درمان سل دكتر مهشيد ناصحي رئيس اداره كنترل سل و جذام مركز مديريت بيماريهاي واگير و عضو هيئت علمي دانشگاه علوم پزشكي تهران

اهداف درمان بهبود بيماران مسلول پيشگيري از مرگ يا عوارض ناشي از بيماري پيشگيري از گسترش بيماري پيشگيري از پيدايش موارد مقاوم به درمان پيشگيري از پيدايش موارد عود

درمان نکردن بهتر از درمان ناقص یا اشتباه است خطر!!!

روشهاي درماني اصل بر: در شرائط خاص از: درمان داروئي و سرپائي درمان داروئي و سرپائي در شرائط خاص از: روشهاي جراحي و بستري.

اصول درمان در داتس استفاده از درمان تركيبي استفاده از دوز مناسب منظم بودن در مصرف دارو تكميل كردن دوره درماني جلوگيري از پيدايش عوارض داروئي پايش پاسخ به درمان

دلايل ضرورت استفاده از درمان تركيبي

ويژگي مهم عامل بيماريزا مجموعه مايكو باكتريوم توبركلوزيس: داراي رفتارهاي متفاوت از نظر سرعت تكثير وابسته به: محل استقرار باسيل، اكسيژن و PH محيط

جمعيت هاي ميكروبي دليل اول تجويز رژيم درمان چند دارويي 1. باسيلهاي با سرعت تكثير زياد → INH 2. باسيلهاي با سرعت تكثير كم → PZ 3. باسيلهاي با رشد و تكثير متناوب → RIF دليل اول تجويز رژيم درمان چند دارويي

مهمترین عامل در تعیین پروتکل بیمار سابقه درمان قبلی وی است

جدول : تعاریف استاندارد بر اساس سابقۀ درمان مورد جدید (New) بیماری که درگذشته هیچگاه درمان ضد سل دریافت ننموده و یا سابقه مصرف داروهای ضدسل در او کمتر از 4 هفته باشد. عود (Relapse) بیماری که درحال حاضر با اسمیر خلط مثبت مراجعه کرده، ولی در گذشته بدلیل ابتلا به هر یک از اشکال سل، یک دوره درمان کامل ضدسل دریافت نموده و توسط پزشک بعنوان بهبود یافته (cured) و یا تکمیل دوره درمان اعلام شده است. شکست درمان (Treatment Failure) بیماری که اسمیر خلط وی پس از 5 ماه یا بیشتر از شروع درمان هنوز مثبت باقی مانده و یا در عرض همین مدت پس از منفی شدن مجددا مثبت گردد. -همچنین مواردی که در ابتدای درمان دارای اسمیر خلط منفی بوده، ولی پس از 2 ماه درمان، اسمیر خلط آنها مثبت شده باشد. درمان بعد از غیبت (Treatment after interruption) بیماری که حداقل یک ماه از درمان ضدسل خود را گذرانده باشد و حداقل پس از 2 ماه غیبت از درمان، مجددا با اسمیر خلط مثبت جهت مداوا مراجعه کرده باشد. وارده (Transfer in) بیماری که در یک واحد گزارش دهی (شهرستان) دیگر تحت درمان بوده و جهت ادامه درمان به این واحد منتقل شده باشد. سایر ( Other) بیماری که با تعاریف فوق مطابقت نداشته باشد، در این گروه طبقه بندی میشود. 1. بیمار مزمن: علیرغم درمان کامل شامل حداقل یکدوره رژیم گروه 1 و یکدوره رژیم گروه 2 همچنان اسمیر خلط وی مثبت باقی بماند (یا در طی درمان پس از منفی شدن مجددا مثبت گردد.) این بیماران مشکوک به MDR-TB میباشند 2. موارد اسمیر منفی و خارج ریوي ممکن است بندرت دچار شکست درمان، عود و سل مزمن شوند. اثبات آن، نیازمند شواهد باکتریولوژیک و یا پاتولوژیک می باشد.

