% Pərakəndə 63% Tender 37% Müalicə qəbül etmək istiyən pasiyentlər 70% Müalicəni davam etdirə bilməyən pasiyentlər 20% (maliyyə olmadığı üçün) Müalicəni davam etdirə bilməyən pasiyentlər (yan təsirlərə görə) 10%

Hepatit C - əsas faktlar Hepatit C xəstələrini əsasən yoluxucu xəstəliklər mütəxəssisləri və gastroenterologlar müalicə edirlər Əsasən HCV –nin müalicəsi Bakıda mərkəzləşdirilmişdir. Müalicənin xərcləri xəstə tərəfindən ödənilir Müraciət edən xəstələrin az olmayan hissəsində - F3, F4 müəyyən olunur

Azərbaycanda kəskin B və C virus hepatitləri ilə rəsmi xəstələmə göstəriciləri (Respublika Gigiyena və Epidemiologiya Mərkəzinin 1 saylı hesabatı) 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 HBV 172 2.94 158 1.94 147 1.79 179 2.16 281 3.34 342 4.05 360 4.22 HCV 16 0.23 19 48 0.58 63 0.76 118 1.31 138 1.64 201 2.36

Azərbaycanda virus hepatitlərinin yayılması  01.2010 – 11. 2011-ci illər ərzində Bakı şəhərində və Azərbaycanın 8 rayonunda 8951 nəfər İFA metodu ilə HBV və HCV seroloji markerlərinə müayinə olunub (52,3% - kişilər)  Orta hesabla müayinə olunanlarln 6,8%-də HBsAg(3,6%) и anti-HCV(3,2%) aşkarlanıb.  Ən yüksək səviyyəli yoluxma Ağdaşda (12,7%), Lənkəranda (11,6%), Bakıda (8,1%), Şəmkirdə (8,7%), Gəncədə (7,5%) aşkarlanıb.

01.01.2009-cu il tarixinədək Azərbaycanda qeydiyyata alınmış HİV-infeksiyalı şəxslərdə C və B hepatitlərinin rast gəlmə tezliyi (Respublika AIDS nəzarət mərkəzinin məlumatlarına əsasən)

Azərbaycanda hepatit C virusunun genotiplərinin yayılması 71,6 n = 1648 % 19,0 9,2 0,2 MC «EuroMed», 2004 - 2011, internal data.

Azərbaycanda İL-28B genotiplərinin nisbəti Abdullayeva N., Alkhazov Y. et al: Abstracts of XII International Euroasian Congress of surgery and gastroenterology, Baku, 13-16 OCTOBER, 2011, p.244

Hepatit C laborator diaqnozu

Hansı problemlər mövcuddur 1.Yalnız kəskin formalı (sarılıqlı) xəstələr qeydiyyata alınır 2.Xroniki HCV pazsiyentlərin istər dövlət, istərsə də özəl tibb mərkəzlərdə qeydiyyatı aparılmır 3.Bütün hamilə qadınlar HBV və HCV markerlərinə müayinə olunsalar da mərkəzləşdirilmiş statistik məlumatlar yoxdur 4.Donorlar arasında aşkarlanmış HCV tezliyi haqqında rəsmi statistik rəqəmlər yoxdur 5.Əsasən təsadüfi müayinələrdə HCV yoluxmuşlar aşkarlanır (cərrahi əməliyyatlardan əvvəl və.c.) İlk mərhələdə HCV-infeksiyasıni n aşkarı, risk qruplarının skrininqi, profilaktikası barədə normativ sənədin qəbulu və bunları həyata keçirmək üçün təchizat tələb olunur

regionlarında HCV-infeksiyasının yayılma səviyyəsinə uyğundur Hamilələrdə HCV-infeksiyanın tezliyi dünyanın müvafiq regionlarında HCV-infeksiyasının yayılma səviyyəsinə uyğundur İnfeksiyanın yayılması > 10% 2.5%-10% 1%-2.50% NA World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html.

HCV-infeksiyasının tezliyinin uşaq doğma dövründə olan qadınlar arasında artması • İnyeksion narkomaniyanın, qeyri-tibb manipulyasiyaların (tatuirovka, pirsinq), cinsi yolla yoluxma,perinatal yoluxmanın artması • HCV-infeksiyasının spesifik profilaktikası metodlarının mövcud olmaması Rusiya Federasiyasında hamilələr arasında anti-HCV-nin rast gəlmə tezliyi * 1997 – 0,9% 2002 - 2,8% * Ершова О.Н. и соавт., Эпид. и инф.болезни, 2005,1,39

