نانوکریستال‏های دارویی الهه‏ناز پرهیزگار

کاربردهای فناوری نانو نانوپزشکی 28

ساختارهای دارویی در طی دهه ‏های گذشته با کمک شیمی و کامپیوتر طراحی‏های زیادی برای ساختارهای دارویی انجام شده است.

ساختارهای دارویی حدود 60% از ساختارهای دارویی در آب کم‏محلول هستند. فرموله کردن ساختارهای دارویی از مشکلات اساسی محققان داروسازی است چون... این دسته از ترکیبات، به دلیل سرعت انحلال و پخش شدن آهسته،فراهمی زیستی و جذب کمی خواهند داشت.

ساختارهای دارویی برای جذب خوراکی... دارو باید بتواند شیب غلظتی مناسبی را بین محیط گوارشی و جریان خون ایجاد نماید. در مورد داروهای کم محلول، این شیب غلظتی اندک و در نتیجه جذب نیز کم می‏شود.

ساختارهای دارویی در راه‏های غیرخوراکی... اگر دارو کم‏محلول باشد به خوبی در محل تزریق حل نمی‏شود. لذا نمی‏توان سطح مناسبی از دارو را در خون ایجاد نمود.

ساختارهای دارویی برای رفع این مشکلات راه حل‏هایی نظیر استفاده از موارد زیر ارائه شده است: کمک‏حلال‏ها ایجاد نمک داخل کردن به سیکلودکسترین‏ها استفاده از حامل‏ها نظیر لیپوزوم‏ها پراکندگی جامدات

ساختارهای دارویی استفاده از این راهکارها برای همه‏ داروها امکان‏پذیر نیست مثلاً... برخی داروها به سختی به یون تبدیل می‏شوند تا بتوان از آنها نمک ایجاد نمود. برخی داروها برای داخل شدن به ساختار سیکلودکسترین‏ها مناسب نیستند.

ساختارهای دارویی افزودنی‏هایی که در فرمولاسیون‏ها استفاده می‏شود همیشه کمک‏کننده نیست. محلول دارویی تزریقی تاکسول موجود در بازار دارویی، حاوی مقادیر بالایی از Cremophor EL است. این افزودنی برای بهبود فراهمی زیستی پاکلیتاکسول استفاده شده است اما موجب عوارض جانبی نظیر شوک آلرژیک می‏گردد.

ساختارهای دارویی در دهه‏ 90 میلادی، نانوکریستال‏های دارویی توجه محققین دارویی را به خود جلب نمود. نانوکریستال‏های دارویی... پراکندگی کلوئیدی با اندازه‏ کمتر از میکرومتر هستند. تقریباً حاوی 100% ماده‏ فعال دارویی بوده و با کمک مقادیر ناچیز از پایدارکننده‏هایی نظیر پلیمرها یا سورفاکتانت‏ها پایدار می‏شوند.

ساختارهای دارویی محیط پراکنده کننده‏ این ساختارهای کریستالی می‏تواند موارد زیر باشد: آب محلول‏های مایی محلول‏های غیر مایی (مثل پلی اتیلن گلیکول مایع یا روغن‏ها) بسته به تکنولوژی ساخت، ذرات جامد ایجاد شده می‏توانند آمورف یا کریستالی باشند که در نتیجه به این ذرات، نانوکریستال در ساختار آمورف نیز گفته می‏شود.

مزایای نانوکریستال‏ها افزایش سرعت انحلال با کاهش اندازه‏ ذره، سطح تماس بین ذره و محیط اطراف افزایش می یابد. لذا سرعت انحلال (که به میزان سطح تماس مرتبط است) افزایش می‏یابد.

مزایای نانوکریستال‏ها احتمال ایجاد ساختارهای آمورف ومزایای آن ساختارهای آمورف سرعت انحلال بیشتری دارند. لذا اگر این ساختارها درحین تولید ایجاد شوند... زمان مورد نیاز برای انحلال کمتر می شود. سرعت اثر دارو افزایش می‏یابد.