انديكاسيون هاي آنتي بيوگرام بیماران دچار شکست درمان در گروه 2 درمانی و موارد مزمن سل (پرخطرترین) افراد در تماس نزدیک با بیماران مبتلا به MDR-TB شناخته شده، البته در صورتی که دچار علائم بالینی مشکوک به سل ریوی شده باشند. بیماران دچار شکست درمان در گروه 1 درمانی بیمارانی که اسمیر خلطشان در پایان مرحله حمله ای درمان مثبت شده یا هنوز مثبت باقی مانده است. موارد عود و درمان بعد از غیبت (هر چند که احتمال مقاومت دارویی در آن ها نسبت به گروه- های قبلی کمتر است) بیماران مبتلا به سل ریوی HIV+ بیماران مبتلا به سل ریوی اسمیر خلط مثبت زندانی

داروهاي اصلي ضد سل

1. تغییر وزن ضمن درمان در بالغین اندیکاسیون تغییر دوز دارو نیست اما در کودکان نیازمند تنظیم دوز است. 2. در کودکان از حداقل دوزها استفاده شود داروهای خط اول در افراد با وزن زیر50کیلو، یا سن بالاتر از 50 سال در روز S : mg/kg 10 در نظر گرفته شود (50 سال< : 750 و بیش از 60 سال:500میلی گرم روزانه)

رژیم درمانی بیماران برحسب گروه درمانی (عود، شكست درمان و ساير) گروه درماني بيماران تحت درمان مرحله حمله اي مرحله نگهدارنده 1 بيماران جديد (S+ / S- / خارج ریوی) 2HRZE 4HR 2 بيماران تحت درمان مجدد (عود، شكست درمان و ساير) 2HRZES و سپس 1HRZE 5HRE *برای بیماران مبتلا به مننژیت سلی ، سل منتشر ارزنی یا مبتلایان به سل ستون مهره ها یا ضایعات عصبی، مرحلۀ نگهدارنده بمدت حداقل 7 ماه توصیه می گردد. در مرحله حمله ای مننژیت سلی، به جاي اتامبوتول از استرپتومایسین استفاده می شود.

DOTS Directly Observed Treatment Short course

نظارت مستقيم روزانه بر مصرف دارو تا کی؟ نظارت مستقيم روزانه بر مصرف دارو تا کی؟ در بیماران مبتلا به سل ریوی اسمیر خلط مثبت، مادام که ریفامپین در ترکیب دارویی بیمار مسلول قرار دارد،

معیارهای نتیجه درمان بهبود یافته بیمار مبتلا به سل ریوی اسمیر خلط مثبت که آزمایش خلط وی در زمان پایان درمان منفی شده و حداقل نتیجه آزمایش خلط قبلی وی (که با هدف پایش حین درمان انجام شده است) نیز منفی اعلام شده باشد. تکمیل دوره درمان بیماری که دوره کامل درمان ضد سل را دریافت داشته ولی فاقد معیارهای طبقه بندی در گروه های بهبود یافته و شکست درمان باشد(بعنوان مثال از انجام یا نتیجه آزمایش خلط وی در پایان درمان اطلاعی در دست نباشد). شکست درمان* بیمار مبتلا به سل ریوی با اسمیرخلط مثبت که آزمایش مستقیم خلط وی پنج ماه (ویا بیشتر) پس از شروع درمان هنوز مثبت باشد و یا در عرض همین مدت پس از منفی شدن مجددا مثبت گردد. بیمار مبتلا به سل ریوی با اسمیرخلط منفی که آزمایش مستقیم خلط وی در پایان ماه دوم درمان مثبت شده باشد. اگر برای بیماری در هر زمان از طول درمان تشخیص MDR-TB قطعی شود، نتیجه درمان وی باید شکست درمان ثبت شود فوت شده بیماری که به هر علت در طول مدت درمان ضد سل فوت نماید یا بیماری که فوت شده اما قبل از آن به علت شدت بدحالی یا عوارض شدید دارویی قادر به ادامه درمان نبوده یا درمانش قطع شده بوده است. غیبت از درمان بیماری که درمانش به مدت 2 ماه متوالی یا بیشتر قطع شده باشد. انتقال یافته بیماری که پس از شروع درمان به یک واحد ثبت و گزارش دهی (شهرستان) دیگر انتقال یافته و از نتیجه درمان وی اطلاعی در دست نباشد.