Hamilələrdə XCH diaqnozunun gec qoyulmasının tezliyi

Xroniki C hepatitli hamilə qadınların epid anamnez məlumatları Yoluxmanın mümkün yolları ХCH n=74 % Məişət-təmas (manikür, pedikür və b.) 98,6 Tibbi: Stomatoloji müdaxilələr Cərrahi əməliyyatlar Tibbi abortlar Qan və onun komponentlərinin köçürülməsi Peşə ilə əlaqədar 91,9 44,6 43,2 15,0 4,1 Cinsi 2,7 Narkotik 1,4 Чуйкова К.И., Ковалева Т.А., Алексеева Е.А., 2010

skriningi daha optimaldır Нamiləliyi planlaşdıran bütün gənc qadınların skriningi daha optimaldır Hamiləliyə qədər virus əleyhinə terapiya Perinatal yoluxmanın tezliyinin azalması Игнатова Т.М. White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference

Problemin aktuallığı HCV-infeksiyasının cəmiyyətin sağlamlığına təsiri C virusu: 20% kəskin hepatitlərin 80% xroniki hepatitlərin 40% son mərhələli qaraciyər sirrozlarının 60% HSK-nın 30% bütün qaraciyər transplantasiyalarının səbəbidir!

Xroniki C hepatitinin proqressivləşmə amilləri Alkoholun əvvəllər və hazırda istifadəsi1 Yoluxmanın gec yaş dövrlərində baş verməsi (>40 il)1 Kişi cinsi1 Digər yanaşı xəstəliklər: HIV–HCV koinfeksiyası2 HBV–HCV koinfeksiyası3 Piylənmə Slide 53. Factors accelerating progression of chronic hepatitis C Factors known to accelerate the progression of HCV infection to cirrhosis include previous and current alcohol use (50 g daily), older age (>40 years) at onset of infection, male gender and coinfection with HIV or HBV.1–4 Additionally, it has been suggested that being immunocompromised accelerates the development of fibrosis.5 In liver transplant recipients, the severity of recurrence of HCV post-transplant correlates with the degree of immunosuppression in the post-transplant period and an accelerated disease progression is seen when compared to immunocompetent patients with HCV disease.6 A possible role for obesity and fatty metamorphosis as accelerating factors in the progression of fibrosis has been suggested.7 Additionally, it has been reported that the rate of progression to cirrhosis was hastened in chronic hepatitis C patients whose initial biopsies showed high grades of necroinflammatory activity.8 Also implicated in accelerating liver damage in HCV infection is the heterozygosity of the C282Y mutation of the haemochromatosis gene and the presence of excessive iron deposits in the liver.9 In the absence of accelerating factors, the rate of progression of fibrosis in patients with chronic HCV infection is thought to be linear and predictable, with progression from no fibrosis to cirrhosis over an approximately 40-year period, beginning at 30 years of age.10 1. Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41 2. Poynard T, et al. Lancet 1997; 349: 825 3. Di Martino V, et al. Hepatology 2001; 34: 1193 4. Lana R, et al. Med Clin. (Barc). 2001; 117: 607 5. Koff R. Hosp Pract (Off Ed) 1998; 33: 101–105,108,111–114 6. National Institutes of Health. Hepatology 2002; 36: S3 7. Monto A. Semin Gastrointest Dis 2002; 13: 40 8. Yano M, et al. Hepatology 1996; 23: 1334 9. Smith B, et al. Hepatology 1998; 27: 1695 10. Sobesky R, et al. Gastroenterology 1999; 116: 378 1. Poynard T, et al. Lancet 1997; 349: 825 2. Di Martino V, et al. Hepatology 2001; 34: 1193 3. Lana R, et al. Med Clin. (Barc). 2001; 117: 607

C virus hepatitinin gedişi: İnkubasion dövr: Orta hesabla 6-12 həftə (1 - 26) Kəskin hepatit C - sarıliq - 5% - sarılıqsız - 95% Xronici hepatit C - simptomsuz\zəif simptomlarla - 85%

Xroniki C virus hepatitinin simptomları: Qaraciyərin mülayim böyüməsi Transaminazaların 2-3 dəfə artması Yorğunluq Ümumi zəiflik Əmək qabiliyyətinin azalması Yuxunun pozulması Sağ qabırğaaltında ağırlıq hissi

Hamilələrdə xroniki C hepatitinin gedişi Hamiləlik xroniki C hepatitinin gedişinə və proqnozuna əlverişsiz təsir göstərmir

Hamilələrdə xroniki C hepatitinin sirroz mərhələsində gedişi Uşaq doğma dövründə olan qadınlarda xroniki C hepatitin sirroz mərhələsinin nadir rast gəlməsi Qara-ciyər hüceyrə çatmamazlığı və ifadəli portal hipertenziya əlamətləri olmadıqda hamiləlik xəstəliyin gedişinə və proqnozuna təsir göstərmir QBVVG > 2 dərəcə olduqda – qanaxma riski 25%-ə qədər, qanaxmadan ölüm - 20-50% Qara-ciyər hüceyrə çatmamazlığı və ifadəli portal hipertenziyz əlamətlərinin olması – пhamiləliyin gedişi üçün əks- göstərişdir (Hamiləliyin kəsilməsi 12 həftəyədək müddətdə tövsiyyə olunmalıdır) Игнатова Т.М. White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference

