Cariprazine – un nou antipsihotic atipic Medic rezident – Mihai Emanuel Cretu

Cariprazine Numele comercial – Vraylar. Produs de firma Gedeon Richter. Aprobat de ctre FDA in tratamentul schizofreniei si a tulburarii bipolare pe data de 17 Septembrie 2015. In prezent este testat pentru a fi folosit ca tratament adjuvant in tulburarea depresiva majora rezistenta la tratament.

Cariprazine Aparent nu afecteaza metabolismul, nici nivelele de prolactina si spre deosebire de multe antipsihotice nu creste intervalul QT. (1) In studii clinice pe termen scurt a prezentant efecte extrapiramidale, sedare, acatisie, anxietate si constipatie. Un review a caracterizat frecventa acestor efecte adverse ca fiind “nu foarte diferita fata de cea vazuta in tratamentul placebo” (1)

Farmacocinetica Se leaga de proteine in proportie de 91-97% (1) Metabolismul are loc la nivel hepatic de catre CYP3A4 precum si intr-o masura mai mica de CYP2D6 (1) Timpul de injumatatire este de 2-5 zile (1) Excretia se face la nivelul renal si biliar(1) Traverseaza usor bariera hemato-encefalica si a demonstrat o biodisponibilitate de 52% la testele pe soareci (1)

Farmacodinamica Agonist partial al receptorilor D2 si D3 cu o afinitate mai mare pentru D3. (2) Faptul ca prezinta afinitate mai mare pentru D3 ar putea explica frecventa mai redusa a efectelor secundare asociate altor antipsihotice, datorita prezentei receptorilor D3 preponderent pe partea ventrala a neostriatumului. (2) In doze mai mari de 1,5mg a demonstrat o ocupanta a receptorilor D2/D3 de 69-75% (1) Trei studii pentru schizofrenie si trei pentru tulburarea bipolara au demonstrat efecte terapeutice superioare placebo-ului la doze intre 1.5 si 12mg. (1)

Farmacodinamica Cariprazine are un efect agonist precum si unul antagonist in functie de nivelurile endogene de dopamina. Cand acestea sunt crescute(cum ar fi in schizofrenie) substanta actioneaza ca un antagonist blocand receptorii de dopamina. (3) Atunci cand nivelurile de dopamina sunt scazute cariprazine actioneaza ca un agonist, crescand activitatea receptorilor respectivi. (3)

Farmacodinamica

Date clinice Intr-un studiu clinic efectuat de Durgam S, dublu-orb, placebo controlat efectuat in perioada Aprilie 2011- Decembrie 2011 s-a evaluat eficacitatea si siguranta administratii de cariprazine la pacientii ce prezentau decompensari acute de schizofrenie. (4) Studiul s-a realizat in 57 centre medicale din Statele Unite, Romania, Rusia si Ucraina. Durata a fost de 9 saptamani cu o perioada de washout de 7 zile urmata de 6 saptamani de tratament dublu-orb si 2 saptamani de follow-up. .

Date clinice Pacientii au fost impartiti in trei grupuri: placebo (n=149), cariprazine 3mg (n=151) respectiv 6mg (n=154). Total 454 Au terminat studiul aproximativ 65% dintre pacienti, 95 la grupul placebo, 104 la 3mg si 97 la 6mg. Motive de intrerupere au fost : - Retragerea consimtamantului aprox 11%, Efecte adverse – 11%, Raspuns terapeutic slab sau absent 13%. Media de varsta – 38 de ani cu o durata a bolii in medie de 12 ani. Criteriile de includere : - Pacienti intre 18 si 60 de ani cu un diagnostic actual de schizofrenie dupa DSM 4.

Date clinice Pacientii trebuiau sa fie diagnosticati de mai mult de 1 an si sa fi avut mai mult de un episod psihotic in ultimul an care a necesitat spitalizare sau o schimbare a medicatiei. Un scor CGI-S mai mare de 4, PANSS intre 80 si 120. Si un scor mai mare de 4 la macar 2 dintre simptomele pozitive PANSS. Criterii de excludere : Diagnostic de tulburare schizoafectiva sau schizofreniforma, tulburare bipolara sau orice alt diagnostic din DSM 4 care ar putea interfera cu participarea studiu. Alta medicatie psihotropa a fost interzisa in afara de: lorazepam, necesara pentru epsioadele de neliniste, agitatie, iritabilitate sau ostilitate;zolpidem,zaleplon, zopiclona pentru insomnie;benztropina pentru efecte extrapiramidale respectiv propanolol pentru acatisie.

Rezultate

Efecte adverse

Date clinice Un alt studiu efectuat de Joseph R a avut loc in Februarie 2010 pana in Decembrie 2011 (5) S-a evaluat eficacitatea, siguranta si tolerabilitatea utilizarii unei doze mici (3-6 mg) respectiv mari (6-12 mg) de cariprazine la pacientii ce indeplineau criteriile DSM 4 pentru episod maniacal sau mixt asociat cu tulburarea bipolara de tip 1 A fost efectuat in 65 de centre din Statele Unite, Romania, Rusia, Ucraina, Croatia respectiv Serbia.

Date clinice S-au inclus pacientii intre 18-65 de ani cu tulburare bipolara de tip 1, episod maniacal sau mixt cu sau fara simptome psihotice. Pacienti aveau Young Mania Rating Scale mai mare de 20 si Montgomery-Asberg Depression Rating Scale mai mic de 18. Cei cu primul episod maniacal au fost exclusi. Studiul a durat 6 saptamani. Pacientii au fost impartiti in 3 grupuri: placebo (n=160), intre 3-6 mg (n=165), intre 6-12 mg (n=167), total 492. Din diverse motive au terminat studiul aproximativ 75% dintre pacientii initiali. Placebo – 122, Cariprazine 3-6mg-129, Cariprazine 6-12mg-119. Media dozei de Cariprazine a fost de 4,8mg la grupul de 3-6mg respectiv 9,1 mg la grupul de 6-12mg.

Rezultate

Rezultate Scorul YMRS

Efecte adverse

Concluzii Cariprazine pare a fi o alternativa demna de luat in considerare pentru a fi utilizat in tratamentul schizofreniei si a episodului maniacal. Inca nu sunt suficient de multe studii care sa confirme fara urma de indoiala eficacitatea acestei substante. Aparent este un antipsihotic ce prezinta mai putine efecte secundare si mai ales nu duce la prelungire de QT. Inca nu au aparut studii care sa compare eficienta substantei fata de alte antipsihotice.

Va multumesc !

Bibliografie 1. Citrome L., Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013 Feb:9(2). Cariprazine:chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism, clinical efficacy, safety and tolerability. 2. Gyertyán, I.; Kiss, B.; Sághy, K.; et al. (Nov 2011). "Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents". Neurochemistry International 59 (6): 925–35 3. Citrome, L (February 2013). "Cariprazine in Schizophrenia: Clinical Efficacy, Tolerability, and Place in Therapy". Advances in Therapy 30 (2): 114–126.

Bibliografie 4. Durgam S, Cutler AJ, Lu K; Cariprazine in acute exacerbation of schiophrenia: a fixed dose, phase 3, randomized, double blind placebo controlled trial. J Clin Psychiatry 2015 Dec; 76 5. Joseph R. Calabrese, Paul E. Keck et al; Efficacy and safety of low and high dose cariprazine in acute and mixed mania asociated with bipolar 1 Disorder. J clinical Psychiatry.