Lokalizovaný a lokálne pokročilý karcinóm prostaty Ján Kliment Urologická klinika JLFUK a MFN Martin

Karcinóm prostaty Karcinóm prostaty predstavuje významný zdravotný problém je druhým najčastejším karcinómom u mužov patrí medzi 5 najčastejších príčin úmrtia na karcinóm PSA radikálne zmenilo klinickú prax väčšina karcinómov sa diagnostikuje vo včasných štádiách väčšinu je možné liečiť kuratívnym spôsobom

Pravdepodobnosť diagnózy karcinómov podľa veku SEER 9 Registries incidence and mortality (2001 submission)

CaP druhou najčastejšou príčinou úmrtia na karcinóm u mužov v Európe

Štádiá karcinómu prostaty podľa rokov diagnózy 60% 50% T1c 40% T2 30% 20% 10% T3 T1a/b Metastatic 0% 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Year Paquette EL, et al. Urology 2002; 60: 756–759.

Karcinóm prostaty na Slovensku podľa rokov diagnózy

Mortalita na karcinóm prostaty SR

Histologicky dokázaný karcinóm prostaty podľa veku 1) Sakr WA, et al. Eur Urol 1996;30:138-144 Sakr WA et al. Eur Urol 1996;30:138-44 8

Histologická prevalencia CaP Histologická prevalencia CaP v autopsii je vysoká Veľká časť histologizovaných alebo latentných CaP nikdy nebude progredovať alebo ovplyvňovať život pacienta Hølund Sánchez-Chapado Kabalin Ward Vek 36-94 20-80 31-83 44-92 PSA rozsah 0-2 ng/mL Prevalencia (%) 22 18.5 38 23 Gleason 2-4 (%) 36 37 3 Gleason 5-6 (%) 48 59 97 93 Gleason 7-10 (%) 16 4 7 Hølund B. Scand J Urol Nephrol 1980;14:29-35; Sánchez-Chapado M et al. Prostate 2003;54:238-47; Kabalin JN et al. J Urol 1989;141:1091-4; Ward JF et al. Urol Oncol 2004;22:40-7 9

Riziko CaP u mužov mladších ako 53 r po 13-15 r sledovania Prediktívna hodnota PSA na CaP Riziko CaP u mužov mladších ako 53 r po 13-15 r sledovania PSA rozsah, ng/mL <0.5 0.5-<1.0 1.0-<1.5 1.5-<2.0 2.0-<3.0 >3.0 Odds ratio 1 2.0 3.2 8.4 13.9 14.9 95% CI - 1.4-2.9 2.1-5.0 4.9-14.5 7.4-26.2 7.4-30.5 Lilja H et al. J Clin Oncol 2007;25:431-6 10

Odporúčané skríningové intervaly Interval skríningu definovaný podľa prvej hodnoty PSA Ak je PSA < 1 ng/mL je bezpečná kontrola o 3 roky Ak je PSA ≥ 1.5 ng/mL kontrola vhodná pravdepodobne každý rok Aus G et al. Arch Intern Med 2005;165:1857-61 11

Liečebná stratégia diagnostikovaný lokalizovaný CaP výber optimálnej liečby primárne kuratívny cieľ liečby nízka morbidita identifikácia podskupiny pacientov s vysokým rizikom relapsu (cT3, PSA > 20ng/ml, Gleasonovo skóre 8 a viac) kombinovaná liečba ?

CaP s vysokým rizikom progresie Väčšina mužov progredujúcich po definitívnej liečbe CaP má ochorenie s vysokým rizikom progresie Väčšina úmrtí na karcinóm prostaty postihuje mužov s ochorením s vysokým rizikom progresie Optimálna liečba doteraz nie je známa

5- a 10-ročné prežívanie bez biochemickej progresie po RP 5 – r 10 – r Pacienti (n= 8620) 78,6% 68,7% cT3 ochorenie (n= 154) 36,5% 26,7% Gleason viac ako 8 (n = 505) 42,8% 29,9% PSA viac ako 20 (n= 492) 55,3% 42,9% Graefen et al. AUA 2007

Možné liečebné postupy pri lokalizovanom karcinóme prostaty Aktívne sledovanie Chirurgická liečba otvorená, laparoskopická, robotická prostatektómia Rádioterapia externá, brachyterapia Iné liečebné postupy HIFU, kryoterapia Kombinované liečebné postupy chirurgická liečba, rádioterapia +/- hormonálna liečba Experimentálne liečebné postupy adjuvantná: chemoterapia +/- hormonálna liečba neoadjuvantná: chemoterapia +/- hormonálna liečba s rádioterapiou

AUA stratifikácia CaP podľa rizika Nízke riziko PSA < 10ng/ml, Gleasonovo skóre ≤ 6, cT1c alebo cT2a Stredná riziko PSA 10 – 20ng/ml alebo Gleasonovo skóre 7 alebo cT2b Vysoké riziko PSA > 20ng/ml alebo Gleasonovo skóre 8 – 10 alebo cT2c

