עדכונים בסרטן הערמונית – 'אור בקצה המנהרה?' עדכונים בסרטן הערמונית – 'אור בקצה המנהרה?' ד"ר רעיה ליבוביץ-עמית, M.D / Ph.D המכון האונקולוגי המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר מרץ 2017

"המסר המרכזי של השיחה" סרטן ערמונית הינו סל של מצבים ומחלות שונים. הכלים האבחוניים, הטיפוליים, הסיעודיים והפליאטיביים שונים בתכלית בהתאם לשלב המחלה ולמצב המטופל. בשנים האחרונות חלו פריצות דרך משמעותיות בטיפול בסרטן ערמונית עמיד לסירוס – האתגרים עדיין רבים

מבנה השיחה בלוטת הערמונית – אנטומיה ופיזיולוגיה פתו-פיזיולוגיה של סרטן הערמונית בדיקות סקר בסרטן ערמונית מהלך אופייני של סרטן הערמונית לאורך ציר הזמן. סרטן ערמונית ממוקם מחלה גרורתית רגישה לסירוס מחלה גרורתית עמידה לסירוס – עדכונים, התפתחויות ואתגרים

בלוטת הערמונית – אנטומיה בלוטה בגודל 4X3X3 ס"מ (משקל תקין – כ- 20 גרם), החובקת את השופכן במקום מוצאו מבלוטת השתן.

בלוטת הערמונית – תפקיד פיזיולוגי בלוטה אנדוקרינית המייצרת כשליש מנפח הזרע. נוזל הערמונית מספק תזונה לתאי הזרע בנוזל הזרע. נוזל הערמונית מגדיל את המרכיב הנוזלי של נוזל הזרע ומגדיל את הניידות שלו. שרירי בלוטת הערמונית משחקים תפקיד בשליטה על זרימת השתן.

מחלות שפירות של בלוטת הערמונית הגדלה שפירה של הערמונית Benign prostatic hyperplasia סימפטומים של מערכת השתן התחתונה (lower urinary tract symtoms - LUTS): דחיפות, תכיפות, נוקטוריה, הססנות, זרם חלש, תחושת התרוקנות לא מלאה, טפטוף, וכו'. פרוסטטיטיס (דלקת של הערמונית)

פתו-פיזיולוגיה של סרטן ערמונית סרטן ערמונית (prostate adenocarcinoma)נגרם כתוצאה מתהליך התמרה סרטנית של אפיתל צינורות בלוטת הערמונית. מדד גליסון נותן ביטוי למידת ה'אלימות' של הסרטן. PSA-חלבון שמיוצר ע"י תאי ערמונית נורמליים וסרטניים

אפידמיולוגיה של סרטן הערמונית סרטן הערמונית היא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בגברים בעולם המערבי. היא אינה מהווה את גורם המוות מספר אחד מסרטן בעולם המערבי מחלה של הגיל המבוגר המגיפה של המאה ה- 21?

בדיקות סקר בסרטן ערמונית סרטן ערמונית מייצר PSA, ו- PSA מהווה 'מרקר' לכמות תאי הסרטן בגוף. במהלך שנות ה- 90 החל שימוש ב- PSA כבדיקת סקר בסרטן. עם תחילת השימוש ב- PSA כבדיקת סקר, עלתה מאד שכיחות אבחנת סרטן הערמונית. על מנת שבדיקת סקר תהיה מוצלחת, יש לוודא כי היא לא רק מעלה שכיחות אבחנה אלא גם מקטינה תמותה מהמחלה. עד היום לא ברור אם בדיקת PSA מקטינה תמותה מהמחלה.המחקרים אינם חד משמעים אבל רובם שליליים. רב הנחיות היום לא ממליצות על בדיקת PSA כסקר בגברים בריאים באף גיל.

