Cytotoxic Hypersensitivity (Type II)

Type II Directed against cell surface or tissue antigen Cytotoxic hypersensitivity Reaction time is minutes to hours mediated by antibodies of IgM or IgG class and complement Phagocytes and NK cells may also play a role (ADCC). Diagnostic tests include detection of circulating antibody against tissues involved and the presence of antibody and complement in the lesion (biopsy) by immunofluorescence Directed against cell surface or tissue antigen The reaction may be local

Some diseases caused by Type II Transfusion reactions Autoimmune Hemolytic anemia Hemolytic disease of newborn Drug induced hemolytic anemia Autoimmune thrombocytopenia Pemphigus vulgaris(desmoglein ) Myasthenia gravis Graves disease Insulin resistant diabetes Pernicious anemia others

Drugs that can cause this type of hemolytic anemia include: Cephalosporins (a class of antibiotics) Levodopa Methyldopa Penicillin and its derivatives Quinidine Some nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)

در این نوع ازدیاد حساسیت سلولها تخریب می شوند که این عمل با واسطه آنتی بادیها صورت می گیرد.آنتی بادی که به آنتی ژنهای سطح سلول متصل شده به سه شکل باعث تخریب سلولها می گردد. الف) با فعال کردن سیستم کمپلمان سلولها مستقیما لیز می شوند. ب) آسیب سلولی با مکانیسم ADCC،که سلولهای سیتوتوکسیک از طریق گیرنده های Fc خود به آنتی بادیهای سطح سلولها متصل شده و باعث کشتن سلولهای هدف می شوند. ج) آنتی بادیها و پروتئین های کمپلمان متصل به سطح سلولها به عنوان اپسونین عمل کرده و سلولهای فاگوسیت ازطریق گیرنده های Fc و C3b به این مولکولها متصل شده و بنابراین سلولهای هدف فاگوسیت می شوند. این مکانیسم ها درکم خونی همولیتیک خودایمن ، ترومبوسیتوپنی و همولیزدر واکنش های انتقال خون دیده می شوند.

Type III (Immune complex mediated Diseases) كمپلكسهاي ايمني ممكن است متشكل از آنتي بادي هايي متصل شده به آنتي ژنهاي خودي و يا بيگانه باشند شماي پاتولوژيك اين بيماريها منعكس كننده محل رسوب اين كمپلكسها بوده و نه منشاء آنتي ژنها بنابراين اين بيماريها چندين بافت را ممكن است تحت تاثير قرار دهند در سال 1911دانشمندي بنام Von pirquet اولين بار اين بيماري را معرفي كرد

Type III (Immune complex mediated Diseases) واکنش میتواند سیستمیک یا عمومی باشدو یا ممکن است ارگانهای خاصی رامثل پوست ،کلیه ها ، ریه ها، عروق خونی ، مفاصل و یا سایر ارگانها را درگیر نماید. واکنش های تایپ III با واسطه کمپلکسهای ایمنی محلول القاء می شوند. این واکنش ها چند ساعت بعد از تماس با آنتی ژن تظاهر می یابند. عمدتا نوتروفیل ها در این واکنش ها نقش بازی می کنند.

Immune complex mediated diseases كمپلكسهاي ايمني در شرايط زير موجب بيماري مي شوند: ميزان زياد كمپلكس ها در صورتيكه اين كمپلكسها بطور موثرپاكسازي نشوند مثلا ضعف در سیستم فاگوسیتی ميزان رسوب كمپلكسها در بافتها بوسيله : ماهيت كمپلكسهاوويژگيهاي عروق خوني تعيين مي شودكمپلكسهاي كوچك اغلب فاگوسيت نمي شوند وبيشتر از كمپلكسهاي درشت تمايل به رسوب در عروق دارند آنتي ژنهاي كاتيوني به تركيبات با بار منفي در غشاء پايه عروق خوني و گلومرولها يا مفاصل متصل مي شوند حضور آنتی ژنهایی که قابلیت تشکیل شبکه های گسترده آنتی ژن –آنتی بادی را دارند اين كمپلكسهاآسيب هاي بافتي شديدوطولاني ايجاد مي كنند

Arthus reaction چنانچه آنتي ژني را زير جلدي به حيواني كه قبلا ايمن شده است تزريق كنيم آنتي باديهاي موجود در گردش با آنتي ژنهاي تزريق شده بسرعت متصل وكمپلكسهاي ايمني را تشكيل مي دهند. اين كمپلكسها در ديواره عروق كوچك در محل تزريق رسوب مي كنند كه منجر به واسكوليت موضعي و نكروز بافتي مي شود اين فرم واسكوليت موضعي را واكنش آرتوس مي نامند

