بررسي فراواني نسبي آنمي آپلاسو تيك در استان يزد و علل آن زيبا لوك زاده، اعظم السادات هاشمي، اميرهوشنگ مهرپرور

مسئله تحقيق : فراواني نسبي آنمي آپلاستيك در استان يزد و علل آن هدف كلي طرح : تعيين فراواني نسبي آنمي آپلاستيك در استان يزد و علل آن نوع و روش مطالعه، جامعه مورد بررسي و خلاصه روش اجرا: نوع مطالعه توصيفي-تحليلي و بروش مورد- شاهدي است. جامعه مورد بررسي بيماران مبتلا به آنمي آپلاستيك در استان يزد مي باشد. اطلاعات لازم از طريق مراجعه به سوابق پزشكي و مصاحبه با بيماران جمع آوري و تجزيه و تحليل خواهد شد. چگونگي استفاده از نتايج : با شناخت عوامل محيطي موثر در ايجاد بيماري، مي توان از ابتلا به بيماري جلوگيري كرد.

مقدمه و معرفي طرح : آنمي آپلاستيك سندرمي است كه با مغز استخوان هيپوسلولر بدون افزايش تعداد سلولهاي بلاست يا فيبروز به همراه پان‌سيتوپني محيطي مشخص مي‌شود. بنابراين بيماران، از آنمي ناشي از كاهش گلبولهاي قرمز خون رنج مي برند و همچنين به علت كاهش WBC و كاهش پلاكت به ترتيب دچار عفونت و خونريزي مي‌شوند(1). برآورد دقيقي از بروز بيماري در بسياري از كشورها وجود ندارد اما در مورد اينكه اين بيماري در جوامع شرقي شايع تر از جوامع غربي است توافق وجود دارد(2)؛ بطوريكه بروز ساليانه آنمي آپلاستيك در اروپا 2 در ميليون نفر بوده است در حاليكه در تايلند بروز ساليانه 5-9/3 در ميليون نفر و در ساير نواحي آسيا 7-5 در ميليون نفر نيز گزارش شده است (3و4). برآورد اوليه نشان مي‌دهد كه شيوع آنمي آپلاستيك در مشرق زمين حداقل 5-3 برابر شيوع آن در جوامع غربي مي‌باشد (5). تشخيص اين بيماري بر اساس اتوپسي در ژاپن نسبت به اروپا و آمريكا 3 برابر بوده است(6). اين تفاوت در ميزان بروز مي تواند به علت تفاوت در مواجهه با فاكتورهاي محيطي ارجمله ويروسها، داروها و مواد شيميايي باشد يا به علت تفاوت در زمينه ژنتيكي، كرايترياهاي تشخيصي و طراحي مطالعه باشد (7).

آنمي آپلاستيك مي‌تواند مادرزادي يا شايع‌تر از آن، اكتسابي باشد آنمي آپلاستيك مي‌تواند مادرزادي يا شايع‌تر از آن، اكتسابي باشد. شايع‌ترين شكل آنمي آپلاستيك مادرزادي، آنمي فانكوني است كه يك بيماري فاميليال بوده و با پان‌سيتوپني، آنمي ماكروسيتيك و مالفورماسيون مادرزادي مشخص مي شود و عمده اين بيماران، قبل از 16 سالگي تشخيص داده مي شوند و به نظر مي‌رسد كه ژن‌هاي متعددي مسئول اين بيماري هستند(8). علل آنمي آپلاستيك اكتسابي در اغلب موارد مشخص نمي‌باشد و بعنوان ايديوپاتيك مطرح مي شوند. شواهد باليني و آزمايشگاهي، پاتوفيزيولوژي ايمونولوژيك را براي اين بيماري مطرح كرده اند. بنابراين همانند ساير بيماري هاي اتوايميون، فاكتورهاي فردي و محيطي در ايجاد آن نقش دارند ولي مكانيسم تأثير اين فاكتورها در ايجاد نارسايي مغز استخوان بخوبي مشخص نشده است و در اغلب موارد برچسب ايديوپاتيك مي خورند. علل عمده آنمي آپلاستيك اكتسابي، مواجهه با انواع وسيعي از داروها و مواد شيميايي، اشعه يونيزان و برخي ويروس‌ها هستند (1). باتوجه به اينكه برآورد دقيقي از بروز بيماري و شيوع علل آن در كشور ايران وجود ندارد و همچنين نقش مواجهات محيطي در ايجاد بيماري كاملا شناخته شده نمي باشد، اين مطالعه با هدف تعيين وضعيت بيماري در استان يزد انجام مي گيرد.

