Rūta Babarskienė KMUK Kardiologijos klinika Inkstų pažeidimas sergant AH. Ar viską žinome? Rūta Babarskienė KMUK Kardiologijos klinika

KARDIOVASKULINĖS RIZIKOS ŽYMENYS Hipertenzija* Rūkymas Antsvoris* (KMI >30 kg/m2) Nejudra Dislipidemija* Cukrinis diabetas* Mikroalbuminurija GFG <60 ml/min Amžius (vyresni nei 55 vyrai, 65 moterys) Ankstyva IŠL šeimoje Chobanian A et.al Hypertension, Dec. 2003

INKSTAI Inkstai yra sudėtingas organas, turintys fizikinius, biocheminius ir fiziologinius mechanizmus Pagrindinės inkstų funkcijos: filtracija reabsorbcija

AMŽIUS IR INKSTŲ FUNKCIJA absoliutus diabetas GFG <60 ml/mkn/1.73㎡,% Prevalence of decreased kidney function (GFR < 60 mL/min/1.73 m2 ) in the overall noninstitutionalized US population, as well as by history of diabetes and presence of hypertension: NHANES III, 1988 to 1994. absoliutus diabetas hipertenzija be CD ir be hipertenzijos

INKSTŲ PAŽEIDIMO PRIEŽASTYS Kitos Glomerulonefritas Pacientų skaičius Manoma 10% 13% 95% CI 700 Diabetas 50.1% Hipertenzija 27% 600 500 Dializuojamų pacientų skaičius (tūkstančiai) 400 Diabetes is currently the most common cause of ESRD. The number of patients with ESRD maintained on dialysis is predicted to double over present levels by 2010, and the major contributor to this exponential increase is chronic renal failure associated with diabetes. 300 520,240 281,355 200 243,524 100 r2=99.8% 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000. United States Renal Data System. Annual data report. 2000. Available at: http://www.usrds.org/adr.htm. Accessed April 25, 2001.

HIPERTENZIJA IR INKSTAI Hipertenzija svarbi ir nepalanki inkstų funkcijos sutrikimo priežastis Hipertenzija gali skatinti inkstų funkcijos nepakankamumo progresavimą Esminis klausimas - Ar efektyvus hipertenzijos gydymas gali apsaugoti nuo inkstų funkcijos nepakankamumo išsivystymo ar sustabdyti inkstų ligos progresavimą?

Priklausomybė tarp hipertenzijos ir inkstų pažeidimo Piktadarys ar auka?  Inkstų ligos gali sukelti hipertenziją Inkstų ligos Hipertenzijos pasekmė inkstų pažeidimas Hipertenzija  šis mechanizmas turi grįžtamąjį ryšį

MIKROALBUMINURIJA – KAIP BLOGĖJANČIOS INKSTŲ FUNKCIJOS ŽYMUO Mikroalbuminurija – tai subklinikinė būklė, signalizuojanti apie funkcinius ir struktūrinius inkstų pažeidimus dar prieš pradedant blogėti inkstų funkcijai. Tai svarbus klinikinis tyrimas, išaiškinantis pacientus su padidėjusia inkstų pažeidimo rizika ir labai tinkantis prevencijai.

MIKROALBUMINURIJOS NUSTATYMO BŪDAI MIKROALBUMINURIJA GALI BŪTI NUSTATOMA : Nefelometriniu būdu Imunocheminiais būdais renkant paros šlapimą arba vienkartiniame rytiniame šlapime nustatant albumino ir kreatinino kiekį bei jų santykį. Albumino ir kreatinino santykis nuo 2,5mg/mmol iki 25 mg/mmol vyrams ir nuo 3,5 mg/mmol iki 35 mg/mmol moterims rodo mikroalbuminuriją . Trečiasis būdas yra pusiau kiekybinis – tai mėginio juostelės. Mikroalbuminurija nustatoma pagal pasikeitusią juostelės spalvą. Mikroalbuminurijos tyrimą reikia kartoti per 3-6 mėnesius. Mikroalbuminurija nustatoma, kai yra teigiami du iš trijų testų. Ją nustatant, svarbu ekskliuduoti būkles, laikinai galinčias padidinti albuminų išsiskyrimą su šlapimu. Tai karščiavimas, aktyvi infekcija, piurija, fizinis krūvis, emocinis stresas, šalta aplinka, ryški hiperglikemija