مزایای نانوکریستال‏ها بهبود ویژگی‏های زیستی نانوذرات نسبت به ذرات بزرگتر از نظر جذب و اثربخشی بهتر عمل می‏کنند.

روش‏های تهیه‏ نانوذرات کریستالی روش‏های تولید نانوذرات کریستالی به دو دسته‏ تقسیم می‏شوند: بالا-پایین (top-down) در روش بالا-پایین مانند تکنیک هموژنایز کردن و سایش دانه‏ای، نانوکریستال‏ها با تخریب و واپاشی مرحله به مرحله از پودر سخت ایجاد می‏گردند.

روش‏های تهیه‏ نانوذرات کریستالی روش‏های تولید نانوذرات کریستالی به دو دسته‏ تقسیم می‏شوند: پایین- بالا(bottom-up) روش پایین- بالا مانند روش رسوبی به این معنا است که نانوکریستال‏ها از مولکول‏ها ساخته می‏شوند.

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) داروی کم‏محلول در آب، در یک حلال (غالباً حلال آلی) حل می شود. سپس محلول به یک ضدحلال (antisolvent)قابل امتزاج با آب (حلال مایی) افزوده و چرخیده می‏شود. با این کار اشباع سریع رخ داده و موجب هسته‏زایی و ایجاد رسوب می‏گردد.

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) روش رسوبی این مزیت را دارد که ... دارویی خاص می‏تواند در حلال‏های مختلف، میزان انحلال‏های متفاوتی داشته باشد. این امر خود بر هسته‏زایی موثر است. هرچند ذرات ایجاد شده در فرمولاسیون نهایی می‏توانند رشد کنند و با افزایش اندازه، موجب بروز مشکلاتی در فراورده‏های دارویی شوند. برای جلوگیری از این پدیده، اغلب پایدارکننده‏ها به فرمولاسیون افزوده می‏شوند.

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) در روش رسوبی، برخی از عوامل بر اندازه و یکسان‏سازی ذرات اثرگذار است: سرعت چرخش نسبت حلال به ضدحلال مقدار دارو دما

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) با افزایش سرعت چرخش، ذرات کوچکتر می‏شوند چون... سرعت بالاتر، پخش شدن دارو را بین فازها افزایش می دهد. این پدیده موجب ازدیاد تعداد هسته‏های ایجاد شده، و در نتیجه تولید ذرات کوچکتر می‏گردد.

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) اگر نسبت ضد حلال به حلال افزایش یابد، موجب اشباع‏پذیری بین سطوح فازها و هسته‏زایی سریعتر می‏شود. میزان داروی وارد شده نباید زیاد باشد چون... موجب افزایش احتمال تجمع ذرات اطراف هم و بزرگتر شدن آنها می‏گردد.

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) در این روش معمولاً دما پایین در نظر گرفته می شود. در دمای پایین‏تر اشباع‏پذیری سریعتر انجام می‏شود. با توجه به گرمازا بودن واکنش هسته‏زایی، هرچه دما کمتر باشد هسته‏زایی بهتر انجام می‏شود.

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) روش رسوبی ساده و مقرون به صرفه است. این روش نیازی به تجهیزات گران‏قیمت ندارد. به دلیل عدم نیاز به انرژی بالا برای انجام آن، احتمال تخریب دارو نیز کاهش می‏یابد. گاه با استفاده از این روش، اشکال آمورف ایجاد می‏شوند که موجب افزایش سرعت انحلال دارو می‏گردد.

تکنولوژی رسوبی (Precipitation technique) عیب اشکال آمورف: حالت‏های آمورف با انرژی بالاتر تمایل دارند به فرم کریستاله که پایدارتر است، برسند. این مورد بر پایداری دارو موثر خواهد بود. از دیگر محدودیت‏های این روش برای تولید نانوذرات کریستالی: باقی ماندن حلال در محصول نهایی و نیاز به محلول بودن دارو در حداقل یک حلال

روش سایش دانه‏ای (Pearl milling technique) در این روش دارو، سورفاکتانت و آب وارد محفظه‏ سایش حاوی دانه‏های سایشی (milling pearls) می شوند. دانه‏های سایشی از جنس شیشه، زیرکونیوم اکسید یا رزین پلی استایرن هستند. با چرخش دانه‏ها با انرژی بالا، دارو به نانوذره تبدیل می‏شود.