بررسي متون (Literature review) : بسياري از داروها از جمله برخي NSAID ها( مثل فنيل بوتازون)، كلرامفنيكل، طلا، سولفوناميدها، داروهاي ضدتشنج (ازجمله كاربامازپين، والپروئيك اسيد، فني‌توئين ، تيازيدها و مبندازول باعث آنمي آپلاستيك مي شوند(9،10). در يك مطالعة مورد-شاهدي در انگلستان، مواجهه با حلال ها، عوامل چربي زدا و آفت كشها و پرتوها در محيط كار، ريسك فاكتورهاي عمده ايجاد آنمي آپلاستيك بودند. در اين مطالعه اقدامات خانگي براي دفع موريانه نيز قوويا با ايجاد آنمي آپلاستيك ارتباط داشت(1). در يك مطالعه اپيدميولوژيك در تايلند پس از بررسي بر روي 541 بيمار مبتلا به آنمي آپلاستيك در طول سالهاي 1989 تا 2002 ومقايسه با 2261 كنترل سالم ، ارتباط قابل توجهي بين بروز بيماري و استفاده از آب آشاميدني غيربهداشتي، مواجهه با حيوانات، استفاده از آفت كش ها و كودهاي حيواني، مواجهه با بنزن و ساير حلال ها و مصرف داروهايي چون سولفوناميدها، تيازيدها و مبندازول ديده شده است (10).

ويروسهاي خاصي ميتوانند باعث آسيب سلولهاي بنيادي مغز استخوان شوند كه مشخص ترين آنها پاروويروسB19 مي‌باشد. اين عامل باعث آپلازي گذراي سلولهاي قرمز خون در بيماران مبتلا به آنمي هموليتيك مي شود. ويروس‌هاي هپاتيت و HIV نيز مي توانند باعث آپلازي مغزاستخوان شوند. حدود 5-2 درصد از آنمي هاي آپلاستيك ديده شده در كشورهاي غربي به دنبال هپاتيت ايجاد شده است (11). در مطالعه اي در سال 2001 ديده شد كه كاهش توانايي دتوكسيفيه كردن توكسين‌هاي محيطي ممكن است در ايجاد اين بيماري نقش داشته باشد بطوريكه در يك مطالعه نشان داده شد كه بروز حذف در ژن گلوتاتيون-s- ترانسفراز (آنزيم مؤثر در دتوكسيفيه كردن تركيبات بالقوه الكتروفيليك موتاژنيك) در بيماران مبتلا به آنمي آپلاستيك اكتسابي نسبت به كنترل‌هاي سالم بطور قابل توجهي بالاتر بود (1/3=OR) (12). در يك برسي روي 1736 بيمار كه تحت پيوند ارتوتوپيك كبد قرار گرفتند،12 نفر پس از پيوند دچار آنمي آپلاستيك شدند؛ و در اين شرايط، پيش‌آگهي بيماران بجز مواردي كه در زمينه نارسايي فولميننت كبد بودند، بسيار ضعيف بود (13). آقاي Nissen در مطالعه بررسي پاتوفيزيولوژي آنمي آپلاستيك پيشنهاد كرده است كه گاهي آنمي آپلاستيك در حاملگي رخ مي‌دهد كه اغلب خودمحدودشونده بوده و پس از زايمان برطرف مي‌شود (14).

الف- اهداف اصلي طرح : تعيين فراواني نسبي انواع آنمي آپلاستيك در استان يزد و علل آن ب - اهداف ويژه طرح : 1- تعيين ميانگين سني مبتلايان به آنمي آپلاستيك در استان يزد 2- تعيين توزيع جنسي مبتلايان به آنمي آپلاستيك در استان يزد 3- تعيين سطح تحصيلات در مبتلايان به آنمي آپلاستيك در استان يزد و مقايسه آن با گروه كنترل 4- تعيين ميانگين فاصله زماني بين شروع اولين علامت بيماري تا زمان تشخيص آن 5- تعيين شدت بيماري در مبتلايان به آنمي آپلاستيك در زمان تشخيص بيماري 6- تعيين فراواني نسبي انواع آنمي آپلاستيك در استان يزد 7- تعيين و مقايسه عوامل اتيولوژيك مطرح در ايجاد آنمي آپلاستيك در دو گروه مورد بررسي