Xroniki HCV- infeksiyanın hamiləliyin gedişinə və nəticələrinə təsiri HCV - infeksiya reproduktiv funksiyaya və özbaşına abortların tezliyinə təsir etmir Anadangəlmə anomaliyaların və ölüdoğuşların tezliyinə təsir etmir Hamiləliyin gedişinə təsiri (dölün hipotrofiyasının, vaxtındanqabaq döğuşların tezliyi) qaraciyərin zədələnməsinin ağırlığından asılıdır Dölün yoluxma riski Игнатова Т.М. White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference

Virusəleyhinə preparatlar və hamiləlik Virusəleyhinə terapiya o hamiləlik zamanı ehtiyac yoxdur o hamiləliyin 3-cü trimestrində dölün yoluxmasının profilaktikası üçün tövsiyyə oluna bilməz İnterferon-α preparatları Ribavirin Heyvanlar üzərində tədqiqatlar zamanı teratogen effekt Anadangəlmə qüsurların müşahidə olunması? • Dölün hipotrafiyası Тranzitor trombositopeniya Anadangəlmə qüsurların müşahidəsi yoxdur İnterferon-α işlədilməsi fonunda hamiləlik baş verdikdə, - onun kəsilməsinə mütləq göstərişlər yoxdur, -müalicə dayandırılmalıdır Dərmanın qəbulunun dayandırılmasından 6 ay sonra hamiləlik mümkündür Hamiləlik baş verdikdə -onun dayandırılması Pembrey L et al. J.Hepatol. 2005,43,515; Roberts SS . Gastroenterol Nurs.2008,31,413

Uşağın perinatal dövrdə HCV-yə yoluxması Tezlik – 3% -10% (orta –təxminən- 5%)  Əsasən doğuş vaxtı və intranatal baş verir - Plasentanın kiçik damarlarının partlaması nəticəsində göbək venasından ana-döl infuziyaları -Dölün doğuş yollarından keçdiyi zaman ana qanının onun səthi sıyrıqlarına düşməsi  Вətndaxili və ya prenatal

? ? HCV ilə bətndaxili yoluxma aşkar olunması • Uşaqların bir qismində doğuşdan sonrakı ilk saatlarda HCV RNT-nin aşkar olunması • Кanadan və döldən aşkarlanmış HCV-nin kvazinöv fərqləri • Qeysəriyyə əməliyyatının yoluxmanın tezliyinə təsirinin inandırıcı sübutlarının olmaması Mok J.et al, Arch DisChild Fetal Neonat.2005, 90, 156 EPHN. Br J Obstet Gynecol.2001,108,371 EPHN J Infect Dis. 2005,192,1872

Perinatal yoluxmanın risk faktorları • HCV-viremiyanın səviyyəsi • HİV ilə koinfeksiya • HCV RNT-nin periferik qanın mononuklear hüceyrələrində aşkar olunması • Dölün qadın cinsli olması • Genetik faktorlar • Akuşer faktorlar • Doğuşun üsulu???

Anada viremiyanın səviyyəsinin təsiri 422 cüt ana-uşaq Yoluxmamışlar Yoluxmuşlar Le pourcentage d’enfants contaminés est de 7% quand la virémie est inférieure à 106 Eq Gen/ml contre plus de 23% en cas de virémie sup érieure à 106 EqGen/ml. < 106 > 106 Viremiya nüsxə/ml http://www.picardmed.com/reseaux/hepatite/vhc

HCV –nin şaquli ötürülməsi (European Paediatric hepatitis C network) 1 474 ananın 503-də (35%) – HİV ко-infeksiyası Anada infeksiya Ötürülmə riski Döşlə əmizdirmə Qeysəriyyə əməliyyatı HCV 6,6% Əlaqə yoxdur HCV+HIV 13,9% HCV-infeksiyası ötürülməsi riskini 4 dəfə artırır HCV-infeksiyası ötürülməsi riskini 60% azaldır British Journal of Obst and Gyn 2001; 108; 371-377

HCV-nin ötürülməsində akuşer faktorların rolu Аmniosentez (Prenatal dövrdə invaziv-diaqnostik müalicə metodları) Аkuşer maşaları (Riskin 3 dəfə artması) Vaxtındanqabaq doğuş təhlükəsi Doğuşun müddəti (döğuşun susuz dövrünün gedişinin uzunluğu, çoxdöllü hamiləlik) http://www.picardmed.com/reseaux/hepatite/vhc

Qeysəriyyə əməliyyatının təsiri 456 cüt ana-uşaq, anada HCV РНК (+) Yoluxmamışlar Yoluxmuşlar Qeysəriyyə kəsiyi Təbii doğuş http://www.picardmed.com/reseaux/hepatite/vhc

doğuş üsulu Avropada iri multi mərkəzli tədqiqatların nəticələri: HCV-infeksiyalı hamilə qadınlarda doğuş üsulu Avropada iri multi mərkəzli tədqiqatların nəticələri: planlı qeysəriyyə əməliyyatı perinatal yoluxma riskini azaltmır EPHN. Br J Obstet Gynecol.2001,108,371 EPHN. J Infect Dis. 2005, 192, 1872 Planlı qeysəriyyə əməliyyatının tövsiyyə olunması üçün əsas yoxdur Qeysəriyyə əməliyyatının aparılması qərarı - аkuşer göstərişləri - çoxdöllü hamiləlik - viremiyanın yüksək səviyyədə olması Sonrakı prospektiv tədqiqatların aparılması zəruridir

