Kalcio kanalų blokatoriai deriniuose Doc. Gintarė Šakalytė KMUK Kardiologijos klinika 2008 m.

Negydomos arterinės hipertenzijos eiga Didelis normalus kraujospūdis Arterinė hipertenzija Organų taikinių pažeidimas KSH Hipertenzinė retinopatija Proteinurija Nefrosklerozė Kitų kraujagyslių pažeidimas Klinikiniai įvykiai MI KA Smegenų kraujagyslių ligos Kiti kraujagysliniai įvykiai Aortos aneurizma/disekcija ŠN IFN Mirtis

Pacientai, kuriems pasiektas tikslinis kraujospūdis (AKS < 140/90 mmHg)

Kauno miesto 35-64 m. vyrų hipertenzijos kontrolės būklė 1992 ir 2002 m. % *p<0,05, lyginant su1992 m. Vilius Grabauskas

Kauno miesto 35-64 m. moterų hipertenzijos kontrolės būklė 1992 ir 2002 m. % *p<0,05, lyginant su 1992 m. Vilius Grabauskas

“ vienodai sumažinus AKS kardiovaskulinis sergamumas bei mirtingumas gydant skirtingais priešhipertenziniais vaistais reikšmingai nesiskiria, todėl AH gydymo naudą lemia AKS sumažinimas per se “ Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

Pasiektas tikslinis AKS <140/90 mmHg ALLHAT - gydymas ir AKS kontrolė 1 vaistas 2 vaistai  3 vaistai 2.0 1.7 1.4 1.3 Pacientai (%) Vaistų vidurkis The number of patients requiring multiple drugs increased every year during the study. At 5 years, 63% of patients were on 2 or more antihypertensive agents. At baseline, the proportion of participants at or below the BP goal of <140/90 mmHg was ~27%. At 5 years, 66% of patients in all three treatment groups had achieved the goal blood pressure. 6 mėn 1 m. 3 m. 5 m. Pasiektas tikslinis AKS <140/90 mmHg 49,8% 55,2% 62,3% 65,6% Cushman WC, et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.

Gydymo vaistų deriniais privalumai Didėja gydymo efektyvumas: sinergistinis antihipertenzinis poveikis, slopinami kompensuojamieji homeostatiniai mechanizmai, efektyvu didesniam skaičiui pacientų, papildomas poveikis, nepriklausantis nuo AKS sumažėjimo. Gerėja gydymo toleravimas: skiriamos mažesnės vaistų dozės rečiau sukelia šalutinius reiškinius, vieno vaisto šalutinis poveikis silpninamas kitu vaistu. Gerėja vaistų vartojimas (kompliansas) dėl gerenio efektyvumo ir retesnių šalutinių poveikių. P. Sever, Fixed Low-Dose Combinations in the First-Line Management of Hypertension, Medicographia, Vol 21, No.1,1999

Monoterapija ar gydymas vaistų deriniais? Lengva AH Maža/vidutinė CV rizika Apysunkė/sunki AH Didelė/l.didelė CV rizika 1 vaisto maža dozė 2 vaistų mažų dozių derinys Rinktis tarp Max. dozė ankstesnio vaisto Pakeisti maža kito vaisto doze Ankstesnis įprastų dozių derinys Pridėti mažą 3 vaisto dozę Jeigu gydymo tikslas nepasiektas Jeigu gydymo tikslas nepasiektas 2 ar 3 vaistų max. dozių derinys Max. kito vaisto dozė 2 ar 3 vaistų max. dozių derinys Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

KKB deriniuose (didžiųjų klinikinių tyrimų duomenimis) Klinikinis tyrimas KKB Kita vaistų grupė Syst-Eur Nitrendipinas AKFI - enelaprilis Syst-China AKFI - kaptoprilis VHAS Verapamilis MIDAS Isradipinas HOT Felodipinas AKFI – bet kuris NORDIL Diltiazemas INVEST AKFI - trandolaprilis ASCOT Amlodipinas AKFI - perindoprilis BAB – bet kuris STOP - 2 Felodipinas arba Isradipinas INSIGHT Nifedipinas GITS BAB - atelololis ALLHAT Diuretikas - HCTZ ELSA Lacidipinas CONVINCE VALUE FEVER

Arterinės hipertenzijos gydymas vaistų deriniu Tiazidiniai diuretikai β-blokatoriai Angiotenzino receptorių blokatoriai α- blokatoriai Kalcio kanalų blokatoriai AKF inhibitoriai Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

Laragho rekomenduojamas būdas rinktis vaistą hipertenzijos gydymui AKS = (Na - tūris) x (renino kiekis plazmoje) Veikiantys Na-tūrio kiekį ↓ renino-angiotenzino sąlygotą vazokonstrikciją Aldosterono antagonistai Diuretikai KKB α blokatoriai AKFI ARB Renino inhibitoriai BAB