روش سایش دانه‏ای (Pearl milling technique) بهینه‏سازی این روش به عوامل زیر بستگی دارد: میزان دارو تعداد دانه‏های سایشی سرعت سایش زمان سایش دما

روش سایش دانه‏ای (Pearl milling technique) اگر میزان دارو و زمان سایش زیاد باشد... احتمال تجمع ذرات و کلوخه شدن آنها افزایش می‏یابد. با افزایش سرعت سایش و تعداد دانه‏های سایشی، میزان انرژی مصرفی توسط دستگاه بیشتر می‏شود که از نظر اقتصادی مقرون به صرفه نیست. در برخی گزارش‏ها ذکر شده است که کاهش دما از کلوخه شدن ذرات جلوگیری می‏نماید. لذا در بسیاری از فرآیندهای تولید، با وارد کردن نیتروژن مایع، دمای محفظه‏ سایش را کاهش می‏دهند.

روش سایش دانه‏ای (Pearl milling technique) روش سایش دانه‏ای ساده است و برای داروهای نامحلول در محیط مایی و غیرمایی کاربرد دارد. این فرآیند در حجم‏های مختلف از میلی‏لیتر تا لیتر قابل استفاده است. بنابراین هم در آزمایشگاه‏های تحقیقاتی و هم در صنعت قابلیت اجرا دارد.

روش سایش دانه‏ای (Pearl milling technique) اولین محصولی که با این روش تولید شد، Rapamune® است. این محصول در سال 2000 معرفی گردید.

روش سایش دانه‏ای (Pearl milling technique) این روش تولید در مقایسه با تکنیک رسوبی نیاز به انرژی بیشتری دارد. این نگرانی وجود دارد که با سایش دانه‏ها، ترکیباتی از آنها وارد محصول شده و موجب آلودگی محصول نهایی شود. روش سایش دانه ای زمانبر است. این زمان ممکن است از چند ساعت تا چند روز ادامه یابد. همین موضوع احتمال آلودگی میکروبی فرآورده را افزایش می‏دهد.

روش سایش دانه‏ای (Pearl milling technique) محفظه‏ سایش و دانه‏های سایشی: دارو در این محفظه ریخته شده و با حرکت دانه‏ها بر روی هم، ذرات دارو کوچک می‏شوند.

روش هموژنایز کردن با فشار بالا (High-pressure homogenization technique) در این روش، سوسپانسیونی حاوی دارو، سورفاکتانت و آب... از یک شکاف بسیار باریک با سرعت بسیار بالا عبور کرده و ذرات را به اندازه‏ نانو در می‏آورد. این روش مانند روش سایش دانه‏ای، برای داروهای نامحلول در محیط مایی و غیرمایی مناسب است.

روش هموژنایز کردن با فشار بالا (High-pressure homogenization technique) عوامل زیر بر بهینه عمل کردن این روش موثر هستند: سختی ترکیبات وارد شده فشار اعمال شده تعداد دفعات هموژنایز کردن دما

روش هموژنایز کردن با فشار بالا (High-pressure homogenization technique) با افزایش فشار اعمال شده معمولاً اندازه‏ ذرات کاهش می‏یابد. اغلب در آزمایشگاه‏ها، حداکثر فشار لازم برای تهیه‏ نانوذرات کریستالی دارویی حدود 1500 بار است. هر چه ذرات سخت‏تر باشند، فشار لازم برای کاهش اندازه‏آنها بیشتر خواهد بود.