Disease Continuum in Prostate Cancer Death Docetaxel* Castration Tumor volume Local Therapy PSA Asymptomatic Local Disease Symptoms Non-Metastatic Metastatic Castration Sensitive Castration Resistant Death from Prostate Cancer Time

סרטן ערמונית מקומי – הצגת המחלה בדיקת סקר – PSA / סימפטומים של LUTS בדיקה רקטלית +US ערמונית+ביופסיה + ±PSA בדיקות הדמיה קביעת דרגת הסיכון של הסרטן

סרטן ערמונית מקומי - טיפול דרגת סיכון נמוכה ביותר – בדרך כלל מעקב אקטיבי דרגת סיכון נמוכה – בדרך כלל טיפול 'דפיניטיבי' מרפא: ניתוח, קרינה, ברכיתרפיה )אלא אם כן אורך החיים הצפוי הינו קטן מ- 10 שנים) דרגת סיכון בינונית, גבוהה או גבוהה מאד– כריתת ערמונית רדיקלית (radical prostatectomy) או קרינה חיצונית (±טיפול הורמונלי)

סרטן ערמונית מקומי – תופעות לוואי של הטיפולים ומעקב תופעות לוואי של כריתת ערמונית או של קרינה כוללות: אי-שליטה על סוגרים ירידה בתפקוד מיני עד כדי אימפוטנציה תופעות לוואי של טיפול הורמונלי מסרס כוללות: עייפות, שינויים במבנה הגוף, גלי חום, אימפוטנציה, עלייה בסיכון לסכרת ומחלות קרדיווסקולריות, אוסטאופורוזיס. המעקב לאחר ניתוח או קרינה הינו אחר PSA. עליית PSA לאחר טיפול דפיניטיבי נקראת 'כישלון ביוכימי' -> משמעות הדבר היא כי נותרו תאי סרטן בגוף.

סרטן ערמונית גרורתי - הצגה חלק קטן (15%) מהחולים מציגים עם סרטן ערמונית גרורתי. ברב רובם של החולים הללו, הגרורות הן בעצמות (פעמים רבות- בעצמות בלבד), והמחלה תתגלה סביב בירור כאב ממקור גרמי (גב, אגן וכו'). בדרך כלל, מדובר על מחלה אלימה במאפיינה (גליסון גבוה). רמות ה- PSA יכולות להיות גבוהות מאד. התיאוריה היא כי מחלת ערמונית גרורתי בפרזנטציה הינה בעלת מאפיינים פתולוגיים וקליניים שונים מסרטן הערמונית המקומי. לעתים מציגה כמצב חירום רפואי– SCC

מחלה גרורתית - טיפול העצמות הינן האתר הראשון לגרורות מסרטן הערמונית. תיתכן גם התפשטות לבלוטת לימפה, ובשלבים מאוחרים יותר לאיברים ויסרליים. יש להתחיל טיפול הורמונלי מסרס . כיום גם מתחילים בטיפול כמותרפי כבר בשלב זה. אם spinal cord compression - סטרואידים במינון גבוה וטיפול דפיניטיבי. איזון כאב

צ'רלס היגינס חתן פרס נובל 1966 The first series of patients with prostatic cancer treated by orchiectomy 16 comprised 21 patients with far advanced metastases; only 4 of them survived for more than 12 years. Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there were many failures of endocrine therapy to control the disease but on the whole, the life span had been extended by the novel treatments and there had been a decrease of man-pain hours. Stilbestrol, which had been discovered in 1938 by E. C. Dodds et al. 15, was the first synthetic substance to control cancer; hence the study of the prostate cancers was the start of chemotherapy of malignant disease.

הציר ההורמונלי זולדקס סופרפקט דקהפפטיל LHRH היפותלמוס LH יותרת המוח טסטוסטרון אבודרט דיהידרוטסטוסטרון אשכים סירוס גידול בערמונית קזודקס

CHAARTED

סרטן ערמונית גרורתי רגיש לסירוס רב רובם של החולים יגיבו במהירות לטיפול הורמונלי מסרס – תגובה קלינית (שיפור בכאב), ירידת PSA ושיפור הדמייתי. משך התגובה לטיפול הורמונלי מסרס משתנה מאד (מכמה חודשים ועד שנים ארוכות), ואין לנו כיום קריטריונים טובים לנבא מהו משך התגובה הצפוי. היבטים פליאטיביים בשלב זה: א. כאב ב. תופעות לוואי של טיפול הורמונלי מסרס ג. היבטים נפשיים-רגשיים במחלה כרונית שאינה ברת ריפוי