ALBUMINO EKSKRECIJOS SUTRIKIMAI KATEGORIJA Albumino kiekis šlapime (mg/mmol), vienkartiniai tyrimo rezultatai Albuminų kiekis paros šlapime (mg) Norma (fiziologinė albuminurija) Vyrų < 2,5 Moterų < 3,5 < 30 Mikroalbuminurija Vyrų 2,5 - 25 Moterų 3,5 - 35 30 - 300 Klinikinė albuminurija Vyrų > 25 Moterų > 35 > 300

LĖTINĖS INKSTŲ LIGOS STADIJOS Stadija 1; GFG > 90 mL/min.1.73m2 Stadija 2; GFG 60-90 mL/min.1.73m2 Stadija 3; GFG 30-60 mL/min.1.73m2 Stadija 4; GFG 15-30 mL/min.1.73m2 Stadija 5; GFG <15 mL/min.1.73m2 Cockroft - Gault formulė – kreatinino klirensas ml/min: (140-amžius) x svoris kg Kreatinino klirensas = ----------------------------------- x 0,85( moterims) (72 X kreatinino konc. mg/l)* Kreatinino koncentracija mg/dl - µmol/l: 88,4 * kreatinino koncentracija µmol/l×0,814

MIKROALBUMINURIJOS STEBĖSENOS KLINIKINĖ REIKŠMĖ Pirmine hipertenzija sergantis pacientas, kuriam yra mikroalbuminurija, priskiriamas didelės rizikos grupei. Tokiam pacientui būna: didesnis arterinės hipertenzijos laipsnis, sutrikęs cirkadinis kraujospūdžio ritmas (nėra naktinio sumažėjimo); didesnis organų taikinių pažeidimo laipsnis (nepalanki kairiojo širdies skilvelio geometrija, subklinikinė kairiojo širdies skilvelio sistolinė ir(ar) diastolinė disfunkcija, sustorėjusi miego arterijų intima-medija, hipertenzinė retinopatija); ryškesni metaboliniai pokyčiai (hiperinsulinemija, dislipidemija, padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija, suaktyvėjusi renino-angiotenzino sistema, padidėjęs arterinio kraujospūdžio jautrumas druskai); padidėjusi inkstų nepakankamumo rizika; padidėjusi kardiovaskulinė rizika.

INKSTŲ PAŽEIDIMO MECHANIZMAS

HIPERTENZINĖS NEFROPATIJOS GYDYMO STRATEGIJA Optimali AKS kontrolė (<140/90 mmHg). Pacientams, kuriems yra proteinurija > 1g per parą ir(arba) lėtinis inkstų nepakankamumas, tikslinis AKS yra 130/80-125/75 mmHg. AKF inhibitoriai – pirmiausiai pasirenkami nefroprotekciniai vaistai. AKF inhibitorių pradedama skirti standartinėmis dozėmis – sumažinti arba stabilizuoti mikroalbuminuriją, pasiekti tikslinį AKS. Pasiekus tikslą, mikroalbuminuriją stebėti kas 6 mėn.

