ד"ר אלה עברון אונקולוגיה ומכון השד אסף הרופא סרטן השד ד"ר אלה עברון אונקולוגיה ומכון השד אסף הרופא

סרטן השד-אפדימיולוגיה סרטן השד היא המחלה הממארת השכיחה ביותר בישראל. כ-3800 נשים מאובחנות עם המחלה וכ-900 מתות ממנה בארץ מדי שנה. בשנים 1980-1998 הייתה עליה בשיעור התחלואה ב-25% אצל יהודיות ו - 55% בלא-יהודיות. בארץ מומלץ לכל אישה לעבור ממוגרפיה מגיל 50 עד 74 כל שנתיים, (בארה"ב מגיל 40 כל שנה). נשים עם סיפור משפחתי מתחילות להיבדק מוקדם יותר, מעקב הדוק במיוחד אחרי נשים שנושאות מוטציה בBRCA .

גורמים ברוב המקרים הגורמים להתפתחות סרטן השד אינם ידועים. כ ¾ מהחולות אינן שייכות לאוכלוסיה בסיכון מוגבר. Scientists don’t understand exactly what causes breast cancer. Three quarters of all breast cancer patients are not in any of the groups considered at risk for breast cancer, indicating that not all risk factors are understood.

גורמי סיכון נשים עם היסטוריה אישית ו/או משפחתית של סרטן שד. נשים עם מוטציה ב BRCA1/2 נשים שילדו מאוחר את הילד הראשון. נשים שלא ילדו. נשים אצלן המחזור מתחיל מוקדם ו/או מפסיק מאוחר. טיפול הורמונאלי חלופי. Women who have a family history of breast cancer are at great risk. Also those who waited until later to have children, those who experiences menopause, and those who never gave birth are at high risk.

אבחנה FNA Trucut Biopsy ממוטומיה ביופסיה "פתוחה" בדיקה ממוגרפיה אולטרהסאונד MRI

הטיפול בסרטן שד מוקדם ניתוח: ההישרדות לטווח ארוך של חולות שעברו כריתת שד שלמה שווה להישרדות של חולות שעברו כריתת הגידול והקרנה לשד. הוצאת בלוטת הזקיף במקום ניתוח אקסילרי מלא. הקרנה לשד מורידה את שכיחות ההישנות המקומית פי 3 בערך. טיפול משלים : הורמונלי, כימותרפי, ביולוגי, משולב במטרה להוריד את הסיכון למחלה גרורתית בעתיד.

גורמים פרוגנוסטים בסרטן שד בשלב מוקדם מספר בלוטות אקסילריות שמעורבות במחלה. גודל הגידול הראשוני. דרגת הממאירות, מצב הרצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון, Her-2, חדירה לכלי דם ולימפה, דרגת פרוליפרציה : (S-phase, KI-67). גיל החולה.

רצפטור ל Her-2 טרנסממברנלי Extracellular domain (632 amino acids) Ligand-binding site Transmembrane domain (22 amino acids) Plasma membrane Intracellular domain (580 amino acids) Tyrosine kinase activity HER: signalling Cytoplasm

ביטוי יתר של הרצפטור Her-2 נגרם עקב שכפול עותקים רבים של הגן Normal Amplification/Overexpression HER2 receptor protein 3 HER2 mRNA 2 1 4 HER2 DNA Cytoplasm Nucleus Cytoplasmic membrane 1 = ­ gene copy number 2 = ­ mRNA transcription 3 = ­ cell surface receptor protein expression 4 = ­ release of receptor extracellular domain

התפקיד של HER2 בסרטן השד כ 25% מגידולי השד מבטאים ביתר Her-2. גידולים אלה הם יותר אלימים. הרצפטור Her-2 מהווה מטרה חוץ תאית לטיפול מכוון נגד תאי הסרטן (למשל על ידי נוגדנים ספציפיים).