ج – اهداف كاربردي : - با شناخت عوامل محيطي موثر در ايجاد بيماري، مي توان از ابتلا به بيماري جلوگيري كرد. د - سؤالات و فرضيات : سؤالات: 1- فراواني نسبي انواع آنمي آپلاستيك در استان يزد چقدر است؟ 2-ميانگين سني مبتلايان به آنمي آپلاستيك در استان يزد چگونه است؟ 3- توزيع جنسي مبتلايان به آنمي آپلاستيك در استان يزد چگونه است؟ 4- توزيع سطح تحصيلات مبتلايان به آنمي آپلاستيك در استان يزد چگونه است؟ 5- ميانگين فاصله زماني بين شروع اولين علامت بيماري تا زمان تشخيص آن چقدر است؟ 6- شدت بيماري در مبتلايان به آنمي آپلاستيك در زمان تشخيص چگونه است؟ فرضيات: 1- سطح تحصيلات در دو گروه مبتلا به انمي آپلاستيك به گروه كنترل تفاوت دارد. 2- مواجهه با عوامل محيطي در مبتلايان به انمي آپلاستيك با گروه كنترل متفاوت است.

روش اجراي طرح بطور دقيق: گروه مورد بيماراني را شامل مي شود كه بنا به نظر هماتولوژيست يا فوق تخصص خون اطفال، تشخيص آنمي آپلاستيك برايشان مطرح شده است؛ با توجه به نادر بودن بيماري، افراديكه در طي 5 سال اخير تشخيص آنمي آپلاستيك برايشان مطرح شده است وارد مطالعه خواهند شد. با مراجعه به پرونده پزشكي و مصاحبه تلفني، اطلاعات لازم از جمله اطلاعات دموگرافيك، فاصله زماني اولين علامت بيماري در فرد مبتلا تا زمان تشخيص قطعي بيماري، مواجهات توكسيك در محيط يا شغل، علت آنمي آپلاستيك و شدت بيماري در زمان تشخيص بيماري بنا به نظر پزشك بيمار، جمع آوري و در پرسشنامه ثبت خواهد شد ( براي افراد زير 16 سال، مواجهات شغلي پدر مورد بررسي قرار مي گيرد) گروه شاهد: بازاي هر بيمار، 2 نفر كه از نظر سن و جنس با بيمار همسان هستند بعنوان گروه شاهد انتخاب مي شوند.( وابستگان درجه دوم يا مراجعين به درمانگاه يا بيمارستان كه دچار بيماريهاي غير وابسته به مواجهات شغلي يا داروها باشند).

متغيرها (Variables): سن  سال جنس سطح تحصيلات شدت بيماري رديف مشخصات مستقل وابسته كمي كيفي تعريف علمي مقياس پيوسته گسسته اسمي رتبه اي 1 سن  تعداد سالهاي گذشته از زمان تولد براساس اطلاعات شناسنامه سال 2 جنس مرد- زن 3 سطح تحصيلات زير ديپلم، ديپلم و فوق ديپلم، كارشناسي، كارشناسي ارشد و بالاتر 4 شدت بيماري تشخيص پاتولوژيست متوسط، شديد و بسيار شديد 5 آنمي آپلاستيك دارد- ندارد شغل فرد طولاني ترين شغل اخير فرد پرسشنامه مواجهات توكسيك در محيط يا شغل مصرف دارو