AKF INHIBITORIAI Teigiama, kad AKF inhibitoriai, plėsdami eferentinę (poglomerulinę) arteriolę, sumažina intraglomerulinį spaudimą – vieną svarbiausių inkstų ligų progresavimo veiksnių. Teigiamas AKF inhibitorių poveikis inkstams taip pat susijęs su įvairiais kitais veiksniais: Angiotenzinas II yra augimo faktorius (mitogenas). AKF inhibitoriai, mažindami jo koncentraciją, slopina mezangiumo ir intrarenalinių kraujagyslių ląstelių proliferaciją (antiproliferacinis poveikis). AKF inhibitoriai skatina susidaryti bradikininą, kuris aktyvina metaloproteinazes – fermentus, ardančius ekstraląstelinį matriksą (antifibrozinis, antisklerozinis poveikis).

AKF INHIBITORIAI AKF inhibitoriai, plėsdami eferentinę (proglomerulinę) arteriolę, sumažina intraglomerulinį spaudimą – vieną svarbiausių inkstų ligų progresavimo veiksnių. AKF inhibitorių poveikis inkstams taip pat susijęs su įvairiais kitais veiksniais: Bradikininas stimuliuoja azoto oksido sintezę (vazodilatacinis-endotelio funkciją gerinantis poveikis). Toks AKF inhibitorių poveikis įrodytas kituose kraujagyslių baseinuose.

AKF INHIBITORIAI AKF inhibitoriai tiesiogiai mažina glomerulų bazinės membranos laidumą, dėl to mažėja proteinurija – svarbus inkstų ligų progresavimo veiksnys (antiproteinurinis poveikis). Proteinurija skatina išskirti galingą vazokonstriktorių – endoteliną-1 (ET-1) proksimalinių kanalėlių ląstelėse. Yra duomenų, kad kai kurie AKF inhibitoriai sumažina ET-1 kiekį.

pvz. nifedipinas, amlodipinas AKF inhibitorius pvz. trandolaprilis KKB DHP pvz. nifedipinas, amlodipinas Verapamilis Vas afferent Vas efferent KKB mažina periferinį rezistentiškumą veikdami kalcio patekimą į sienelę, kurį sukelia noradrenalinas. Palankus AKFI poveikis priklauso nuo selektyvaus eferentinių arteriolių išsiplėtimo ir glomerulų filtracinio spaudimo sumažėjimo.

(panašūs į Amlodipiną) (Verapamilis, Diltiazemas) FAKTORIAI, PAAIŠKINANTYS SKIRTINGĄ KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ POVEIKĮ INKSTAMS Parametras KKB Efektas DHP KKB Ne-DH KKB (panašūs į Amlodipiną) (Verapamilis, Diltiazemas) A) Albuminurija/ Proteinurija   # B) Mezanginės matricos issiplėtimas (Diabetes)  C) Glomerulų randėjimas** D) Inkstų Autoreguliacija† Užslopina Dalinai užslopina  No effect;  Decrease. # Decreased only if blood pressure reduced and on low salt diet. † Data from both animal and human experiments. ** Data from animal models. Note, however, that renal autoregulatory mechanisms are not affected by ACE inhibitors. Bakris GL et.al.: Am J Kidney Dis 36:646-661, 2000

Verapamilio ir Amlodipino palyginimas, mažinant proteinuriją inkstų ligomis sergantiems pacientams, be CD (VVANNTT) 509 -900 -700 -500 -300 -100 Verapamil + Trandolapril Amlodipine+Trandolapril N=69 P<0.05 D Proteinuria (mg/day) 831 BL Proteinurija=2954 mg/day SKS=127 mmHg BL Proteinurija=3187 mg/day SKS=125 mmHg Boero R et.al. Am J Kidney Dis 42:67-75, 2003.