Website “tb-lep.behdasht.gov.ir”

زادگاه مقاومت دارويي در سل

زادگاه مقاومت دارويي در سل موتاسيون در ديواره سلولي باسيل و نقطه هدف داروهاي ضد سل

مايكوباكتريوم توبركلوزيس احتمال رخداد مقاومت دارويي در روند سير طبيعي تكثير باسيل سل INH 1 x 105-106 Bacilli RIF 1 x 107-108 Bacilli SM 1 x 105-106 Bacilli EMB 1 x 105-106 Bacilli PZ 1 x 102-104 Bacilli ? Quinolones 1 x 105-106 Bacilli ? Others 1 x 105-106 Bacilli ?

For New Cases Never Treated >108 Organisms in TB Cavity 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant EMB 100 resistant Strep 0 resistant INH+Rif 0 resistant INH+Rif+EMB

H R Z E For New Cases Never Treated >108 Organisms in TB Cavity 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant EMB 100 resistant Strep 0 resistant INH+Rif 0 resistant INH+Rif+EMB

H R Z E For New Cases Never Treated >108 Organisms in TB Cavity 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant EMB 100 resistant Strep 0 resistant INH+Rif 0 resistant INH+Rif+EMB

H R Z E For New Cases Never Treated >108 Organisms in TB Cavity 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant EMB 100 resistant Strep 0 resistant INH+Rif 0 resistant INH+Rif+EMB

H R Z E For New Cases Never Treated >108 Organisms in TB Cavity 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant EMB 100 resistant Strep 0 resistant INH+Rif 0 resistant INH+Rif+EMB

داروهاي ضد سل، موتاسيون ها را انتخاب مي كنند For New Cases Never Treated تجويز رژيم هاي درماني چند دارويي: دليل دوم ممانعت از انتخاب و ماندگاري موتاسيون هاي طبيعي H R Z E >108 Organisms in TB Cavity داروهاي ضد سل، موتاسيون ايجاد نمي كنند 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant EMB 100 resistant Strep 0 resistant INH+Rif 0 resistant INH+Rif+EMB داروهاي ضد سل، موتاسيون ها را انتخاب مي كنند

>108 organisms in TB cavity Likelihood of Natural Resistance 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB Likelihood of Natural Resistance Rifampin 1/108 INH, Strep, EMB 1/106

If Treated With INH Only 108 Organisms: 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB

If Treated With INH Only 100 resistant INH remain If Treated With INH Only 108 Organisms: 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB

If Treated With INH Only مثال هاي منوتراپي با ايزونيازيد: تجويز پروفيلاكسي بدون رد سل فعال Sequential mono-therapy 100 resistant INH remain If Treated With INH Only 108 Organisms: 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB Organisms Multiply New 108 Organisms: 108 resistant INH 1 resistant Rif +INH 100 resistant Strep + INH 100 resistant EMB + INH

Post-Antibiotic Effects with M. tuberculosis Lag Periods before Commencement of Growth after Exposure in 7H10 Medium streptomycin Isoniazid Sequential Monotherapy INH Ethambutol Rifampicin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lag after 24 hr exposure to drug (days) Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47:737-41

If Treated With INH Only 100 resistant INH remain If Treated With INH Only 108 Organisms: 1 resistant RIF 100 resistant INH 100 resistant Strep 100 resistant EMB Organisms Multiply New 108 Organisms: 108 resistant INH 1 resistant Rif +INH 100 resistant Strep + INH 100 resistant EMB + INH New 108 Organisms: All MDR

ب ـ مقاومت ثانويه يا اكتسابي (Acquired Resistance): عبارتست از پيدايش مقاومت بدنبال مصرف داروي مورد نظر. اين حالت عمدتا به علت موتاسيون بوجود مي آيد و عامل اصلي آن استفاده غير صحيح، ناكافي و نامرتب داروهاي ضد سل است كه دربسياري از موارد مسبب آن پزشك معالج مي باشد، اما در برخي از موارد نيز در اثر بي توجهي بيمار ايجاد مي شود (مانند مونوتراپي و يا تجويز دارو با دوز كم وكم كردن داروي تجويزي در ضمن درمان).