Döşlə əmizdirmə HCV RNT ana südündə aşkar olunur (qan zərdabına nisbətən səviyyəsi 1000-100 000 dəfə aşağıdır) Mümkündür ki, HCV yenidoğulmuşun mədəsində inaktivləşi baş verir Terrault N.F. Epidemiological Evidence for perinatal transmission of hepatitis C. Viral hepatitis 1998, 4: 245-248.

Döşlə əmizdirmə (postnatal dövrdə yoluxma))) İri multimərkəzli tədqiqatların nəticələri : döşlə əmizdirmə yenidoğulmuşların yoluxma riskini artırmır Yoluxma riskinə təsiri öyrənilməyib - Uzunmüddətli döşlə əmizdirmə - Döş məməciklərində qanayan çatların olması - Viremiyanın səviyyəsi - Anada anti-HCV səviyyəsi Döşlə əmizdirməni qadağan etmək üçün əsas yoxdur (məməciklərin tamlığının pozulmaması şərti ilə) Pembrey L et al. J Hepatol. 2005, 43,515 EPHN. J Infect Dis. 2005, 192, 1872

Perinatal HCV-infeksiyanın diaqnostikası Bütün yenidoğulmuşların qan zərdabında ana anti-HCV aşkarlanır ki, bunlar da 12-18 aydan sonra yox olur HCV-infeksiyasının diaqnozu uşağın 1,5 yaşına qədər qanda anti-HCV aşkarlanmasına görə, həmçinin AlAT/AsAT səviyyəsinin yüksəlməsinə görə qoyula bilməz HCV RNT yoluxmuş yenidoğulmuşlarda aşkarlanır 70% -də doğuşdan 1 ay sonra 90% -də doğuşdan 3 ay sonra HCV-viremiya yenidoğulmuşlarda çox vaxt tranzitordur HCV-infeksiyası diaqnozu uşağın həyatının ilk aylarında HCVRNT-nin bir dəfə aşkarı əsasında qoyula bilməz Davamlı viremiya sonradan uşaq anti-HCV yaranması ilə müşayət olunur

HCVRNT-nin qan zərdabında 2-dəfədən az olmayaraq Рerinatal HCV-infeksiyasının erkən diaqnozu HCVRNT-nin qan zərdabında 2-dəfədən az olmayaraq aşkarı. Birinci müayinə uşağın 3 aylığından tez aparılmamalıdır + anti –HCV qan zərdabında 18 aydan > yaşda aşkarı

HCV-infeksiyasının uşaqlar üçün nəticələri Uşaqıarın çoxu HCV ilə perinatal yoluxmur Sarılıq xarakterik deyil ALT-nin kiçik səviyyəsi, xroniki hepatit zamanı əhəmiyyətsiz histoloji dəyişikliklər Uşaqlardakı genotip ananın genotipinə uyğundur The Brasilian Journal of Infectious Diseases, 2007; 11 (5) Suppl.1:10-11.

HCV-infeksiyasının uşaqlar üçün nəticələri

Nəticə HCV-infeksiya reproduktiv funksiyanı zəiflətmir və hamiləliyin baş tutması və gedişi üçün əks-göstəriş deyil Hamiləlik yalnız nadir hallarda qara-ciyər hüceyrə çatmamazlığı və/və ya portal hipertenziya ilə qaraciyər sirrozu mərhələsində ana həyatı üçün risklidir Döl üçün əsas risk perinatal yoluxma imkanı (5%) və sonradan XCH-nin inkişaf etməsidir

C hepatitinin diaqnostikası İFA (immunoferment analiz) – C hepatiti virusuna qarşı yaranmış anticismləri aşkar edir. Üsulun spesifikliyi 70-80% PZR (polimeraz zəncirvarı reaksiya) – C hepatiti virusunun DNT-nın aşkar olunması Üsulun spesifikliyi 90-100%

C virus hepatiti –sağalan xəstəlikdir Virus əleyhinə terapiya əticəsinndə virusun eliminasiyası baş verir, yəni Davamlı Virusoloji cavab (DVC) əldə edilir. DVC VƏT-nın sonunda və müalicədən 6 ay sonra qan zərdabında HCV RNT-nin aşkar olunmaması ilə müəyyən olunur Pasiyetləri 99% -dən çoxu ПEГ-интерферон алфа-2а (Пегасис ®) və рибавирин (Копегус ®)2 п-ilə VƏT zamaı DVC əldə edildikdə sora orta hesabla 3,9 il (0.8-7.1 il) RNT-neqativ qalırlar. 1. Ghany M, et al. Hepatology 2009; 49: 1335 2. Swain M, et al. Gastroenterology 2010; 139:1593.