BENEDICT IRMA 2 RENAAL IDNT Normoalbuminurija Mikro Makro TIN µg/min < 20 20 - 200 > 200 13 18 25 Cukrinio diabeto trukmė /metais/)

RENAAL and IDNT - galima perspėti ligos progresavimą iki vėlyvųjų inkstų nepakankamumo stadijų išsivystymo RENAAL IDNT IFN Normoalbuminurija Makroalbuminurija Mikroalbuminurija 20-199 200 µg/min <20 > _ Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861-9. Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 851-60. ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

% sergantys išreikštu IFN RENAAL: angiotenzino II antagonistai ir inkstų funkcijos nepakankamumas 12 24 36 48 Mėnesiai % sergantys išreikštu IFN 10 20 30 RR 0.72 (95% CI 0.58-0.89) P=0.002 Placebas (n=762) Losartanas (n=751) Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.

RENAAL: Proteinurija ir kardialiniai įvykiai sergant 2 tipo diabetu KV įvykiai Širdies nepakankamumas 6 6 4 4 Šansų santykis Šansų santykis 2 2 <.5 2.0 2.95 4.4 ³ 5.25 <.5 2.0 2.95 4.4 ³ 5.25 Albuminurija (g/g) Albuminurija (g/g) De Zeeuw et al. Circulation 2004

Didelė nauda pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir inkstų ligomis – apsaugoma nuo ligos rogresavimo – nuo makroalbuminurijos iki dializių poreikio

IRMA-2: mikroalbuminurijos progresijos profilaktika RENAAL IDNT IRMA-2 PROCOPA LIN Normoalbuminurija Makroalbuminurija Mikroalbuminurija 20-199 200 µg/min <20 > _ Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-8. ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

IRMA-2: apsauga nuo makroalbuminurijos išsivystymo Makroalbuminurija (%) Mėnesiai 3 6 12 18 24 5 10 15 20 Placebas (n=201) Irbesartanas (300mg; n=194) RR 0.32 (95% CI 0.15-0.65) P<0.001 Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.

INKSTŲ PAŽEIDIMAS ( MAKROALBUMINURIJA ) NESERGANTIEMS CUKRINIU DIABETU?

PROCOPA studija: TIKSLAS: palyginti trandolaprilio 4mg, verapamilio 480mg, verapamilio/ trandolaprilio 360/4mg, atenololio 100mg efektą mažinant proteinuriją ir kraujospūdį Atrankos kriterijai: Pirminė inkstų liga AKS: > 130/85mmHg Proteinurija: >1g/d (>3 mėn) Kreatinino klirensas: >50ml/min/1,73m2 Tyrimo trukmė – 24 savaitės

PROCOPA studija: ARTERINIS KRAUJOSPŪDIS Kaip žinote, inkstų apsaugai labai svarbu stipriai mažinti kraujospūdį. Kai arterinė hipertenzija komplikuota inkstų funkcijos sutrikimu, reikia siekti ypatingai mažo kraujospūdžio – 120/75mmHg. PROCOPA studijoje hipertenzija ir inkstų ligomis sergantiems pacientams, kurių kraujospūdis prieš tyrimą buvo 140/90mmHg, skirta atenololis, trandolaprilis (Gopten), verapamilis ir verapamilio/trandolaprilio derinys. Gopten 4mg stipriai sumažino kraujospūdį:13/9mmHg. Tai buvo viena iš svarbių priežasčių, dėl ko Gopten net 40% sumažino proteinuriją PROCOPA Study Group. J Hypertens. 2002; 20:729-737

NE DIABETINĖ NEFROPATIJA  MAŽINAMA PROTEINURIJA Atenolol (50mg) Trandolapril (2mg) Verapamil (240mg) Verapamil/trandolapril (180/2mg) -60 -50 -40 -30 -20 -10 % proteinurijos mažinimas A prospective, randomized, double-blind, controlled trial designed to compare proteinuria reduction when BP was lowered to the same level PROCOPA Study Group. J Hypertens 2002; 20: 729-37.

