טיפולים ביולוגיים בסרטן שד התקוות והאכזבות ד"ר רינת ברנשטיין מולכו המכון האונקולוגי 13/7/2011

התקוות אבסטין במחלה גרורתית מעכבי PARP במחלה גרורתית זומרה כחלק מהטיפול המונע

אבסטין במחלה גרורתית

אנגיוגנזה: יצירת כלי דם חדשים שלב טרום ממאיר גידול ממאיר שגשוג הגידול חדירה לכלי דם גרורות "רדומות" גרורות "פעילות" גידול חסר כלי דם שפעול אנגיוגני גידול עשיר בכלי דם חדירת תאי גידול לכלי הדם זריעת תאי גידול באתרים מרוחקים אנגיוגנזה משנית (לגרורות) שלבים בהם אנגיוגנזה מהווה חלק מהתקדמות הגידול Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10

ל- Bevacizumab השפעה על אנגיוגנזה בגידול 1 2 3 נסיגת כלי דם של הגידול 1,2 מניעת יצירת כלי דם חדשים ושגשוג כלי דם קיימים3–4 1 3 "נורמליזציה" של כלי הדם הנותרים של הגידול 1,4,5 2 1. Willett et, al. Nat Med 2004; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4. Gerber, et al. Cancer Res 2005; 5. Jain. Science 2005

אבסטין בהשוואה לטיפולים אחרים זמן עד להתקדמות מחלה כימותרפיה + הרצפטין Docetaxel Chan 1999 Doxorubicin Chan 1999 Paclitaxel Seidman 2004 Vinorelbine Muñoz 2006 Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001 Xeloda + docetaxel O’Shaughnessy 2002 Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004 FEC Zielinski 2005 Epirubicin + docetaxel Pacilio 2006 Avastin + paclitaxel E2100 2007 Paclitaxel E2100 2007 Time (months) תרופה בודדת שילוב מספר תרופות Median PFS / TTP 2 4 6 8 10 12 14 Avastin + chemotherapy (E2100) 9 months Herceptin + docetaxel Marty 2005 5.8 11.7 9.0 5.2 6.1 8.3 4.1 6.0 5.3 6.5 11.8 Docetaxel Marty 2005

התוויה רשומה אווסטין בשילוב עם טקסול נרשם כקו טיפולי ראשון בסרטן שד גרורתי: EMEA (מרץ 2007) FDA (פברואר 2008) ישראל (יוני 2008): ביטוחי קופות ביטוחים פרטיים

זמן להתקדמות מחלה – ניתוח 3 מחקרים Non-BV (n=1008) BV (n=1439) Median, mo 6.7 9.2 HR (95% CI) 0.64 (0.57–0.71)

Objective Response Rate* 50 45 49 40 35 30 25 32 20 15 10 5 Non-BV (n=788) BV (n=1105) *Includes only patients with measurable disease at baseline.

אבסטין – האם התאכזבנו? הארכה משמעותית של משך הזמן של שליטה במחלה דחיית קווי טיפול מאוחרים יותר ותופעות הלוואי הקשורות בהם אבל אף מחקר לא הראה יתרון מבחינת אורך החיים בהשוואה בין קבוצות הטיפול

מה קרה בשנה האחרונה? מנהל התרופות האמריקאי (FDA) ביקש לדון בהסרת ההתוויה שניתנה לאבסטין בגלל היעדר יתרון בהארכת ההישרדות הכללית (OS) ובגלל תופעות הלוואי לעומת זאת, הרשות האירופאית לא חזרה בה ואף הרחיבה את ההתוויה לאבסטין בשילוב עם טקסול או קסלודה בארץ – אין שינוי מבחינת ההתוויה – ניתן להשיג את התרופה באמצעות ביטוחים פרטיים ומשלימים

מעכבי PARP במחלה גרורתית

Triple-negative breast cancer הישרדות של חולות עם סרטן שד גרורתי שאינו רגיש לטיפולים הורמונליים והרצפטין נמוכה באופן משמעותי מדובר במחלה אגרסיבית יחסית, בד"כ בנשים צעירות, חלקן נשאיות מוטציה ב-BRCA-1 / 2 אין אופציה של targeted therapies בשלב זה