روش هموژنایز کردن با فشار بالا (High-pressure homogenization technique) هرچه تعداد دفعات هموژنایز کردن بیشتر شود، ذرات اندازه‏ یکسان‏تری خواهند داشت. طی تحقیقی، اثر تعداد دفعات هموژنایز کردن بر اندازه‏ ذرات بررسی شد. با افزایش تعداد دفعات، قطر کلی ذرات به هم نزدیکتر می شود. گستردگی اندازه‏ ذرات که یکی از معایب تولید است، کاهش می‏یابد.

روش هموژنایز کردن با فشار بالا (High-pressure homogenization technique) D50 : نشان دهنده‏ قطر متوسط 50% از محصولات است. D90: نشان دهنده‏ قطر متوسط 90% از محصولات است. با افزایش تعداد دفعات هموژنایز کردن، قطر متوسط عمده‏ ذرات به هم نزدیکتر می‏شود.

روش هموژنایز کردن با فشار بالا (High-pressure homogenization technique) با انجام عمل هموژنایز کردن دمای محفظه‏ انجام فرآیند افزایش می‏یابد. این امر برای داروهای حساس به حرارت مناسب نیست. در نتیجه اغلب از یک دستگاه خنک کننده در این روش استفاده می‏شود. مزیت عمده در این روش قابلیت تولید زیاد محصول بدون نگرانی از آلوده شدن آن است، که نسبت به روش سایش دانه‏ای یک مزیت بزرگ محسوب می‏شود.

مقایسه‏ی دو روش هموژنایز کردن و سایش دانه‏ای مزایا معایب هموژنایز کردن با فشار بالا قابل کاربرد برای تقریباً تمام داروها روش ساده قابلیت انجام برای حجم بالای دارو جلوگیری از آلودگی داروها توزیع اندازه‏ای ناهمگون غیرکارا بودن برای داروهای حساس به دما سایش دانه‏ای ساده بودن عدم نیاز به کمک‏حلال قابلیت استفاده برای حجم بالای دارو مقرون به صرفه بودن از نظر تولید و اقتصاد زمانبر بودن آلودگی محصول با سایش دانه‏ها با افزایش حجم دانه‏های بکار رفته، میزان حجم ورودی دارو کم می‏شود.

نسل دوم نانوکریستال‏ها محصولاتی را که با بکارگیری روش‏هایی که تاکنون نام برده شد، تولید می‏شوند... نسل اول نانوکریستال‏ها گویند. در نسل دوم از مخلوطی از روش‏ها برای تولید استفاده می‏شود. اصل این روش‏ها برپایه‏ هموژنایز کردن است، با این تفاوت که پیش از ورود ذرات به هموژنایزر یکسری عملیات بر روی آنها صورت می‏گیرد.

نسل دوم نانوکریستال‏ها فرآیند پیش‏عملیات عملیات اصلی Nanopure پیش‏عملیات لازم نیست اما دارو را در محیط‏های مایی وارد کرده و سپس هموژنایز می‏کنند. هموژنایز کردن با فشار بالا H42 خشک کردن افشانه‏ای H69 رسوب دادن H96 لیوفیلیزه کردن CT سایش دانه‏ای

نسل دوم نانوکریستال‏ها مزیت‏های نسل دوم نانوکریستال‏ها نانوکریستال‏های کوچکتر در نسل اول اغلب ذرات ایجاد شده اندازه‏ای کمتر از 200 نانومتر دارند. در نسل دوم این محدوده کوچکتر شده و به زیر 100 نانومتر می‏رسد.

نسل دوم نانوکریستال‏ها مزیت‏های نسل دوم نانوکریستال‏ها افزایش پایداری فیزیکی با همراهی روش‏هایی نظیر سایش و هموژنایز کردن در نسل دوم نانوکریستال‏ها... از دو راه اندازه‏ ذرات کاهش می‏یابد. این امر به کم شدن گستره‏ اندازه‏ ذرات کمک می‏کند. هرچه ذرات اندازه‏ مشابه‏تری داشته باشند، احتمال تجمع و کلوخه شدن آنها کاهش می‏یابد. این ویژگی خود از مزایای نسل دوم نسبت به نسل اول است.