HCV infeksiyasının müalicəsinə təyinat: Kəskin C hepatiti Xroniki C viruslu hepatiti (o cümlədən, normal ALT ilə olanlar) Kompensə olunmuş qaraciyər sirrozu Dekompensə olunmuş qaraciyər sirrozu – qara ciyər transplantasiyasını gözləyən xəstələr NIH Consensus Conference Hepatology, 2002, 36 (5, Suppl. 1), 3-19 Thomas R.M. et al. Liver Transpl. 2003;9:905-915 Strader D.B. et al. Hepatology, 2004, 39 (4), 1147-1171 Amerika Gastroenterological Assosiasiyasının tövsiyəsi , 2006 Xroniki C viruslu hepatitli xəstələrin hamısı virusəleyhinə müalicəyə namizəddir !

Müalicənin məqsədləri Xəstəliyin proqressivləşməsinin qarşısının alınması Virusun eradikasiyası Qaraciyər histoarxitektonikasının yaxşılaşdırılması Qaraciyər çatışmazlığı riskinin azaldılması HSK riskinin azaldılması Pasientin həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdırılması

VƏT- nın nəticələrinə təsir edən faktorlar PEGASYS® HCV Global Slide Kit VƏT- nın nəticələrinə təsir edən faktorlar Virusun faktorları Gеnotip Virus yükü Pasiyentin faktorları İrq Cins Yaş IL-28B dimorfizmi Çəki* Narkotiklərdən istifadə* Yanaşı xəstəliklər* İnsulinrezistentlik/steatoz* Müalicə müddətində faktorlar Virusoloji kinetika Terapiyaya sadiqlik* Yan təsirlər* Preparatların dozaları* VƏT-nın müddəti* Həkimin təcrübəsi* Slide 79. A number of factors influence response to therapy Xəstəliyin faktorları Ко-infeksiya* Fibroz Sirroz * Мodifkasiya olunan faktorlar

Virusun faktorları - genotip Пег- Интерферон алфа-2 + Рибавирин Davamlı Virusoloji cavab,% Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: 958-965

Virusun faktorları –virus yükü Пег-ИФН-2а + рибавирин Стойкий вирусологический ответ, % 400 против 400х103 МЕ/мл 600 против 600х103 МЕ/мл 800 против 800х103 МЕ/мл Fried M.W. et al. N.Engl.J.Med., 2002;347:975-982 Hadziyannis Hadziyannis S.J. et al. Ann Intern Med 2004;140:346-355 AASLD 2006, Hepatology, 2006, 44, Suppl. 1., A. 209

Virusoloji Cavab 8 PegIFN/RBV 7 6 5 2 log decline HCV RNA (log10 IU/mL) 4 3 2 LVC Deteksiya limiti 1 EVC CVC SVR -6 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Həftələr clinicaloption.com/hep 82

Müalıcənin uğursuzluqu: anlayışlar Cavab verməyən Müalicə zamanı və ya sonunda HCV RNA-nın aşkar olunma səviyyəsində təyini Sıçrayış HCV RNA səviyyəsi müalicə zamanı aşkar olunmur, lakin müalicə gedişində, EVC və LVC nail olunmasından sonra yenidən aşkar olunur Residiv HCV RNA müalicənin axrında aşkar olunmur lakin müalicə bittikdə və ya 6 ay/daha çox aydan sonra yenidən aşkar olunur Slide 83. Treatment failure: definitions Virological response is determined first by the presence or absence of serum HCV RNA and then by the viral load in patients with HCV RNA positivity. Patients who show no change from baseline in HCV RNA levels during the treatment period and throughout the follow-up period are termed virological non-responders.1 Patients who exhibit an initial decline in HCV RNA levels during therapy and subsequently return to near-baseline HCV RNA levels during the treatment period are deemed partial responders.1 Patients who exhibit breakthrough are those who test HCV RNA negative and then test positive again before the end of treatment.2 Patients who demonstrate end-of-treatment response (HCV RNA <50 IU/mL) and subsequently test positive for HCV RNA are considered relapsers.1 Only those patients in whom HCV RNA levels are undetectable at the end of treatment and who maintain this response status throughout the follow-up period (to 24 weeks’ post-treatment) can be regarded as sustained virological responders.1 1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081 1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081

Residiv,virusoloji artım və sıfır cavab 8 PegIFN/RBV 7 Null response Relapse 6 5 2 log decline Breakthrough HCV RNA (log10 IU/mL) 4 3 2 Limit of detection 1 SVR -6 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Weeks Davamlı Cavab – Sustained virologic response (SVR) Реsidiv - Relapse Sıfır cavab - Null response (NR) Вирусолоji artım - Breakthrough clinicaloption.com/hep 84