کمپلکسهای ایمنی از طریق گیرنده های Fc به ماست سلها ، نوتروفیلها و ماکروفاژها متصل شده و باعث تحریک ماست سلها و آزادشدن آمین های موثر برعروق وسیتوکاین های التهابی می شوند که با اثر براندوتلیال عروق نفوذپذیری را زیاد می کنندواز عروق خارج می شوند و در بافت رسوب می کنند ویک پاسخ التهابی موضعی را شکل می دهند. فعال شدن سیستم کمپلمان منجر به تولید آنافیلاتوکسین های C3a و C5a که خود منجر به فراخوانی بیشتر نوتروفیل ها و ماکروفاژها می گردد. این سلولها بوسیله کمپلکسهای ایمنی که به گیرنده های Fc آنها متصل شده اند فعال می شوندوسیتوکاین های التهابی ، پروستاگلاندین ها و پروتئازها را ترشح می کنند.

پروتئازها پروتئین های غشای پایه مثل : کلاژن ، الاستین و غضروف را هضم می کنند. آزاد شدن رادیکالهای آزاد توسط نوتروفیلهای فعال شده نیز در آسیب های بافتی بطور مضاعف نقش دارد. بعلاوه واکنش کمپلکسها با پلاکت ها منجر به تشکیل لخته های کوچک می شود رسوب کمپلکسها در بافت ها منجر به علائمی از قبیل : تب ، کهیر ، درد مفاصل ، بزرگ شدن عقده های لنفی و پروتئین اوری می گردد. آسیب های التهابی حاصل چنانچه دردیواره عروق ایجاد شود بنام واسکولیت و در مفاصل بنام آرتریت و درکلیه ها گلومرولونفریت نام دارد.

در واکنش نسبت به نیش حشرات ابتدا واکنش التهابی نوع I ازدیادحساسیت ایجاد می شود و بعد از چند ساعت واکنش آرتوس با علائم تورم وقرمزی طاهر می شود. در ریه ها واکنش های شبه آرتوس توسط اسپورباکتریها ، قارچ هاو پروتئینهای موجود در فضولات پرندگان ایجاد پنومونی وآلوئولیت می کند. این واکنش ها بسته به منبع آنتی ژن بنام های مختلفی از جمله : Farmers lung (بیماری ریه کشاورزان ) و pigeon fancier’s disease یابیماری ریه کبوتر بازان شناخته می شوند.

Tissue injury mechanisms آنتي باديهايي كه به گيرنده هاي طبيعي سلولها ويا ساير پروتئينهامتصل شده اندممكن است در عملكرد اين گيرنده ها و يا پروتئينها مداخله كرده و موجب بيماري شوند بدون اينكه باعث التهاب و يا آسيب بافتي شوند. اين مكانيسم علت بيماريهاي Grave و Myasthenia gravis است

آنتي باديهايي كه باعث بيماريهاي خاص سلولي و يا بافتي مي شوند معمولا اتوآنتي بادي هستند در بعضي شرايط آنتي بادي ممكن است عليه يك آنتي ژن خارجي (ميكروب) توليد شود ولي با تركيبات بافت خودي واكنش متقاطع دهد(cross reaction)

Mechanisms of tissue injury

DTH (Delayed Type Hypersensitivity)

سلولهای T به دو طریق به بافت ها آسیب می رسانند. الف) ازطریق تحریک التهاب ب) مستقیم با کشتن سلولهای هدف واکنش های التهابی عمدتا توسط سلولهای Th1 و Th17 ایجاد می شوند که سیتوکاین هایی را ترشح میکنند که موجب فراخوانی و فعال کردن لکوسیت هامی شوند. در برخی از بیماریهایی که با واسطه سلولهای T ایجاد می شوند سلولهای Tc (CTL) سلولهای میزبان را می کشند. سلولهای T که باعث آسیب بافتی می شوند ممکن است خودواکنش گر (Autoreactive) باشند و یا علیه آنتی ژنهای پروتئینی بیگانه متصل به سلولها و یا بافت هاو یا درون آنها باشند.

همچنین آسیب بافتی ناشی از سلولهای T همراه با پاسخ های محافظتی قوی علیه میکروب های مقاوم می باشد بویژه میکروب های داخل سلولی که در مقابل عمل حذفی آنتی بادیها و فاگوسیت ها مقاومت می کنند. معمولا به استناد وجود سلولهای T در آسیب ها و افزایش سطح سیتوکاین ها در بافت ها و خون میتوان یک بیماری ایمنولوژیک خاص را به سلولهای T نسبت داد.

