Inzulínové analógy Moderný prístup k liečbe diabetu MUDr. Klára Jakubíková Interná klinika, Diabetologická ambulancia Nemocnica F. D. Roosevelta , Banská Bystrica

Výskyt diabetu na Slovensku rok 2009 Prevalencia diabetu 337 187 DM 2. typu 303 265 Liečba diabetes mellitus, stav k 31.12. 2009 Diabetici liečení len diétou 80 061 Diabetici liečení PAD 168 956 Diabetici liečení inzulínom 88 170 z toho intenzifikovaným režimom 42 634 NCZI, 2010

Všetci máme rovnaký cieľ Ľuďom s cukrovkou, umožniť žiť úplný, zdravý, produktívny, normálny život a aktívne riadiť svoje zdravie Ponúknuť ľuďom najlepšie terapeutické riešenia Lieky, ktoré sú pre nich najviac efektívne a bezpečné Vzdelávanie o každodennom živote – “ako zvládnem svoju cukrovku každý deň” Podpora od rodiny, priateľov, lekárov, zdravotných sestier

“Trik” o cukrovke Dnes cukrovka pacienta nebolí … 4 “Trik” o cukrovke Neuropatia (nervy) Amputácia končatín Retinopatia (oči) CHD (srdce) Nephropatia (obličky) Mrtvica (mozog) Dnes cukrovka pacienta nebolí … … ale ak sa správne nelieči, zajtra to vedie ku komplikáciám, ktoré sú pre pacienta deštruktívne (CV ochorenia, amputácie, slepota, zlyhanie obličiek...) Bolestivé komplikácie pre pacienta aj spoločnosť (obrovský nárast nákladov na liečbu!) Rozsah komplikácií je stále vysoký: až 40% ľudí s DM2 v Europe bude mať nárast koronárnej srdcovej choroby Data are certainly not available for all countries: This figure shows the upper range for T2 alone. The former one is an average of all diabetic types, and the upper range is as such lower. The former figure is more accurate (in relation to the lower boundaries), but might be confusing as the 'up to' data are not corresponding with the fig.

Dlhodobý prínos včasnej liečby diabetu 2. typu Malé zmeny znamenajú veľký rozdiel Myocardial infarction5 Microvascular complications5 Death related to diabetes1 3.5 krát menej Liečba pacienta s diabetom 2. typu bez komplikácii môže stáť až Ako liečba pacienta s mikro a makrovaskulárnymi komplikáciami2 1. Stratton et al. BMJ. 2000;321(7258):405-12. 2. Williams et al. Diabetologia. 2002;45(7):S13-7.1:S53-8.

Zlepšenie kontroly znižuje riziko dlhodobých komplikácií Každý pokles HbA1c o 1% znižuje dlhodobé komplikácie diabetu 43% Amputácia DK alebo fatálne ochorenie periférnych ciev 37% Mikro-vaskulárne ochorenie 19% Extrakcia katarakty 16% Srdcové zlyhávanie 14% Infarkt myokardu 12% Mozgová príhoda NEXT SLIDE: Conclusions. UKPDS: Stratton et al. BMJ 2000;32:405–12

Naši pacienti potrebujú Účinná a bezpečná liečba diabetu s minimálnymi vedľajšími účinkami (vysoký pomer rizika / prínosu Liečba, ktorá je ľahko zvládnuteľná – pacient sa musí liečiť sám každý deň do konca života! Vzdelávanie o každodennom živote Podpora od rodiny, priateľov, zdravotného personálu… Chcel by žiť bez obmedzení a dostať liečbu, ktorú zvládne v bežnom živote = najvyššiu možnú kvalitu života, podobne ako ľudia bez diabetu

Optimalizácia a intenzifikácia liečby diabetika 2. typu Premix Bazál Bazál-bolus tablety GLP1 Funkcia B-buniek (%) inzulín Diabetes 2. typu Optimalizácia a intenzifikácia liečby

Udržanie glykemickej kontroly Benefity inzulínovej liečby prevažujú riziká u pacientov, ktorí liečbu potrebujú Udržanie glykemickej kontroly Nežiaduce účinky liečby Prírastok hmotnosti Hypoglykémia POUŽÍVANIE INZULÍNU How can we balance benefits and risks? We know that there are risks associated with insulin use, and we know that these vary depending on what insulin you use, and how you use it. But perhaps the most important thing to remember is that we need insulin: from diagnosis of T1DM, to the loss of endogenous insulin in T2DM, if we become reticent about using insulin, we do a disservice to our patients. 9