תופעות לוואי של טיפול הורמונאלי ירידה באנרגיה אימפוטנציה גלי חום אוסטאופורוזיס/אוסטאופניה אובדן מסת שריר ושינוי מבנה הגוף (השמנה בטנית, הגדלת שדיים) אנמיה סיכון מוגבר למחלות לב וסינדורם מטבולי

סרטן ערמונית עמיד לסירוס הגדרה – עליית PSA (או התקדמות מחלה קלינית) בנוכחות רמות מסרסות של טסטוסטרון. משמעות הדבר היא כי המחלה רכשה עמידות לטיפול הורמונלי מסרס. 'השלב האחרון' בספקטרום הקליני של סרטן הערמונית. ההישרדות החציונית בשלב זה נמדדת בין שנתיים לשלוש. מחלה זו מטופלת במסגרת הדיסיפלינרית של האונקולוגיה הקלינית. שלב זה דורש התערבות פליאטיבית משמעותית.

סרטן ערמונית עמיד לסירוס – 'אור בקצה המנהרה' עד לפני כעשור - המחשבה היתה כשרמות הטסטוסטרון עולות על אף סירוס, המחלה אינה רגישה יותר לטיפול הורמונלי. אפשרות הטיפול היחידה עד לאחרונה היתה כמותרפיה (docetaxel), שהאריכה את ההישרדות החציונית במספר חודשים. מחקר בסיסי של העשור האחרון הוכיח כי בחלק מהמקרים, המחלה ממשיכה להיות רגישה לטיפול הורמונליים חליפיים.

Disease Continuum in Prostate Cancer Death 85% 15% Metastatic Docetaxel* Castration Tumor volume Local Therapy PSA Asymptomatic Local Disease Symptoms Non-Metastatic Metastatic Castration Sensitive Castration Resistant Death from Prostate Cancer Time Before 2011

Prostate cancer drug development Mildly ADT Abiraterone Abiraterone ADT + Docetaxel (High volume)? Enzalutamide Enzalutamide Sipuleucel-T Docetaxel Cabazitaxel Radium 223 Modified form Cora Sternberg, ESMO 2014 Best supportive care

Current therapeutic landscape in mCRPC Abiraterone (post-chemotherapy) Abiraterone (pre-chemotherapy) Enzalutamide (post-chemotherapy) Enzalutamide (pre-chemotherapy) Docetaxel Cabazitaxel Mitoxantrone 2004 2010 2011 2012 2013 Sipuleucel-T Zoledronic acid Denosumab Radium-223

CRPC Remains Driven by Androgen Receptor Signalling – AR Alterations Selected During Therapy AR splice variants2 AR overexpression2 AR mutants2 PI3K/AKT/ERK/mTOR Androgen production by adrenal glands and prostate tumor2 AR PI3K/AKT/ERK/mTOR CRPC remains driven by Androgen Receptor signaling - AR alterations selected during therapy Up to 80% of CRPCs have been reported to carry an elevated AR gene copy number, and about 30% have a high-level amplification of the gene. AR mutations are also commonly observed and have been found in approximately 10-30% of the CRPC treated with antiandrogens; however, the frequency and significance of AR splice variants is still unclear. Because AR c are found almost exclusively in CRPC, these alterations must have been selected for during therapy. Interestingly, these aberrations lead to activation of the receptor, despite treatment-induced emergence of therapy-resistant tumor clones. Therefore, future novel treatment strategies should focus on suppressing AR activity in CRPC. potential resistance mechanisms to enzalutamide include AR amplification, AR splice, or deletion variants where the AR remains constitutively active, mutation of the ligand binding site, and cross-talk between AR and growth factor and oncogenic kinase pathways [9–11, 14–15]. Many of these mechanisms would also be expected to result in resistance to abiraterone acetate's effect on ligand production. Recent in vitro data suggests that abiraterone may also have direct AR antagonistic effects [16], providing further mechanistic rationale for the responses observed in this study to second-line treatment with abiraterone acetate. T/DHT NUCLEUS Signaling cross-talk1,2 Upregulation of AR cofactors1,2 1Heinlein CA et al. Endocr Rev. 2004;25(2):276-308 2Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2010;5(5):753-764 Up to 80% of CRPCs elevated AR gene copy number, 30% high-level amplification of the gene. AR mutations common 10-30% of the CRPC treated with antiandrogens

