כל אחד וה- שלו G ד"ר יוסי רימר

תיאור מקרה ד. היא נערה בת 10 שנים וחצי בגיל 6 הופנתה ע"י רופא משפחה ד. היא נערה בת 10 שנים וחצי בגיל 6 הופנתה ע"י רופא משפחה לבירור קומה נמוכה גובהה בזמן הפניה 116 ס"מ שהם 3SD מתחת לממוצע

אנמנזה ההורים ממוצא אשכנזי/ספרדי גובה האב 170 ס"מ גובה האם 158 ס"מ ברקע : בריאה בד"כ ללא מחלות מיוחדות בעברה אבני דרך התפתחותיות תקינות תלמידה טובה בעלת ציונים גבוהים

בדיקה גופנית גובה 116 ס"מ משקל 25 ק"ג (אחוזון 5 לערך) BMI מחושב : 18.6 (אחוזון 50 לגיל) יחס סגמנט עליון תחתון – תקין התבגרות מינית – טאנר 2 סימנים דיסמורפים : קיצור של עצם מטקרפלית רביעית ביד שמאל. כתם בודד של קפה-בחלב

בדיקות מעבדה CBC,ESR,BROAD CHEMISTRY – NORM TSH,FT4 - NORM LH<0.1 U/L PROLACTIN - 4.0 ng/ml EST - 55pmol/L CORTIS - 380 nmol/L PARATH – 82 ng/L

בדיקות מעבדה - המשך נוגדנים ל-TTG שליליים קריוטיפ – 46XX הפרשת סידן בשתן- תקינה

הדמיה צילום כף יד מתאים לגיל הכרונולוגי סקירת שלד – תקינה למעט הממצא שהוצג

מבחן קלונידין להפרשת הורמון גדילה שיא הפרשת הורמון הגדילה ng/ml 12 - 60 דקות לאחר מתן הקלונידין הפרשת הורמון גדילה ברמה של מעל 10 ng/ml מקובלת כתקינה

אבחנה מבדלת ישנם 47 תסמונות מולדות המופיעות בחיפוש תחת קומה נמוכה והיפופלזיה כלשהיא של העצם המטקרפאלית הרביעית. הבולטת מהן : Turner syndrome והאחרות . . .

GNAS1

GNAS1 associated disease McCune-Albright Synd PHP & PPHP osteodystrophy Albright hereditary Progressive osseous heteroplasia

מי שינה את ה-G שלי ? חלבוני G הם חלבונים הקשורים לרצפטורים שונים הנמצאים על פני מעטפת התא. חלבוני G יודעים להעביר מסרים הנקלטים מפוטונים, ריחות, הורמונים ונוירו-טרנסימיטורים לכיוון גרעין התא. מכאן שחלבוני G הינם תווכים חיוניים לתהליכים רבים ברמה התאית ולכן מוטציות בחלבונים אילו גורמים לנזקים ברקמות שונות ברחבי הגוף.

5 עובדות על חלבוני G יש כ-1000 קולטנים שונים בגוף האדם המשתמשים בחלבוני G לצורך העברת אות אל פנים התא. כל חלבון G מורכב מ-3 תת-יחידות : α,β,γ בגנום 16 יחידות α, 6 יחידות β ו- 12 יחידות γ. יחידת ה-α היא זו הקובעת את תפקיד החלבון ואחראית על קישור מולקולת GTP.

5 עובדות - המשך לאחר קישור ה-GTP נפרדת יחידת ה-α משתי תת היחידות האחרות ושני החלקים מבצעים את תפקידם בתא עד שה-GTP הופך ל-GDP. לאור מנגנון זה המחלות הנגרמות עקב פגמים בחלבוני ה-G עלולים ליצור עודף בפעילות או חוסר בפעילות .