הרצפטור Her-2 עובר דימריזציה ומעביר מסר לתוך התא לגדילה ולהתחלקות Binding site Plasma membrane Tyrosine kinase activity Signal transduction to nucleus Cytoplasm Nucleus CELL DIVISION Gene activation

HER2-positive IHC stain 1+ 2+ 3+ IHC Images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

שילוב של הרצפטין עם כימותרפיה 10 20 30 40 50 60 p<0.0001 7.4 4.6 1 2 3 4 5 6 7 8 חודשים H + CT CT p=0.0001 100 p=0.008 50% 78% 80 67% 32% 60 שיעור תגובה (%) בחיים (%) 40 שיעור התגובה - 50% לעומת 32%. משך הזמן החציוני עד התקדמות המחלה - 7.4 חודשי לעומת 4.6 חודשים. הישרדות כעבור שנה - 78% לעומת 67%. כל התוצאות סיגניפיקנטיות מבחינה סטטיסטית. 20 H + CT CT H + CT CT שיעור תגובה זמן להתקדמות המחלה הישרדות למשך שנה H = הרצפטין CT = כימותרפיה Slamon DJ, et al. NEJM, 2001.

סרטן השד-טיפול משלים (אג'וונטי) התועלת בטיפול משלים לחולות עם סרטן שד בשלב מוקדם הוכחה במספר רב של עבודות וoverviews-. טיפול משלים עם טמוקסיפן מומלץ לכל החולות עם סרטן שד חודרני ורצפטורים חיוביים, למעט חולות אצלן הסיכון להישנות נמוך מאוד, או הסיכון לסיבוכים גדול. לאחרונה נכנסו לשימוש מעכבי ארומטז לטיפול אג'וונטי בחולות לאחר גיל המעבר עם סרטן שד חודרני ורצפטורים חיוביים. יעילותם הוכחה כאשר ניתנו במקום טמוקסיפן, בשילוב לאחר 2-3 שנים של טמוקסיפן (switch) וגם לאחר 5 שנות טיפול בטמוקסיפן. בארץ נכנסו לסל הבריאות למתן של 2.5 שנים אחרי 2.5 או 5 שנות טיפול בטמוקסיפן.

סרטן השד-טיפול משלים (אג'וונטי) טיפול כמוטרפי משלים מומלץ לחולות עם בלוטות לימפה מעורבות, עם גידולים שאינם מבטאים ER/PR ולחולות צעירות עם גידולים מעל 1 ס"מ (בתלות במספר גורמים נוספים). חלק מהשפעת הכמוטרפיה על נשים לפני הבלות במנגנון הפסקת הווסת. יש עבודות שמראות יעילות דומה להפסקת הביוץ ולכמוטרפיה אצל נשים אלו. המשלב הראשון שהוכנס לשימוש נרחב ועדיין בשימוש הוא CMF, כנראה שלמשלבים המכילים אנטרהציקלינים יש עדיפות קטנה. בשנים האחרונות הוכחה התועלת בהוספת טקסנים לטיפול הכימותרפי המשלים בחולות עם בלוטות נגועות. נמצא שיפור משמעותי במניעת הישנות ובהישרדות כאשר הוסיפו הרצפטין לטיפול המשלים בחולות עם גידולים שמבטאים ביתר Her-2 neu.

100 women ; N - , ER+ After Surgery & Tamoxifen Oncotype DX 100 women ; N - , ER+ After Surgery & Tamoxifen 85 with No Distant Recurrence 15 with Distant Recurrence “at least 85 percent of patients would be over treated with chemotherapy if it were offered to everyone.” Paik .S. et al. N Engl J Med 2004;351:2817-26

Oncotype DX 16 cancer genes and 5 reference genes make up the Oncotype DX gene panel. The expression of these genes is used to calculate the recurrence score: Proliferation genes: Ki-67, STK15, Survivin, Cyclin B1, NYBL2. Invasion genes: Stromolysin 3, Cathepsin L2. HER2 Genes: GRB7, HER2. Estrogen Genes: ER, PGR, Bcl2, SCUBE2. Other Genes: GSTM1, CD68, BAG1. Reference Genes: Beta-actin, GAPDH, PRLPO, GUS, TFRC.