مقاومت ثانويه يا اكتسابي (Acquired Resistance) بنابراين، مقاومت اكتسابي همواره نشانه درمان غير موثر است؛ اعم از موارد: منوتراپي مستقيم منوتراپي غير مستقيم (افزودن يك دارو به يك مجموعه دارويي غير موثر

ج ـ مقاومت اوليه (Primary Resistance): در واقع اگر فردي مبتلا به سل با مقاومت ثانويه يا اكتسابي ديگران را آلوده سازد، افراد اخير در صورت ابتلا به بيماري بخودي خود و بدون اينكه سابقه قبلي درمان داشته باشند گرفتار سل مقاوم مي شوند كه به آن مقاومت اوليه مي گويند. بنابر این بيمار مبتلا به سل مقاوم از نوع اوليه به موردي اطلاق مي شود كه بطور قطع و يقين سابقه مصرف داروهاي ضد سل را نداشته باشد. حال چنانچه در یک مورد جدید سل؛ از داشتن یا نداشتن سابقه مصرف قبلي داروهاي ضد سل در بيمار مطمئن نباشیم، اين حالت را مقاومت ابتدايي (Initial Resistance) مي ناميم.

1- مورد قطعی سل مقاوم به یک دارو (Confirmed mono-resistant) : موردی از سل که مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد کننده آن در شرایط آزمایشگاهی به یکی از داروهای خط اول ضد سل مقاومت نشان داده است.

2- مورد قطعی سل مقاوم به بیش از یک دارو (Confirmed poly-resistant): موردی از سل که مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد کننده آن در شرایط آزمایشگاهی به بیش از یکی از داروهای خط اول ضد سل مقاومت نشان داده است. بطور قراردادي موارد MDR-TB از اين تعريف مستثني هستند.

3- مورد قطعی سل مقاوم به چند دارو (Confirmed MDR-TB): موردی از سل که مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد کننده آن در شرایط آزمایشگاهی حداقل به دو داروی ایزونیازید و ریفامپین مقاومت نشان داده است. هر چند كه ممكن است همزمان نسبت به داروهاي ديگر ضد سل نيز مقاوم باشد.

3- مورد قطعی سل فوق مقاوم (Confirmed XDR-TB): موردی از سل مقاوم به چند دارو که مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد کننده آن در شرایط آزمایشگاهی حداقل به یکی از کینولون ها و یکی از داروهای تزریقی خط دوم ضدسل مقاومت نشان داده است WHO, October 10, 2006 MDR. Resistance, at least, to: Quinolones One or More of the Injectable: Aminogliyosides: Kn, Ak Polypeptids: Cm

به نظر شما هزينه درمان ، اميد بهبودي، طول درمان ونياز بستري يك بيمار سلي حساس به دارو با يك بيمار مقاوم به داروشبيه هم مي باشد؟؟ موارد مقاوم به چند دارو موارد حساس به دارو بین 40 تا 250 میلیون تومان کمتر از 000,250 تومان هزينه 40 تا 60 درصد بیش از 95% اميد بهبودي 18 تا 24 ماه 6 ماه طول دوره درمان 100% موارد 4 تا 6 ماه کمتر از 10% موارد به مدت کوتاه نیاز به بستری

در بستر برنامه ملي كنترل سل احتمال ايجاد MDR-TB در بستر برنامه ملي كنترل سل New Case 2 HRZE / 4 HR

در بستر برنامه ملي كنترل سل احتمال ايجاد MDR-TB در بستر برنامه ملي كنترل سل New Case Pansusceptible Initial Res. H Initial MDR

در بستر برنامه ملي كنترل سل احتمال ايجاد MDR-TB در بستر برنامه ملي كنترل سل New Case Pan susceptible 2 HRZE / 4 HR Strict DOT Bad Maintained Adherence CURE Danger ! Intermittent Tr.