BAB + KKB Sinergistinis poveikis mažinant AKS Mažiau šalutinių reiškinių: KKB švelnina nuo BAB pablogėjusios periferinės kraujotakos simptomus BAB sušvelnina KKB sukeltą tachikardiją, slopina renino sekreciją

Gydymo rekomendacijos sergantiems stabiliąja KA - gydymas klinikinių simptomų pagerinimui I Klasė Angininiam priepuoliui nutraukti - trumpo veikimo nitroglicerinas / lygis B /. BAB – titruojant dozę, kad apsaugoti 24 val. nuo krūtinės anginos priepuolių / lygis A /. Jeigu netoleruoja BAB ar nėra efekto,  keisti kalcio kanalų blokatoriais / lygis A /,  ilgo veikimo nitratais / lygis C /,  nikorandiliu / lygis C /. Jeigu monoterapija BAB yra nepakankama, pridėti dihidropiridininį kalcio kanalų blokatorių / lygis C /. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary, Eur H J 2006; 27: 1341-1381

Rekomenduojami vaistų deriniai Derinys Motyvacija AKFI + KKB AKFI neutralizuoja kompensacinę renino-angiotenzino sistemos aktyvaciją ir refleksinę simpatinę stimuliaciją sukeliamą trumpo veikimo dihidropiridininių KKB. AKFI sumažina KKB sukeliamą vazodiliatacinę edemą. AKFI ir nehidropiridininiai KKB turi papildomų poveikių. Derinyje labiau regresuoja KSH ir nefropatija. P. Sever, Fixed Low-Dose Combinations in the First-Line Management of Hypertension, Medicographia, Vol 21, No.1,1999

AKFI ir KKB derinys mažina KKB sąlygotą kulšnelių edemą KKB sukelia arteriolių dilataciją, kuri yra didesnė nei venulių. Kulšnelių edemą vystosi dėl padidėjusio spaudimo gradiento už kapiliarų membranos ir priklauso nuo kūno padėties. Papildomai paskyrus AKFI, dilatuoja venulės, mažėja spaudimo gradientas ir skysčių transudacija.

% reagavusiųjų į gydymą Fiksuoto derinio KKB+AKFI efektyvumas ir toleravimas (n=330) 77,65 175,4+19,4 143,8 + 13,2 AKS (mm Hg) 106,8 + 10,5 % reagavusiųjų į gydymą 88,2 + 7,6 Nepageidaujamas poveikis 9,7 % pacientų Indian Practitioner 1998; 51: 441-447.

AKFI ir KKB poveikis – derinyje bei monoterapijoje Rodiklis Derinys Monoterapija amlodipinu Monoterapija benazepriliu Sumažėja arterijų įtempimas per 24val. (% mL/mm Hg) 0,71+0,51 0,28+0,69* 0,39+0,62** MM (g) 65+56 28+4† 42+50†† *p=0.008 palyginti su deriniu, **p=0.03 palyginti su deriniu, †p<0.02 palyginti su deriniu, ††statistiškai nereikšmingas Neutel JM et al. Am J Hypertens 2004 Jan; 17(1):37-42.

dihidropiridininiai + nedihidropiridininiai KKB AKFI + KKB  kardiovaskulinių įvykių dažnis +  proteinurija. dihidropiridininiai + nedihidropiridininiai KKB  sinergistinis AKS mažinantis poveikis. Įrodymų lygmuo B 1. (dihydropyridine or nondihydro-pyridine)

Efektyviau mažina proteinuriją derinyje AKFI + Ne-DHP KKB Proteinurija  Proteinurija  Efektyviau mažina proteinuriją derinyje Epstein M, et al, Arch Intern Med,1996

Mažų ir didelių vaistų dozių deriniuose poveikis GTT rezultatams -10 10 20 30 Maža dozė GTT pokytis (mg/dl) Titruota iki didelių dozių -20 Losartanas/HCTZ Verapamilis SR/trandolaprilis n=85 n=84 n=22 n=24 A post hoc analysis of dose titration assessed the effect of low doses (180/2mg verapamil SR/trandolapril, 50/12.5mg losartan/HCTZ) versus high doses (240/4mg verapamil SR/trandolapril, 100/25mg losartan/HCTZ) on two-hour postprandial glucose levels. A mean difference in two-hour OGTT blood glucose values was seen between baseline and study end* between groups, even among patients who remained on the initial low dose of study drug (23% on verapamil SR/trandolapril v 26% on losartan/HCTZ). This is the first demonstration that even low-dose diuretics affect postprandial glucose control. Data on file, Abbott Laboratories.