PEGASYS® HCV Global Slide Kit Erkən virusoloji cavab – davamlı cavabın əldə olunmasının vacib prediktorudur: müalicənin 12-ci həftədə dayandırılması qaydası SVR EVR* Bəli 86% (n=390) Bütün xəstələrin sayından 65% (n=253) * Bütün pasiyentlər (n=453) Slide 85. EVR is an essential predictor of achieving SVR: 12-week stopping rule A retrospective analysis1 of the predictive value of an EVR was performed on data from a large, multicentre, randomised, controlled clinical trial (presented in earlier slides)2 comparing the combination therapy of PEGASYS® plus COPEGUS® with interferon alfa-2b plus ribavirin or PEGASYS® monotherapy. In the PEGASYS® plus COPEGUS® arm of this trial, 453 patients were randomised to receive once-weekly subcutaneous injections of PEGASYS® 180 g plus COPEGUS® (orally, 1000 or 1200 mg/day depending on body weight) for 48 weeks, with 24 weeks of follow-up after the end of treatment. EVR was defined as HCV RNA levels either below the level of detection or reduced by at least 2 log10 from baseline by week 12 of treatment. Of the 453 patients in this treatment arm, 86% achieved an EVR and 14% did not.1,2 Of the 86% early responders, 65% went on to achieve an SVR (positive predictive value=65%).1 The negative predictive value (NPV) was 97%, meaning that only 3% of the patients without an EVR at week 12 went on to achieve an SVR. Thus, EVR is most useful for predicting patients who are unlikely to benefit from continued treatment.1 Importantly, these data are the first to show that response to therapy can be predicted in half the time (at week 12 of treatment) than previously suggested (after 24 weeks of treatment). 1. Ferenci P, et al. 51st AASLD 2001; Abstract 716A 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 14% (n=63) 3% (n=2) Yox NPV=97% Ferenci P, et al. 51st AASLD 2001; Abstract 716A

CVC olan xəstələrdə Davamlı virusoloji cavab 100 100 88 86 86 9 90 282 257 80 60 SVR (%) 40 20 n = RVR, rapid virologic response; SVR sustained virologic response. Interestingly, patients who achieved RVR, regardless of genotype, had nearly equivalent chances of achieving SVR (genotype 1: 88%; genotype 2: 86%; genotype 3: 86%; and genotype 4: 100%). Therefore, achieving an RVR appears to be a great equalizer across genotypes. GT 1 GT 2 GT 3 GT 4 Patients With an RVR RVR: HCV RNA negative (< 50 IU/mL) at Wk 4 Fried MW, et al. EASL 2008. Abstract 7. 86 86

Cəld virusoloji cavab- pasiyentin motivasiyası üçün vacib alətdir PEGASYS® HCV Global Slide Kit Cəld virusoloji cavab- pasiyentin motivasiyası üçün vacib alətdir Neqativ! “DVC əldə etməyə yüksək şanslısınız” Həhtələr 4 PEGASYS® plus COPEGUS® 4-cü həftə HCV RNA Pozitiv “Sizin cavabınızın yaxşılaşdırılması üçün 8 həftəmiz var.Əgər 12-ci həftədə cavab olmasa biz müalicənin başqa sxemlərini müzakirə edəcəyik.” Slide 87. RVR is a useful tool to motivate patients Patient motivation plays a role in treatment adherence. This, in turn, has been shown to strongly influence rates of SVR (defined as undetectable [<50 IU/mL] HCV RNA 24 weeks post-treatment). Measurement of HCV RNA at week 4 of treatment can therefore be a valuable tool for guiding treatment decisions to optimise SVR rates for individual patients, helping to keep them motivated to remain on therapy. 1. Reddy KR, et al. Clin Gasteroenterol Hepatol. 2007; 5: 124.

Effektivlik prediktorları Ribavirinin dozası

Ribavirinin dozasından asılı effekt Genotip 1: Peq İFN-2а 180 mkq/həf və ribavirin 1000-1200 mq/gün 1.0 Xəstələr orta 0.8 0.6 DVC əldə etmək imkanı 0.4 Highlight the genotype 2/3 for the 1.5 0.2 0.0 5 10 15 20 25 Ribavirin, mq/kq Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699 89

Ribavirinin dozasından asılı effekt və hemolitik anemiyanın tezliyi и Xəstələr 1.0 Orta 0.8 0.6 Anemiyanın tezliyi (Hb <10 г/дл) 0.4 Highlight the genotype 2/3 for the 1.5 0.2 0.0 5 10 15 20 25 Ribavirin, mq/kq Snoeck E, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 699 90

Effektivlik prediktorları Steatozun olmaması

Steatoz 1-ci genotipli XCH-li vəstələrdə İnsulin Rezistentliyin (İR) DVC tezliyinə təsiri Conjeevaram et al. Hepatology 2007, Mizuta et al. DDS 2009, Dai et al. J Hepatol 2009, Romero-Gomez et al. Gastro 2005

Effektivlik prediktorları İL-28В

İL28B müxtəlif polimorfizmli 1-ci genotipli XCH-li xəstələrdə DVC Ge et al.,Nature 2009, 461:399-401 УВО (%) N-186 N-559 N-392