Dôvody aktívneho sledovania Kvalita života Etické aspekty Cena liečby

Skutočne skríningovo vyšetrení ERSPC Rotterdam n = 42 376 Skríningové rameno n = 21 210 Kontrolné rameno n = 21 166 Skutočne skríningovo vyšetrení n = 19 970 (94,2%) Nespolupracujúci n = 1240 (5,8%) PC 1. kolo n = 1078 PC 2. kolo n = 550 PC 3. kolo n = 144 Aktívne sledovanie n = 106 (9,8%) n = 134 (24,4%) n = 38 (26,4%)

Aktívne sledovanie pre karcinóm prostaty N = 278 pacientov na aktívnom sledovaní cT1c/T2 CaP, PSA menej ako 15ng/ml, GS menej ako 8 Aktívne sledovanie 8 rokov: - špecifické prežívanie na CaP 100% - celkové prežívanie 89% PSADT viac ako 10 rokov alebo negat: 103 (44,2%) pacientov Roemeling et al: Eur Urol 2007,51:1244

Odložená liečba pacientov na aktívnom sledovaní Aktívne sledovanie n=278 Odložená liečba n=82(29%) medián:2,5 r Typy odloženej liečby: RP= 13(15,9%) RT= 56(68,3%) HT= 13(15,9%) Roemeling et al. Eur Urol.2007,51

Aktívne sledovanie pre CaP Roemeling S et al. Eur Urol 2007;51:1244-51

Aktívne sledovanie pre CaP Klotz L, Nam R. Eur Urol 2006;5:479-86

Klinická štúdia PRIAS Vstupné kritériá Vylučovacie kritériá 1. Histologicky potvrdený karcinóm prostaty 2. Schopnosť podrobiť sa kuratívnej liečbe 3. PSA v čase diagnózy 10 ng/ml alebo menej 4. PSA denzita menej ako 0,2 5. Klinické štádium T1c Alebo T2 6. Primeraná bioptická vzorka 7. Gleasonovo skóre 3+3=6 8. Jedna alebo 2 bioptické vzorky obsahujúce karcinóm 9. Pacient musí byť schopný absolvovať kontrolné vyšetrenia Vylučovacie kritériá 1. Pacient, ktorý sa nechce podrobiť operácii alebo rádioterapii 2. Predchádzajúca liečba karcinómu prostaty

Mortalita na CaP u mužov na aktívnom sledovaní Gleasonovo skóre Mortalita na CaP v 15 r (%) ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 2 – 4 4 – 7 5 6 – 11 6 18 – 30 7 42 – 70 8 – 10 60 – 87 Albertsen et al. JAMA 1998,280:975

Prediktívny model pre indolentný CaP Nízky objem/nízky grade CaP: tumor objem < 0.5 cc, nie Gleason grade 4 alebo 5, lokalizovaný CaP CaP diagnostikovaný v 1 vzorke v rámci rozšírenej biopsie Prediktívny model založený na: Dĺžke tumoru < 2 mm Gleason skóre ≤ 3 + 4 Veľkosti prostaty > 50 cc Ochiai A et al. J Urol 2007;177:907-10

Prediktívny model indolentného karcinómu prostaty Pacienti s CaP T1c – T2a liečení RP N=247 Indolentný CaP N=121(49%) Záver: Pacienti s diagnostikovaným CaP v skríningu majú podstatne vyššiu prevdepodobnosť indolentného ochorenia Steyeberg et al. J Urol. 2007,177:107

Prediktívny model pre indolentný CaP Steyerberg EW et al. J Urol 2007;177:107-12

Prediktívny model pre indolentný CaP Steyerberg EW et al. J Urol 2007;177:107-12

Radikálna prostatektómia otvorená laparoskopická robotická NS radikálna prostatektómia u všetkých s normálnou erektilnou funkciou a lokalizovaným ochorením Rozšírená panvová lymfadenektómia je kontroverzná

Panvová lymfadenektómia RP s panvovou lymfadenektómiou n= 229 pacientov Pozitivita lymfatických uzlín n= 10 (4,4%) Lymfatické uzliny pozitívne prevažne u pacientov s Gleasonovým skóre 8-10 a s ochorením v štádiu pT3

Lokalizovaný karcinóm prostaty RP vs WW Prežívanie na karcinóm prostaty Kumulatívna incidencia úmrtia pre karcinóm prostaty (%) 10 20 30 40 2 4 6 8 17 18 343 341 332 326 284 279 210 198 118 104 Roky sledovania Watchful waiting Radical prostatectomy Bill-Axelson, et al. NEJM 2005; 352(19): 1977–1984.

Lokalizovaný karcinóm prostaty RP vs WW Prežívanie bez metastáz Kumulatívna incidencia metastáz (%) 10 20 30 40 2 4 6 8 347 348 333 332 306 310 254 243 181 156 87 73 Roky sledovania Radical prostatectomy No. at risk Watchful waiting Bill-Axelson, et al. NEJM 2005; 352(19): 1977–1984.