نوع چهار ازدیاد حساسیت را نوع تاخیری یا DTH می گویند در سال 1890 رابرت کخ مشاهده کرد در افرادی که با مایکوباکتریوم توبرکولوز عفونی شده اند چنانچه صاف شده کشت این باکتری را بصورت داخل جلدی به آنها تزریق کنند پاسخ التهابی موضعی در محل تزریق ظاهر می شود. او این واکنش پوستی موضعی را واکنش توبرکولین نام نهاد.بعد ها مشخص شد که انواع دیگری از آنتی ژنها(جدول بعد) نیزمی توانند چنین پاسخ سلولی ایجاد کنند.و نام آن به ازدیادحساسیت تاخیری تغییر یافت.

ویژگی اصلی ازدیاد حساسیت نوع IV : الف) توسط سلولهای T آغاز می شود. ب) واکنش ها با تاخیر ظاهر می شوند. ج) ماکروفاژها اولین سلولهایی هستند که محل التهاب را احاطه می کنند. این نوع ازدیاد حساسیت دو فاز دارد: 1- فاز حساس شدن 2- فاز افکتور در فاز اول پاسخ DTH آنتی ژن حساسیت ایجاد می کند ویک تا دو هفته بعد سلولهای T خاص آنتی ژن فعال شده و تکثیر پیدا می کنند. معمولا در جریان فاز حساسیت ، سلولهای Th1 فعال می شوند ولی مطالعات اخیر نشان داده که سلولهای Th17,Th2 و TCD8+ می توانند نقش بازی کنند.

مواجهه بعدی با آنتی ژن حساس کننده فاز افکتور پاسخ DTH را تحریک می کند. در فازافکتور سلولهای T تحریک شده و سیتوکاین های مختلفی را ترشح می کنند که می توان به IFN- وTNF- اشاره کرد. که ماکروفاژها و سایر سلولهای التهابی را به محل التهاب کشانده و فعال می کنند. پاسخ DTH معمولا 24 ساعت بعد از برخورد ثانویه با آنتی ژن خود را نشان می دهد و معمولا در مدت 48 تا 72 ساعت به حداکثر خود می رسد. تاخیر در این واکنش ها معمولا ناشی از زمانی است که طول می کشد تا سیتوکاین ها سلولهای ماکروفاژ را فراخوانده و آنها را فعال می کنند. سلولهای Th1 سلولهای اختصاصی هستند که آغازگر پاسخ DTH می باشند ولی ماکروفاژهای فعال شده سلولهای افکتوراصلی پاسخ های DTH می باشند.

ماکروفاژها ی فعال شده در محل التهاب عوامل عفونی را فاگوسیت می کنند وآنزیم های لیتیک هم که در محل عفونت از این سلولها ترشح می شود موجبات آسیب بافتی را فراهم می آورد. در برخی موارد که عامل عفونی مصر و مقاوم باشد بآسانی حذف نمی شوند و پاسخ طولانی مدت DTH منجر به آسیب های جدی به بافت میزبان می گردد.در اینصورت ماکروفاژها مکررا فعال شده و به شکلهای مختلفی تبدیل می شوند برخی از آنها به سلولهای اپیتلیوئیدو برخی دیگر بهم چسبیده و به سلولهای عظیم الجثه تبدیل می شوند. این سلولهای بزرگ جایگزین سلولهای طبیعی بافت شده وبصورت ندول های قابل لمسی در می آیند که به آنها گرانولوم می گویند.بعلاوه باآزادسازی میزان زیادی از آنزیم های لیزکننده باعث آسیب جدی به بافت اطراف می شوند.

granuloma

Contact Dermatitis حساسیت تماسی یکی از شایعترین اشکال ازدیاد حساسیت نوع IVاست. وقتی که یک ترکیب شیمیایی واکنش گر باپروتئین های پوست متصل شود باعث تغییر در این پروتئین ها شده و آنتی ژنهای جدیدی را تولید می کند که پس از عمل آوری توسط سلولهای APC به سلولهای T عرضه می شوند. ماده شیمیایی واکنش گر ممکن است یک ترکیب دارویی ، ماده آرایشی ، رنگ مو یا یک ماده شیمیایی مثل فرمالدئید و یا یک یون فلزی مثل نیکل و یا کروم باشد.