B-20: Absolute % Increase in DRFS at 10 Years 0 10% 20% 30% 40% n = 353 n = 134 n = 164 % Increase in DRFS at 10 Yrs (mean ± SE) Int RS18-30 Low RS<18 High RS ≥31

מטרות הטיפול בסרטן שד מתקדם לשמור על איכות חיים, לטפל ולהקל על תופעות המחלה. להקטין ככל האפשר את תופעות הלוואי של הטיפול. להאריך חיים תוך שמירה על איכותם.

הטיפול בסרטן שד מתקדם עם רצפטורים חיוביים לחולות אלה מתחילים בדרך כלל בטיפול הורמונלי - אנטיאסטרוגני. רוב החולות מגיבות לטיפול זה, ההשפעה אינה מיידית, ניכרת מספר שבועות אחרי תחילת הטיפול. בשנים האחרונות נכנסו לשימוש מעכבי-ארומטז: ארימידקס, פמרה וארומזין. בנשים לאחר הבלות הוכחה עדיפות לטיפול הורמונלי במעקבי-ארומטז על פני טמוקסיפן. תרופה נוספת בקבוצת הטיפולים ההורמנאלים : פסלודקס. לנשים לפני הבלות מפסיקים בדרך כלל את הפעילות השחלתית. כאשר תרופה הורמונאלית מפסיקה להשפיע אפשר לתת תרופה אחרת מקבוצה זו.

הטיפול בסרטן שד מתקדם -כימותרפיה לחולות עם גידולים בעלי רצפטורים שליליים. כשהמחלה "סוערת" וצריך להשיג תגובה מהירה. כשהמחלה מתקדמת למרות טיפול הורמונאלי. התרופות היעילות ביותר הן אנטרציקלינים (אדריאמיצין) וטקסנים (טקסול וטקסוטר). תרופות כימותרפיות חדשות בשימוש: קסלודה, נבלבין, ג'מזר, תרופות ביולוגיות.

הטיפול בסרטן שד מתקדם: טיפולים ביולוגים הטיפול בסרטן שד מתקדם: טיפולים ביולוגים לנשים עם גידולים שמבטאים ביתר HER-2 השילוב של כימותרפיה עם הרצפטין מאריך חיים. כאשר המחלה מתקדמת תוך טיפול בהרצפטין, לפטיניב=טייקרב יכול להביא לנסיגה של המחלה. לאחרונה הראו שתוספת של אווסטין לכימותרפיה גם כן מאריכה חייהן של חולות עם סרטן שד מפושט.

אנגיוגנזיס = יצירת כלי דם חדשים מאפשרת גדילה והתפשטות של הסרטן אנגיוגנזיס = יצירת כלי דם חדשים מאפשרת גדילה והתפשטות של הסרטן VEGF VEGF=Vascular Endothelial Growth Factor

אווסטין=בווסיזומב: נוגדנים מונוקלונלים כנגד VEGF Antibodies inhibiting VEGF receptors Soluble VEGF receptors (VEGF-TRAP) Antibodies inhibiting VEGF (e.g. bevacizumab)  Permeability VEGF Cation channel VEGF receptor-2 Small-molecules inhibiting VEGF receptors (TKIs) (e.g. PTK-787) P– – P – P P– – P P– – P P– P– P– – P – P Migration, permeability, DNA synthesis, survival Ribozymes (Angiozyme) Angiogenesis Lymphangiogenesis

שילוב של אווסטין עם כימותרפיה

שמירה על איכות חיים פעילות גופנית אכילה מאוזנת טיפול בדיכאון

ומה הלאה? כ-50% מהחולות המאובחנות עם סרטן שד "יבריאו" ממחלתן (ימותו מסיבה אחרת ללא עדות לסרטן שד). מסתמנת ירידה בתמותה מסרטן השד (ולאחרונה גם בהיארעות), שמיוחסת בין השאר לסקר ממוגרפיה ולטיפול יעיל יותר בשלבים המוקדמים של המחלה. לומדים לכוון את הטיפול לפי קבוצות סיכון. מתפתח טיפול "מכוון למטרה" (Targeted therapy).