PARP inhibitors - the IKEA principle Normal tissue cells DNA repair Base excision DNA repair Homologous recombination (HR) repair PARP inhibitor Base excision DNA repair HR repair HR repair Few normal tissue effects BRCA1/BRCA2 deficient Tumor cells HR repair PARP inhibitor Base excision DNA repair Specific tumor cell killing Tutt and Ashworth Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005;70:139–148; McCabe N et al. Cancer Res 2006;66:8109–8115

למה מעכבי PARP במחלה triple-negative? לחלק גדול מגידולים אלה מנגנון פגום של תיקון נזקי דנ"א, בדומה לנשים עם מוטציה ב-BRCA המחקרים נועדו לבדוק שילוב של תרופות בעלות מנגנונים שונים של פגיעה בתיקון נזקי דנ"א לנסות להגדיר תת-קבוצות של גידולים שיהיו רגישים במיוחד לשיטת טיפול זו

PARP inhibitor -phase II trials Olaparib (oral PARP inhibitor) in recurrent, advanced breast cancer Tutt et al, Lancet 2010 54 patients with BRCA mutations 27 = 400 mg Bid 27= 100mg bid ORR -41% (22% in low dose) Gemcitabine/carboplatin +/- iniparib O’Shaughnessy et al ASCO 2009 1st, 2nd or 3rd line 123 patients with TNBC ORR 43% vs 16% (P=0.002) PFS 6.9 vs 3.3 months (P<0.001) OS 12.2 vs 7.7 months (P=0.005)

אבל במחקר פאזה III... תוספת של איניפריב לכימותרפיה בקווי טיפול ראשון או שני לא האריכה את הזמן להתקדמות מחלה או משך החיים הכולל הסתייגות... 96% מהחולות בזרוע הביקורת קיבלו איניפריב אחרי התקדמות המחלה

מעכבי PARP – האם התאכזבנו? יתכן יתרון בקווי טיפול מאוחרים יותר? קבוצת הנשים עם מחלה triple-negative אינה אחידה – צורך בזיהוי סמנים מולקולריים

זומרה כחלק מהטיפול המונע

רקע זומרה ותרופות אחרות מקבוצת הביספוספונטים מאושרות לטיפול במחלה גרורתית לצורך הפחתה ודחייה של סיבוכים מגרורות גרמיות (או בנשים בריאות למניעת סיבוכי אוסטיאופורוזיס) מחקר אוסטרי (ABCSG-12) - השווה תוספת זומרה מול פלסבו פעם בחצי שנה למשך 3 שנים, במקביל לטיפול הורמונלי שכלל הפסקת וסת יזומה - יתרון בהארכת משך החיים ללא מחלה

אבל במחקר AZURE... 3359 נשים עם מחלה מוקדמת (שלבים II-III) טיפול מונע סטנדרטי עם או בלי זומרה למשך 5 שנים לא נצפתה הארכת משך החיים ללא מחלה בקבוצת נשים שטופלה בזומרה, מלבד קבוצת הנשים שהיו מעל 5 שנים מהפסקת הוסת (או מעל גיל 60)

ההבדלים בין שני המחקרים משך הזמן ותדירות המתן של זומרה שונים אחוז הנשים שקיבלו כימותרפיה לאחר ניתוח שונה יתכן קשר בין יעילות של זומרה לרמות אסטרוגן בגוף?

המצב היום זומרה לא רשומה עדיין בעולם להתוויה של תוספת לטיפול מונע לשקול בנשים צעירות תחת דיכוי פעילות שחלתית (בעיקר בשביל שמירה על צפיפות העצם) לשקול בנשים מעל גיל 60 עם נטיה לאוסטיאופורוזיס יש להמתין לתוצאות מחקרים נוספים

פרטים אצל האונקולוג המטפל