2-2-3 نوع و روش مطالعه (Type & Methods of Study) : نوع مطالعه توصيفي- تحليلي است و بروش مورد- شاهدي انجام خواهد شد. 3-2-3 روش نمونه گيري وتعيين حجم نمونه (Sampling Procedure) : نمونه گيري بصورت سرشماري از تمام مبتلايان به آنمي آپلاستيك تشخيص داده شده در طي 5 سال گذشته در استان يزد خواهد بود. 4-2-3 روش جمع آوري داده ها بصورت دقيق (Data Collection Method) : با مراجعه به سوابق پزشكي بيماران، اطلاعاتي از جمله علت آنمي آپلاستيك و شدت بيماري در زمان تشخيص بيماري بنا به نظر پزشك بيمار بدست خواهد آمد و از طريق مصاحبه ساير اطلاعات مورد نياز شامل اطلاعات دموگرافيك، فاصله زماني اولين علامت بيماري در فرد مبتلا تا زمان تشخيص قطعي بيماري، شغل فرد ( در افراد زير 16 سال شغل پدر)، مواجهات توكسيك در محيط يا شغل (از جمله استفاده از آفت كش ها در منزل يا محل كار طي 6 ماه قبل از تشخيص بيماري، مواجهه با مواد شيميايي( انواع چسب، نفت و ساير مشتقات نفتي، انواع حلال ها، رنگ ها ) و پرتوها در محيط كار، استفاده از داروهايي چون كلرامفنيكل، ضد تشنج ها، سولفوناميدها، ديورتيك هاي تيازيدي، داروهاي ضد التهابي غير استروئيدي يا NSAID در طي 6 ماه قبل از ابتلا به بيماري، تماس با حيوانات اهلي و ماكيان بدست خواهد آمد و در پرشنامه وارد مي شود. 5-2-3 روش تجزيه و تحليل داده ها (Data Analysis Method): از آزمون مجذور كاي جهت مقايسه متغيرها در دو گروه استفاده خواهد شد.

شرح هر يك از فعاليتهاي اجرايي طرح به تفكيك طول مدت زمان اجرا رديف شرح هر يك از فعاليتهاي اجرايي طرح به تفكيك طول مدت زمان اجرا ماه1 ماه2 ماه3 ماه4 ماه5 ماه6 ماه7 ماه8 ما9 ماه10 ماه11 ماه12 1 تهيه پروپوزال و ثبت آن 1 ماه  2 جمع آوري داده ها و تكميل پرسشنامه 5/2 ماه 3 تجزيه و تحليل داده ها 2 هفته 4 تهيه گزارش نهايي 5 ردیف نوع فعالیت تعداد افراد کل ساعت موردنظر حق الزحمه در ساعت (به ریال) جمع (به ریال) 1 تهیه طرح تحقیقاتی 2 4 1500000 جمع اوری اطلاعات و نمونه گیری 100 3 ورود داده ها به کامپیوتر 50 4000 200000 مشاور آمار 10 60000 600000 5 تهیه گزارش نهایی 40 6 تایپ 7 8 9 جمع هزینه های تخمینی 6200000

منابع و ماخذ (References) :   1- K. R. Muir, et al. The role of occupational and environmental exposures in the etiology of acquired severe aplastic anemia: a case control investigation. British Journal of Haematology, 2003, 123, 906–914 2- Young, N.S., Issaragrisil, S., Chieh, C.W. & Takaku, F. (1986). Aplastic anaemia in the Orient. British Journal of Haematology, 62, 1- 6. 3- Kaufman DW, Kelly JP, Levy M, Shapiro S. The Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. New York, NY: Oxford University Press; 1991. 4- Issaragrisil S, Leaverton PE, Chansung K, et al. Regional patterns in the incidence of aplastic anemia in Thailand. Am J Hematol. 1999;61:164-168. 5- Aoki K, Ohno Y, Mizuno S, Sasaki R. Epidemiological aspects of aplastic anemia. Acta Haematol Jpn. 1981;44:44-53. 6- Corrigan GE. An autopsy survey of aplastic anemia. Am J Clin Pathol. 1974;62:488-490. 7- Eva Montané, et al. Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study. haematologica | 2008; 93(4). 9- Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Intern Med 2002 Apr 2; 136(7):534-46. 10- Surapol Issaragrisil, et al. The epidemiology of aplastic anemia in Thailand. BLOOD, 15 FEBRUARY 2006 _ VOLUME 107, NUMBER 4. 11- Kurtzman G; Young N. Viruses and bone marrow failure. Baillieres Clin Haematol 1989 Jan;2(1):51-67. 12- Lee KA, Kim SH, Woo HY, Hong YJ, Cho HC.Increased frequencies of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) gene deletions in Korean patients with acquired aplastic anemia. Blood. 2001 Dec 1;98(12):3483-5. 13- Goss JA; er al. Aplastic anemia complicating orthotopic liver transplantation. Hepatology 1997Oct;26(4):865-9. 14- Nissen C. The pathophysiology of aplastic anemia. Semin Hematol. 1991 Oct;28(4):313-8.