Taxotere

Cabazitaxel

Cabazitaxel: Chemical structure, mechanism of action and indication Chemical structure: semi-synthetic taxane developed to overcome taxane resistance Mechanism of action: microtubule stabiliser inhibits cell division and tumour cell proliferation by binding to and stabilising tubulin Indication in patients with mCRPC previously treated with docetaxel docetaxel cabazitaxel

Cabazitaxel: Efficacy outcomes of TROPIC trial Treatment Median OS Cabazitaxel 15.1 mo Mitoxantrone 12.7 mo 30% risk reduction Probability of OS (%) Mitoxantrone* Cabazitaxel* 100 80 60 40 20 Time (mo) HR=0.70 95% CI: 0.59-0.83 P<0.0001 6 12 18 24 30 CBX 377 300 188 67 11 1 MTX 378 321 231 90 28 4 No. at risk de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54 *Prednisone in both arms

Abiraterone

Abiraterone: Mechanism of action and indication inhibits testosterone production in testis, adrenal glands, and prostate 17α-hydroxypregnenolone 17α-hydroxyprogesterone Pregnenolone Progesterone DHEA Androstenedione → Testosterone C17,20 lyase 17α-hydroxylase CYP17 Abiraterone (steroidal)

Abiraterone inhibits CYP17: 17α-hydroxylase/17,20-lyase (with prednisone) DHEA Cortisol 11-deoxycortisol CYP17: 17α-hydroxylase CYP17: C17,20-lyase Androstenedione Testosterone Estradiol Corticosterone Aldosterone 17OH-pregnenolone Pregnenolone Deoxycorticosterone ACTH Abiraterone Its principle mode of action Inhibits testosterone production in the testis, adrenal gland and tumor Hypolkalemia, fluid retension and hypertension ACTH=adrenocorticotropic hormone; CYP=cytochrome P450; DHEA=dehydroepiandrostenedione. Attard G, et al. J Clin Oncol 2008;26:4563−571

Abiraterone (post-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-301 trial Treatment Median OS Abiraterone 15.8 mo Placebo 11.2 mo Overall survival (%) Time (mo) Placebo+ prednisone Abiraterone+prednisone 100 60 40 20 80 6 12 18 24 30 HR=0.74 95% CI: 0.64-0.86 P<0.0001 ABI 797 657 473 273 15 PBO 398 306 183 100 6 No. at risk Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92

Abiraterone (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-302 trial Treatment Median OS Abiraterone 35.3 mo Placebo 30.1 mo Time (mo) Overall survival (%) 100 60 40 20 80 Placebo+ prednisone Abiraterone+ prednisone HR=0.79 95% CI: 0.66-0.95 P=0.0151* 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 ABI 546 538 524 503 482 452 421 393 333 175 68 PBO 542 534 508 492 465 437 400 361 283 153 67 No. at risk Rathkoph DE al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6):abs. 5 *pre-specified boundary of significance was not reached

Abiraterone (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-302 trial Treatment Median rPFS Abiraterone 16.5 mo Placebo 8.3 mo Patients without progression (%) 100 60 40 20 80 Time (mo) Placebo+ prednisone Abiraterone+prednisone HR=0.53 95% CI: 0.45-0.62 P<0.0001 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 ABI 546 485 389 311 240 195 157 131 117 66 20 PBO 542 406 244 176 133 99 78 62 45 7 No. at risk Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-48

Enzalutamide

Enzalutamide: Mechanism of action and indication androgen receptor (AR) signalling inhibitor Tumour death Enzalutamide Inhibits nuclear translocation of AR Inhibits binding of androgens to AR Inhibits association of AR with DNA A Cell nucleus AR 1 3 2 Scher HI et al. ASCO GU 2012. Poster LBA1/A2 Xtandi. Package insert and prescribing information. August 2012.