Lokalizovaný karcinóm prostaty RP vs WW Celkové prežívanie Kumulatívna incidencia úmrtia z akejkoľvek príčiny (%) 10 20 30 40 2 4 6 8 347 348 343 341 332 326 284 279 210 198 118 104 Roky sledovania Radical prostatectomy No. at risk Watchful waiting Bill-Axelson, et al. NEJM 2005; 352(19): 1977–1984.

Radikálna prostatektómia pre štádium T3 Autor rok N pT2 pN1-2 van den Ouden D et al. 1994 100 9% 48% van Poppel et al. 2000 158 13% Ward et al. 2005 842 27% Hsu et al. 2007 200 23.5% 8.5% Nog bestellen Radical prostatectomy can provide a cure for well-selected clinical stage T3 prostate cancer. Van Poppel H, Goethuys H, Callewaert P, Vanuytsel L, Van de Voorde W, Baert L. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome. Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. van den Ouden D et al. J Urol 1994;151:646-51; van Poppel H et al. Eur Urol 2000;38:372-9; Ward JF et al. BJU Int 2005;95:751-6; Hsu CY et al. Eur Urol 2007;51:121-9

Radikálna prostatektómia pre štádium T3 Moet besteld Hsu CY et al. Eur Urol 2007;51:121-9

Radikálna prostatektómia pre štádium T3 Hsu CY et al. Eur Urol 2007;51:121-9

Radikálna prostatektómia pre štádium T3 Hsu CY et al. Eur Urol 2007;51:121-9

pT štádium po RP pre cT3 n= 841 adj. HT= 51% adj. RT= 15,8% pN1 = 27% Ward et al. BJU Int 2005

Prežívanie po RP pre klinicky lokálne pokročilý karcinóm prostaty (n=751) Nie sú rozdiely v špecifickom ani celkovom prežívaní Podporuje to rozhodnutie pre RP ochorenia v štádiu T3 Zincke et al. J Urol 2002

Úloha RP pri cT3: EAU guidelines RP je možný terapeutický výkon pre niektorých pacientov s CaP v štádiu cT3a, Gleason < 8, PSA < 20 ng/ml Problém je v predoperačnej selekcii vhodných pacientov bez postihnutia lymf. uzlín a bez invázie do seminálnych vezikúl RP pre cT3 vyžaduje dostatočné chirurgické skúsenosti na udržanie prijateľnej morbidity 5 – 10 – 15 r. špecifické a celkové prežitie je výborné 95% - 90% - 79% (Joniau et al.Eur Urol. 2007, Ward et al. BJU Int, 2005) EAU guidelines Eur Urol. 2008; www.uroweb.org

Rádioterapia karcinómu prostaty CaP nízke riziko – 72 Gy ( BDFS je signifikantne dlhšie ako pri dávke menej ako 72 Gy) stredné riziko – 76 – 81 Gy - 78 Gy vysoké riziko - 76 – 81 Gy + neoadjuvantná a adjuvantná hormonálna liečba počas 2 r. signifikantne zlepšuje celkové a špecifické prežívanie EAU Guidelines on Prostate Cancer, Eur Urol 2008, 53:68-80

Lokalizovaný karcinóm prostaty EBRT Multi-inštitucionálna analýza 1765 T1b-T2c karcinóm prostaty Liečenie v období 1988–1995 Medián dávky 69.4 Gy (63–79 Gy) Rôzne techniky 5 rokov Celkové prežívanie – 85% Špecifické prežívanie – 95% Prežívanie bez progresie PSA – 66% Shipley, et al. JAMA 1999; 281: 1598–1604.

Brachyterapia karcinómu prostaty Indikačné kritériá: cT1b – T2a, N0, M0 Gleasonovo skóre 6 a menej PSA 10 a menej Menej ako 50% karcinómu v bioptickej vzorke Veľkosť prostaty menej ako 50ml IPSS dobré Výsledky: 5 ročné prežívanie bez recidívy 71-93% 10 ročné prežívanie bez recidívy 65-85% Neoadjuvantná a adjuvantná hormonálna liečba nezlepší výsledky Komplikácie včasné: 1,5 – 22% akútna retencia moču TURP do 8,7% inkontinencia 0-19% Komplikácie neskoré: 20% pacientov močové symptómy EAU Guidelines on Prostate Cancer, Eur Urol 2008,53:68-80

Záver I CaP s vysokým rizikom progresie Identifikácia pacientov s vysokým rizikom: 1. PSA kinetika 2. Bioptické ukazovatele: grade, počet a rozsah pozitívnych vzoriek 3. Klinické štádium 4. Potreba nových molekulárnych markerov, akútna potreba klinickej praxe

Záver II Liečba PSA recidívy po RP Rádioterapia v dávke 64 – 66 Gy pri hodnote PSA menšej ako 1,5ng/ml /Grade B) Sledovanie je možnosť pre pacientov, ktorí sú nevhodní alebo sa nechcú podrobiť RT (Grade B) PSA recidívu poukazujúcu na systémové ochorenie je potrebné liečiť adrogénovou depriváciou (Grade B) Odporúčajú sa LHRH analógy, orchiektómia alebo bicalutamid v dávke 150 mg denne ak je idnikácia na hormonálnu liečbu (Grade A) EAU Guidelines, Eur Urol. 2008