Naujai atsiradusio CD dažnis* Gydant 12 sav. losartano/HCTZ deriniu 3 kartus dažniau išsivystė CD nei gydant verapamilio SR/trandolaprilio deriniu P=0.002 P=0.048 30 P=0.007 25/94 25 20/83 20/93 20 Verapamilis SR/trandolaprilis 15 10/72 Pacientų % 10/91 Losartanas/HCTZ 10 6/86 5 12 sav. 52 sav. Tyrimo pabaiga** * GTT atlikta po 45.5 sav. gydant verapamiliu SR/trandolapriliu ir po 48.3 sav.- losartanu/HCTZ Data on file, Abbott Laboratories.

Rizikos veiksnių paplitimas tarp sergančiųjų arterine hipertenzija Hiperinsulinemija 50% Nutukimas (KMI >30) 40% TG >2,6 mmol/l 40% Rūkymas 35% Echo KSH >30% Certain concomitant coronary risk factors are found more often in hypertensive patients than in those with normal BP. With the exception of smoking, the prevalence of the risk factors shown in this slide is approximately 2- to 3-times higher in hypertensives. Nejudra >30% DTLCh <1.0 mmol/L 25% Diabetas 15% Dažnis (%) Kaplan. Am J Cardiol. 1995;76:595-597. Reference 1. Kaplan NM. Combination therapy for systemic hypertension. Am J Cardiol. 1995;76:595-597.

Įvykių dažnis/1000 pacientų/metus ASCOT-BPLA and -LLA kombinuoti rezultatai: žvilgsnis į optimalią kardiovaskulinės rizikos kontrolę Galutinės išeitys Amlodipinas  Perindoprilis + Statinas Atenololis  Tiazidas + Placebas Santykinės rizikos sumažėjimas Mirtina IŠL ir nemirtinas MI 4.8 9.2 48% Mirtinas ir nemirtinas insultas 4.6 8.2 44% Įvykių dažnis/1000 pacientų/metus The combined results of ASCOT-BPLA and –LLA indicate that optimal CVD prevention in hypertensive patients with additional risk factors may be achieved from an amlodipine-based regimen with additional benefits obtained when effective lipid-lowering therapy is added on top of the hypertension treatment. For the primary end point of fatal CHD and nonfatal MI, patients who were on the amlodipine-based therapy + statin experienced a nearly 50% reduction in events/1000 patient years as compared to patients in the atenolol-based therapy + placebo arm. The results were similarly beneficial for the amlodipine-based therapy + statin group for the end point of fatal and nonfatal stroke. Reference 1. The ASCOT Investigators. Available at: http://www.ascotstudy.org/get_doc.php?id=86#52. Accessed June 30, 2006. The ASCOT Study Investigators. Available at: http://www.ascotstudy.org/get_doc.php?id=86#52. Accessed: June 30, 2006.

Norvasc® (amlodipine besylate) Sortis® (atorvastatin calcium) + Norvasc® (amlodipine besylate) Sortis® (atorvastatin calcium) To nepadaro joks kitas vaistas Caduet tik per 3 m. dvigubai sumažina KV įvykių riziką pacientams sergantiems AH, kuriems yra ≥3 papildomi KV rizikos veiksniai Please see full prescribing information accompanying this slide kit.

CARPE: Caduet vartojantys pacientai 65% labiau laikėsi paskirto gydymo rėžimo Visose kohortose rezultatai mažesni nei Caduet P <.0001 Percentage of Patients with PDC ≥80% In an unadjusted analysis of the CARPE study, a greater percentage of patients on CADUET® (amlodipine besylate/atorvastatin calcium) therapy were adherent to therapy than patients on other concomitant therapies. 67.7% of patients on CADUET therapy were adherent compared to 49.9% of patients in the atorvastatin + amlodipine cohort, 40.4% of patients in the amlodipine + other statin cohort, 46.9% of patients in the other CCB + atorvastatin cohort, and 37.4% of patients in the other CCB + other statin cohort. These percentages were significantly lower than the percentage of adherent patients in the CADUET cohort (P<.0001). CARPE Research Investigators. Presented at 2006 American Society of Hypertension, May 19, 2006. New York, NY. Reference 1. Data on file. Pfizer, Inc., New York, NY.

Kalcio kanalų blokatoriai gydant sergančiuosius arterine hipertenzija Atgimimas po ASCOT tyrimo Esant subklinikiniam pažeidimui KKB efektyvūs esant KSH ar besimptomei aterosklerozei Max skaičius rekomenduojamų derinių, kuriuose vienas iš vaistų – KKB Dihidropiridininiai KKB – greta ankstesnių indikacijų - ISH, KA, KSH, a.carotis aterosklerozė, nėštumas, juodaodžiai – vainikinių arterijų aterosklerozė Grįžta nedihidropiridininiai KKB (STAR – saugumas sergantiesiems MS, PV – dažnio kontrolė, naudingi sergantiesiems diastoliniu ŠN)