Enzalutamide (post-chemotherapy): Efficacy outcomes of AFFIRM trial Treatment Median OS Enzalutamide 18.4 mo Placebo 13.6 mo 3 6 9 18 21 24 15 100 80 60 40 20 Probability of Overalll Survival (%) Time (mo) 12 Placebo Enzalutamide 37% risk reduction HR=0.63 95% CI: 0.53-0.75 P<0.001 ENZ 800 775 701 627 400 211 72 7 PLB 399 376 317 263 167 81 33 3 No. at risk Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97

Enzalutamide (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of PREVAIL trial Treatment Median OS Enzalutamide 32.4 mo Placebo 30.2 mo 29% risk reduction Placebo Enzalutamide 100 80 60 40 20 Probability of Overalll Survival (%) Time (mo) HR=0.71 95% CI: 0.60-0.84 P<0.0001 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 ENZ 872 863 850 824 797 745 566 395 244 128 2 PBO 845 835 781 744 701 644 484 328 213 102 No. at risk Beer TM et al. NEJM 371;5 july 31, 2014

Radium-223

Radium-223: Mechanism of action and indication bone-seeking element, chemically similar to calcium induced double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells by α-particles, leading to highly localised tumour cell killing Indication in patients with symptomatic mCRPC, bone metastases and no known visceral metastases Range of alpha-particle Radium-223 Bone surface 1. Bruland OS et al. Clin Cancer Res 2006;12:6250s-7s 2. Henriksen G et al. Cancer Res 2002;62:3120-5. 3. Brechbiel MW. Dalton Trans 2007;43:4918-28

Radium-223: Efficacy outcomes of ALSYMPCA trial Treatment Median OS Radium-223* 14.9 mo Placebo* 11.3 mo HR=0.70 95% CI: 0.58-0.83 P=0.00007 Radium-223 Placebo Time (mo) Ra-223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 PBO 307 288 228 157 103 67 39 24 14 4 2 No. at risk Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23 *administered with best standard of care

Prostate cancer drug development Mildly ADT Abiraterone Abiraterone ADT + Docetaxel (High volume)? Enzalutamide Enzalutamide Sipuleucel-T Docetaxel Cabazitaxel Radium 223 Modified form Cora Sternberg, ESMO 2014 Best supportive care

DNA repair defects associated with PARP inhibitor sensitivity 49 heavily pretreated mCRPC men PARP inhibitor (olaparib 400 mg BID) Genomic signature of PARP inhibitor sensitivity in 16/49 (33%) BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA, HDAC2 Response to PARP in 14/16 Mateo J et al. New Engl J Med 2015; 373:1697-708

הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס בשנת 2017 כיום ישנו מספר רב של קוי טיפול בשלב זה. טיפולים אלו כוללים תרופות הורמונליות, כמותרפיה (שני קוי טיפול אפשריים), טיפול ברדיונוקליד-מכוון-לעצם (אלפרדין=רדיום-223), טיפול אימונלוגי, וטיפול במסגרת מחקרים קליניים. לא ברור מהו סדר הטיפול האופטימלי בקוי טיפול אלו וככה"נ הסדר האופטימלי יהיה שונה מחולה חולה. פעמים רבות, בחירת הטיפול תהיה מושפעת משיקולים פליאטיביים ומנגישות התרופות. הנגשת תרופות מהווה בעייה מרכזית ביותר

טיפול תומך עצם

היבטים פליאטיביים בסרטן ערמונית עמיד לסירוס איזון כאב הופעת 'skeletal related events' – שברים פתולוגיים, spinal cord compression, ניתוחים אורטופדיים, כאב המצריך קרינה פליאטיבית. תופעות לוואי של הטיפולים ההורמונליים והכמותרפיים. התמודדות עם התקדמות מחלה ואובדן פונקציה. סוגיות סוף חיים.

תודה