Post-Antibiotic Effects with M. tuberculosis Lag Periods before Commencement of Growth after Exposure in 7H10 Medium streptomycin Isoniazid Sequential Monotherapy INH Ethambutol Rifampicin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lag after 24 hr exposure to drug (days) Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47:737-41

احتمال ايجاد MDR-TB در بستر برنامه ملي كنترل سل New Case With initial INH Resistant 2 HRZE / 4 H R Sm (-) 2ºMonth Sm (+) 2º M. % CURE Extend 1ª Phase Go to 2ª Phase ¡ High Risk MDR-TB !, but Susceptible ZE

2. Initial Resistance to H (+%) احتمال تشديد مقاومت در موارد داراي مقاومت ابتدايي به INH كه دچار شكست شده اند 2 HRZE/ 4 HR FAILURE 2. Initial Resistance to H (+%) 2 HRZE/4 H R MDR, but suscpt. Z+E 2HRZES/1HRZE/5H R E Risk to Amplify Resistance E (Avoidable if DST before 3rd Month)

احتمال ايجاد MDR-TB در بستر برنامه ملي كنترل سل New Case With initial MDR 2 HRZE / 4 H R CURE (20-50%) MDR-TB, Amplifying Resist. to Z+E

FAILURE 3. Initial M.D.R. (-%) 2 HRZE/4 HR 2 HRZE/4 H R احتمال تشديد مقاومت در موارد داراي مقاومت ابتدايي به MDR كه دچار شكست شده اند 2 HRZE/4 HR FAILURE 3. Initial M.D.R. (-%) 2 HRZE/4 H R Resistance to HR+E+Z 2HRZES/1HRZE/5H R E Risk to Amplify Resistance to S

احتمال ايجاد MDR-TB در بستر برنامه ملي كنترل سل در :Cat I ايجاد MDR در صورتيكه: تمكين به درمان ضعيف باشد دوره نگهدارنده در حضور اسمير مثبت آغاز شود مقاومت ابتدايي به INH وجود داشته باشد. تشديد مقاومت به ZE در صورت حضور مقاومت ابتدايي به MDR

احتمال ايجاد MDR-TB در بستر برنامه ملي كنترل سل در :Cat II تشديد مقاومت به E در صورت حضور مقاومت ابتدايي به INH تشديد مقاومت به S در صورت حضور مقاومت ابتدايي به MDR

انديكاسيون هاي آنتي بيوگرام بیماران دچار شکست درمان در گروه 2 درمانی و موارد مزمن سل (پرخطرترین) افراد در تماس نزدیک با بیماران مبتلا به MDR-TB شناخته شده، البته در صورتی که دچار علائم بالینی مشکوک به سل ریوی شده باشند. بیماران دچار شکست درمان در گروه 1 درمانی بیمارانی که اسمیر خلطشان در پایان مرحله حمله ای درمان مثبت شده یا هنوز مثبت باقی مانده است. موارد عود و درمان بعد از غیبت (هر چند که احتمال مقاومت دارویی در آن ها نسبت به گروه- های قبلی کمتر است) بیماران مبتلا به سل ریوی HIV+ بیماران مبتلا به سل ریوی اسمیر خلط مثبت زندانی

با توجه به سخت بودن تحمل داروهای خط دوم ضدسل برای بیماران و اثربخشی محدود آن ها (40 تا 60%)؛ همچنان بهترین استراتژی موجود در جهان، پیشگیری از بروز این موارد از طریق اجرای کامل استراتژی DOTS می باشد.

نکته مهم و مشمول پیگیری: فقط و فقط فوکال پوینت های تعیین شده در مراکز ارجاع کشوری و منطقه ای سل مجاز به تصمیم گیری در مورد شروع، تعدیل و خاتمه درمان بیماران مزمن و مقاوم به داروی سل هستند.

با تشکر از توجه شما