داروهای نانوکریستالی وارد شده به بازار دارویی دنیا نام تجاری شرکت سازنده زمان پذیرش و ورود به بازار روش ساخت Rapamune® Wyeth آگوست 2000 سایش Emend® Merck مارس 2003 TriCor® Abbott نوامبر 2004 Megace® Par Pharmaceutical جولای 2005 Triglide® Skye Pharma می 2005 هموژنایز کردن با فشار بالا

داروهای وارد شده به بازار Rapamune®... حاوی داروی سیرولیموس است که به عنوان سرکوب‏کننده‏ ایمنی بکار می‏رود. این دارو به دو صورت سوسپانسیون خوراکی و قرص در بازار وجود دارد. قرص‏، 21% فراهمی زیستی بالاتری دارند.

داروهای وارد شده به بازار Emend®... حاوی داروی Aprepitant است که یک ضدتهوع می‏باشد. این دارو برخلاف اغلب داروهای ضدتهوع در شیمی‏درمانی که به صورت تزریقی مصرف می‏شوند، به صورت قرص است. همین امر یک مزیت عمده محسوب می‏شود که باعث بیشتر شدن همراهی بیمار می‏گردد.

داروهای وارد شده به بازار TriCor® حاوی داروی Fenofibrate است. اثر دارو بسته به آنکه بیمار دارو را با معده‏ پر یا خالی مصرف کند، متفاوت است. هنگام پربودن معده انحلال افزایش یافته و جذب بیشتر می‏شود. با کاهش اندازه‏ این دارو به نانوذرات، حلالیت دارو افزایش می‏یابد و دیگر تفاوتی بین خالی یا پر بودن معده‏ی بیمار وجود ندارد.

داروهای وارد شده به بازار فرمولاسیون دیگر حاوی داروی Fenofibrate که به صورت نانوکریستال است... Triglide® نام دارد.

داروهای وارد شده به بازار ®Megace حاوی داروی Megestrol می‏باشد. مزیت این فرمولاسیون که به صورت پودر است... راحت‏تر بودن بلع توسط بیمار به علت کاهش گرانروی دارو در فرم نانو و نیز کمتر بودن حجم داروی مصرفی است.

Cytokine Pharmascience Nucryst Pharmaceutical نانوکریستال‏های دارویی که در حال گذراندن مراحل بالینی برای ورود به بازار دارویی هستند نام تجاری دارو مورد مصرف شرکت سازنده مرحله‏ی بالینی Semapimod® Guanylhydrazone مهارکننده‏ آلفاTNF Cytokine Pharmascience فاز II Paxceed® Paclitaxel ضد التهاب Angiotech فازIII Theralux® Thymectacin ضد سرطان Celmed فازII Nucryst Silver ضد باکتری Nucryst Pharmaceutical

محدودیت‏های نانوکریستال‏ها نانوذرات با اندازه‏های کمتر از 150 نانومتر، احتمال سمیت سلولی را افزایش می‏دهند چون... این ساختارها توانایی ورود به همه‏ سلول‏های بدن و ایجاد سمیت در آنها را دارند. این روش تولید اغلب برای داروهای دسته II در داروسازی به بافت‏ها قابل استفاده است. داروهای دسته II: داروهایی با انحلال کم و در عین حال قابلیت نفوذ بالا

بحث و نتیجه‏گیری نانوکریستال‏های دارویی یکی از مهم‏ترین راه‏های فرمولاسیون برای داروهای کم‏محلول است که تاکنون معرفی شده است. این فرمولاسیون‏ها ساده بوده و نیاز به همراهی ترکیبات دیگر (که خود می‏توانند باعث ایجاد عوارض شوند) برای بهینه‏سازی ندارند. با توجه به آنکه تعداد داروهای معرفی شده‏ کم‏محلول در حال افزایش است، گمان می‏رود که.... نانوکریستال‏ها بتوانند در آینده جایگاه مناسبی را در بین فرمولاسیون‏های دارویی برای وارد کردن این داروها داشته باشند.