McCune-Albright syndrome הסינדרום מכונה על שם שני חוקרים שתארו בשנת 1937 קבוצת חולים בעלי המאפיינים הבאים : הפרעה בבניית עצם המתבטאת בשברים, דפורמציות בידיים, רגליים וגולגולת polyostotic fibrous dysplasia הפרעות אנדוקריניות : המתבטאות לרוב בהתבגרות מוקדמת הכוללת את התופעות הנלוות המתאימות ( ציסטות שחלתיות המפרישות אסטרוגן)

McCune-Albright syndrome הפרעות בתפקוד בלוטת התריס (HYPER) שנויים במשק הסידן/זרחן עקב הפרשת יתר של זרחן בשתן (רמת PTH-לרוב תקינה). שינויים אלו עלולים לגרום לרככת וקומה נמוכה. יתר פעילות של בלוטת יותרת הכליה - קושינג שינויי פיגמנטציה – לרוב כתמי קפה בחלב בעלי צורת "חוף מדינת מיין" בתבנית לא סדירה בעלת שכיחות יתר סביב איזור הצוואר. אדנומות בבלוטת יותר המח.

McCune-Albright syndrome בעיות כבדיות – הכוללת כבד שומני, אנזימי כבד מוגברים, צהבת מולדת ברמות גבוהות השפעות קרדיאליות- כגון טכיאריתמיות ואף מוות פתאומי.

McCune-Albright syndrome GENETICS שכיחות : ? M=F הגן האחראי נקרא GNAS1 (Gsa) והמוטציה בו היא תולדה פוסט-זיגוטית (סומטית) – המוטציה גורמת לשינוי באיזור האחרי על הפיכת יחידת α ללא פעילה לאחר ששופעלה. מצב זה גורם לרמות cAMP גבוהות קבועות בתאים הפגועים.

McCune-Albright syndrome כיום ברור שהממצאים הקלאסיים הללו אינם חייבים להמצא כולם ולעיתים בכלל לא בחולים בעלי סינדרום זה – כתלות בזמן הווצרות המוטמיה הסומטית מכאן שילד החולה במחלה יכול להראות חיצונית רק אלמנט אחד מכל מאפיינה ! !

Pseudohypoparathyroidism נובע ממוטציה הגורמת לעיכוב ביצירת האות מחלבוני G. הגן הפגום הוא כאמור GNAS1 למעשה מדובר במספר מצבים תחת שם זה : שבכולם יש עמידות לאות המועבר ע"י הורמון ה-PTH .

Pseudohypoparathyroidism סוגים 1b Pseudo-PHP כל החולים הם הטרוזיגוטים - גן אחד של GNAS1 תקין והשני לא פעיל.

Pseudohypoparathyroidism Albright תיאר תסמונת זו בשנת 1942 התסמונת כוללת ילדים בעלי הפנוטיפ הבא : קומה נמוכה פנים עגולות קיצור בעצמות המטקרפליות הרביעיות בידיים וברגליים השמנת יתר הפרעה בשינון סימני הסתיידות/התגרמות של רקמות רכות חריגות ביוכמיות

Pseudohypoparathyroidism מאפיינים בבדיקה גופנית Brachydactyly – המאפיין המשמעותי ביותר של תסמונת זו. (אך יש בעיות שלד נוספות שתוארו). יכולה להיות סימטרית או אסימטרית , בידיים וברגליים ומתבטאת בעיקר כקיצור אצבעות 4 ו-5. Archibald sign-dimpling over the knuckles of a clenched fist

Albright hereditary osteodystrophy (AHO)

Pseudohypoparathyroidism מעבדה היפוקלצמיה היפרפוספטמיה PTH ↑ מתן של PTH אינו יוצר פוספטוריה או הפרשת cAMP בשתן.

PHP-1a כיוון שבתת-יחידה זו מועברים גם אותות של הורמונים אחרים כגון: thyrotropin, antidiuretic hormone gonadotropins glucagons adrenocorticotropin growth hormone-releasing hormone

PHP-1a ניתן למצוא הפרעות בכל אחד מתפקודי ההורמונים שהוזכרו. GNAS1of haploinsufficiency בחלק מהמשפחות יש פרטים המתאימים לסוג 1a בעוד שאחרים מציגים פנוטיפ דומה אך מגיבים היטב ל-PTH.

PPHP- Pseudo-Pseudohypoparathyroidism IMPRINTING כאשר המוטציה נרכשת מהאב – יש תגובתיות טובה הן ל-PTH והן ל-TRH אבל עדיין נשמר הפנוטיפ של AHO. מוטציה הנרכשת מהאם גורמת ל-PHP 1a. כנראה שהגן האמהי מתבטא בחלק מהרקמות ומספיק לצורך חיים תקינים אך עם הפנוטיפ הנ"ל.