PROCOPA studija: PROTEINURIJA PROCOPA Study Group. J Hypertens. 2002; 20:729-737

Labai svarbus žingsnis – apsauga nuo mikroalbuminurijos išsivystymo

BENEDICT studija ankstyva profilaktika – mikroalbuminurijos perspėjimas RENAAL IDNT BENEDICT IRMA-2 LIN Normoalbuminurija Makroalbuminurija Mikroalbuminurija 20-199 200 UAE (µg/min) <20 > _ Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51. ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

Ar galima apsaugoti nuo mikroalbuminurijos išsivystymo sergančius cukriniu diabetu?

BENEDICT studija Pacientai Tikslas Kontrolės tikslas Tikslinis kraujospūdis 1204 pacientų, sergantys 2 tipo diabetu ir turintys normalią albumino ekskreciją Apsaugoti nuo mikroalbuminurijos išsivystymo (nefropatijos pradžia) HbA1c <7.0% ≤120/80mmHg Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

STUDIJOS DIZAINAS Įtraukimo periodas GYDYMO PERIODAS AKFi neskiriami Trandolaprilis (2mg/d) KKB neskiriami Verapamilis S.R. (240 mg/d) Randomizacija Trandolaprilis (2mg/d) plius Verapamilis S.R. (180 mg/d) Placebas -6 -5 -4 -3 -2 -1 6 12 18 24 30 36 savaitės mėnesiai Albuminas šlapime AKS vertinimas ir įprastiniai laboratoriniai tyrimai

Kumuliacinis mikroalbuminurijos (BErgamo NEphrologic Diabetic Complications Trial) PIRMINĖ BAIGTIS: MIKROALBUMINURIJOS PRADŽIA 10 15 6 12 18 24 30 36 42 48 5 Kumuliacinis mikroalbuminurijos dažnis (proc.) Laikas (mėnesiai) Trandolaprilis plius Verapamilis SR 17 įvykių Placebo 30 įvykių RR= 0.39; P=0.01 61% Mikroalbuminurijos pradžia buvo ženkliai atitolinta, gydant trandolapriliu bei trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR, lyginant su placebu (P=0.01) N=1204 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

Trandolaprilis / placebas Mikroalbuminurijos išsivystymo perspėjimas - Trandolaprilis / placebas 10 15 6 12 18 24 30 36 42 48 5 Mėnesiai Trandolaprilis 18 įvykių Placebas 30 įvykių P=0.01 53% Kumuliacinis mikroalbuminurijos (proc.) Trandolaprilis 301 254 237 224 207 198 188 149 104 Placebas 300 229 214 203 187 176 164 136 89 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

Mikroalbuminurijos išsivystymo perspėjimas: 10 20 6 12 18 24 30 36 42 48 5 Mėnesiai AKFI 35 įvykiai Ne AKFI 66 įvykiai 15 P <0.001 Kumuliacinis mikroalbuminurijos dažnis (proc.) AKFI 601 503 469 441 417 399 380 311 220 Be AKFI 603 463 424 405 376 357 338 270 188 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

BENEDICT studija IŠVADOS Optimalus kraujospūdis buvo pasiektas šiame tyrime dalyvavusiems pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu su normalia albumino ekskrecija Mikroalbuminurijos pradžia buvo ženkliai atitolinta, gydant trandolapriliu bei trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR, lyginant su placebu (P=0.01) Mikroalbuminurijos atitolinimas dėl kraujospūdžio sumažėjimo trandolaprilio ir trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR grupėse pralenkė tikėtiną . Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

Naujas tikslas –. apsaugoti nuo nefropatijos Naujas tikslas – apsaugoti nuo nefropatijos pradžios, išvengiant širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų

Inkstų ligos yra “tyli liga” − nėra nusiskundimų nei klinikinių požymių − iki ženkliai sutrinka inkstų funkcija >70 proc. Ženkliai sutrikus inkstų funkcijai kardiovaskulinės mirties rizika yra panaši, kaip persirgus miokardu infarktu. Hipertenzijos efektyvios kontrolės ir gydymo sudėtinė dalis yra proteinurijos perspėjimas ar gydymas.