Dünyada IL28В genin rs 12979860 allelinin polimorfizminin yayılması

Fibrozun dərəcəsi УВО (%) Sulkowski M, et al. EASL 2008. Abstract 991 ПегИнтроны в терапии вирусного гепатита С. EASL 2009 11/9/2018

Müalicənin uğurunu artıran amillər 1 olmayan genotip Virus yüklənməsi < 600 000 İU\ml (< 2 mln cop\ml) Qadınlar Avropa irqi Çəkisi < 75 kg < 40 yaş İnsulinə rezistentliyin olmaması Yüksək ALT (2-3 dəfə az olmaması) Morfoloji tətqiqata görə nəzərə çarpan fibrozun\sirrozun olmaması

Xroniki C hepatitin müalicəsi uçun qeydiyyatdan keçmiş dərman preparatları İnterferon - 2а (Роферон) İnterferon - 2b Konsensus - İnterferon Pegiləolunmuş interferon - 2а (Pegasys) Pegiləolunmuş interferon - 2b (Pegİntron) Ribavirin (Copegus, Rebetol)

Virusəleyhinə müalicənin təyininə əksgöstərişlər Bəzi bədxassəli şişlər, qeyri-stabil stenokardiya, ağ ciyərlərin ağır obstruktiv patologiyası; Qaraciyərin kliniki dekompensasiyası; Nəzərət oluna bilməyən autoimmun xəstəliklər; Hamiləlik, planlaşdıral hamiləlik; Hal hazırda narkotiklərdən istifadə və alkoqola aludəçilik; Ağır ruhi xəstəliklər, o cümlədən suisid riskli depressiya; Müalicə zamanı tibbi-laborator nazarətin mümkünsüzlüyü.

Virus əlehinə terapiyanın monitoringi Leykosit, Hb, trombositlər, kreatinin klirensi – müalicə başlamamış, 1-ci həftə, 2-ci həftə, 4-cü həftə, sonra ayda 1 və ya 2 dəfə; TTH - müalicə başlamamış, sonra min. 3 ayda 1 dəfə; HCV RNK (titr və keyfiyyətçə təyini) - müalicə başlamamış, 4-cü,12-ci həftələr, sonra 3 aydan\bir, müalicənin sonunda, sonra – 3,6 və12 aydan.

Xroniki C viruslu hepatitin müxtəlif müalicə sxemləri Genotipin müəyyən edilməsi 2, 3 genotiplər 1 (4, 5, 6) genotiplər 24 həftə 48 həftə Pegasis 180 mkg/həftədə + Kopegus 800 mg/gündə Pegasis 180 mkg/həftədə + Kopegus 1000-1200 mg/gündə Hadziyannis S.J. et al. Ann Intern Med 2004;140:346-355 Zeuzem S. et al. J. Hepatol. 2004;40:993-999 Jacobson IM, et al. AASLD 2005. Abstract LB03

Müalicə 24 həftə düşünülür (HCV RNA səviyyəsi, yaş, sirroz) HCV G1 müalicəsi ücün - təklif algoritmi (effektivliyin göstəricisi – 100 dəfədən ≥ azalması) Week 4 12 24 48 72 96 Müalicə 24 həftə düşünülür (HCV RNA səviyyəsi, yaş, sirroz) HCV– 24 həftə davam etmək Peg-IFN + RBV 48 həftə davam etmək HCV– 24 həftə davam etmək 12 həftə davam etmək HCV+ HCV+ STOP 24 həftə davam etmək HCV+ 72 həftə davam etmək HCV– 24 həftə davam etmək 102

Müalicə 16 həftə düşünülür (HCV RNA səviyyəsi, yaş, ciroz) HCV G2/3 müalicəsi ücün - təklif algoritmi (effektivliyin göstəricisi – 100 dəfədən ≥ azalması) Week 4 12 16 24 40 48 72 Müalicə 16 həftə düşünülür (HCV RNA səviyyəsi, yaş, ciroz) HCV– 24 həftə davam emək Peg-IFN + RBV 24 həftə davam etmək HCV– 12 həftə davam etmək HCV+ HCV+ STOP 16 həftə davam etmək HCV+ 48 həftə davam etmək? HCV– 24 həftə davam etmək 103

İnterferon müalicəsi zamanı güman olunan yanaşı təsirlər Qripə-bənzər simptomlar Qızdırma, titrəmə Baş aqrısı Yorğunluq və ya asteniya Əzələ aqrıları, artralqiya Ürək bulanması Anoreksiya İshal Psixonevroloji simptomlar Depressiya Yuxusuzluq Saç tökülmə Leykopeniya Tiroidit Autoimmunitet Trombositopeniya Slide 104. Possible side effects of interferon treatment A wide range of clinical symptoms and laboratory abnormalities have been associated with interferon treatment. Adverse reactions include flu-like symptoms (headache, fatigue or asthenia, myalgia, arthralgia, fever, chills), nausea, anorexia, diarrhoea, psychiatric symptoms (depression, insomnia), alopecia and injection-site reactions. Interferon treatment may also result in leukopenia, thyroiditis, autoimmunity and thrombocytopenia. 1. INTRON® A. PDR® 2. ROFERON®-A. PDR® 1. INTRON® A. PDR® 2. ROFERON®-A. PDR®

Ribavirin müalicəsi zamanı güman olunan yanaşı təsirlər Hemolitik anemiya Teratogen təsir Öskürək və təngənəfəslik Səpkilər və qaşınma Yuxusuzlug Anoreksiya Slide 105. Possible side effects of ribavirin treatment Treatment with ribavirin has also been associated with a number of adverse events, including haemolytic anaemia, cough, dyspnoea, rash, pruritus, insomnia, ataxia, anorexia and teratogenicity.1,2 1. REBETOL®. PDR® 2. Chutaputti A. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15(suppl): E156 1. REBETOL®. PDR® 2. Chutaputti A. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15(suppl): E156

Pegasys®: Ən yeni texnologiya Şaxələnmiş PEG 40 kDa yeni nəsli Peqinterferon alfa-2а (40кDа) - PEG quruluş xüsusiyyətləri hesabına üstün farmakokinetik göstəricilərinə malik pegiləolunmuş interferonların son nəslidir

PEGASYS Peg-İnterferon- α-2b ilə müqayisədə daha uzun yarımparçalanma dövrünə malikdir Parametrlər PEGASYS Peq-İnterferon α-2b Peg-in çəkisi 40 kDa PEG 12 kDa PEG Klirens 94 ml/saat1 1540 ml/saat2,3 Maksimal konsentrasiya Cmax 18.6 nq/ml4 3821 nq/ml4 Paylanma həcmi 6–14 L1 63 L5 Yarımparçalanma dövrü 160 saat1 40 saat2 1. PEGASYS US Package insert 2. PegIntron US Package insert 3. Adapted from PegIntron US Package insert for a 70 kg subject 4. Roche data on file 5. Bruno R, et al. Antiviral Therapy; 9:491

PEGASYS® + COPEGUS®: 1-ci genotipdə 61%-dək DVC 48 həftəlik müalicə Peg-IFN-2b (12 kDa) + RBV PEGASYS® + COPEGUS® 80 80 70 70 60% 61% 60 60 52% 52% DVC (%) DVC (%) 99 46% 50 42% 50 40 40 30 30 Slide 108. PEGASYS® plus COPEGUS®: SVR rates of up to 61% in genotype 1 This slide displays the SVR rates achieved with pegylated interferon plus ribavirin combination therapy in genotype 1.1–5 The highest SVR rate to date in an international, multicentre study has been reported with PEGASYS® plus COPEGUS®.5 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Ferenci P, et al. J Hepatol 2006; 44: 275 5. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 20 20 10 10 348 n= 298 271 95 90 n= 2001 2002 2004 2006 2005 2006 Sakai6 Manns1 Fried2 Hadziyannis3 Ferenci4 Zeuzem5 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Ferenci P, et al. J Hepatol 2006; 44: 275 5. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 6. Sakai T, et al. EASL 2006; Abstract 605

PEGASYS® + COPEGUS®: 2/3-cü genotiplərdə DVC səviyyəsi >90% 48 həftəlik müalicə Peg-IFN-2b (12 kDa) + RBV PEGASYS® + COPEGUS® 100 95% 100 90 90 84% 81% 80% 80 76% 80 70 70 DVC (%) 60 60 DVC (%) 50 50 40 40 Slide 109. PEGASYS® plus COPEGUS®: SVR rate of >90% in genotype 2/3 This slide displays the SVR rates achieved with pegylated interferon plus ribavirin combination therapy in genotype 2 or 3.1–5 High rates of SVR have been achieved with PEGASYS® plus COPEGUS® . Yu M-L, et al. Gut 2006, in press. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Von Wagner M, et al. Gastroenterology 2005; 129: 522 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2004; 40: 993 5. Mangia A, et al. N Engl J Med 2005; 352: 2609 30 30 20 20 10 10 n= 224 70 n= 96 71 100 2004 2005 2004 2004 2006 Yu3 Zeuzem4 Mangia5 Hadziyannis1 Von Wagner*2 1. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 2. Von Wagner M, et al. Gastroenterology 2005; 129: 522 3. Yu M-L, et al. Gut 2006, in press. 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2004; 40: 993 5. Mangia A, et al. N Engl J Med 2005; 352: 2609 *Patients had undetectable HCV RNA at week 4

Pegilyəolunmuş interferon- 2а + Ribavrin– sağalma üçün ən yüksək şans DVC-ın yüksək tezliyi Müalicəyə cavabın uzun müddət saxlanması DVC-ın müalicənin 4 və 12-ci həftəsində proqnozlaşdırılması Qaraciyər fibrozu dərəcəsinin azaldılması Uzunmüddətli müalicədə yaxşı keçirilmə Sadə və rahat istifadə Həyat keyfiyyətinin yaxşılaşması

Diqqətinizə görə təşəkkür edirəm