Cieľové hodnoty liečby DM 2. typu Norma ADA/EASD IDF Glykémia nalačno mmol/l < 5,6 3,89 – 7,22 < 6 Postprandiálna glykémia mmol/l < 7,8 < 10 < 8 HbA1c % < 7 < 6,5 Uličiansky a kol.: Odporúčania SDS 2007

Uličiansky V. , Schroner Z, Galajda P, Mokáň M, Némethyová Z Uličiansky V., Schroner Z, Galajda P, Mokáň M, Némethyová Z. Diabetes a obezita, 11,2011, č. 22, s. 9-32

Inzulínová liečba Bazálne inzulíny stredne alebo dlhodobo pôsobiace inzulíny 1-2 dávky denne (ráno a/alebo večer) Kombinované inzulíny kombinácia krátko- a stredne dlho pôsobiacich inzulínov v jednej injekcii 1-2-3 dávky denne pred hlavnými jedlami Prandiálne inzulíny krátko alebo ultrakrátko pôsobiace inzulíny 1-3 krát denne pred hlavnými jedlami

Napodobenie fyziológie: Bazálny a prandiálny inzulín Raňajky Obed Večera 1, 2, alebo 3 injekcie/deň podľa potreby Plazmatický inzulín 1 injekcia/deň 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Čas Adaptované podľa White JR Jr, et al. Postgrad Med. 2003;113:30-36.

Ideálna inzulínová liečba diabetu optimálna kontrola HbA1c flexibilné dávkovanie bez prírastku telesnej hmotnosti nižšie riziko vzniku hypoglykémií kvalitná pomôcka na podávanie bezpečná spokojnosť pacientov

Prečo potrebujeme inzulínový analóg? Humánny inzulín NPH inzulín Exogénny inzulín s.c.: Endogénny inzulín u zdravých Change slide 400 pmol/min This slide animates to show how traditional human nsulin produ8cts fail to recreate trhe healthy physiological insulin response. 200 jedlá 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 čas Upravené podľa Polonsky et al. 1988

Analóg vs humánny inzulín DNA rekombinačná technológia – cielený zásah na molekulu inzulínu Farmakokinetika Farmakodynamika Účinnosť Bezpečnosť

Primárna štruktúra molekuly inzulínu

Prandiálny inzulínový analóg vyššia spokojnosť pacienta Humánny prandiálny inzulín podáva sa subkutánne 20- 30 minút pred jedlom Nástup účinku 0.5-1 h Vrchol účinku 2-3 h Doznievanie účinku 5-8 h Actrapid Humulin R Insuman Rapid

Prandiálny inzulínový analóg možnosť podávania po alebo pred jedlom umožňuje vyhovieť nepredvídateľnému programu pacientov prispôsobiť podanie inzulínu aktuálnej konzumácii jedla nástup účinku 5 – 1O min. vrchol účinku 1 – 2 hod. doznievanie účinku 4 hod.

Krátkoúčinkujúce inzulínové analógy Humalog – Lispro B28; B29 (výmena poradia Pro, Lys, za Lys, Pro) Novorapid – Aspart B28 Pro nahradený Asp Apidra – glulizín B29 Lys nahradený Glu

Bazálne inzulíny verzus bazálne analógy Začiatok účinku 2-4 h Vrchol účinku – 4-10 h Doznievanie účinku 16-24 h Insulatard Humulin N Insuman Bazal Začiatok účinku 1-2 h Bezvrcholový účinok Doznievanie účinku 20-24 h Detemir –Levemír B29 acylácia kyselinou myristovou Glargín – Lantus B30 pridanie dvoch Arg

Bifazické prípravky Inzulíny – začiatok účinku 0.5-1 h - vrchol účinku 2-4 h - doznievanie účinku 10-14 h Humulin M3 ; Insuman Comb 25 Analógy - začiatok účinku 5-15 min. - vrchol účinku 0.5-1.5 h - doznievanie účinku 10-14 h (10-12 h) Novomix 30 ; Humalog Mix 25 ; Humalog Mix 50;

Riziko hypoglykémie je pri rôznych typoch inzulínov odlišné Hypoglykémie na pacienta/rok 5 1 2 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 HbA1c NPH inzulín Inzulín detemir n=155 0.5 1 1.5 2 2.5 3 celkovo Nočné Denné Hypoglycaemia event rate (events per patient-year) Inzulín aspart Humánny inzulín 72% zníženie rizika Kolendorf & Kim ADA 2005 abstract Improved glycemic control reduces the incidence and progression of long-term complications of type 2 diabetes but this improvement also increases the risk of hypoglycemic episodes. Furthermore, the inverse correlation between hypoglycemic frequency and A1c can limit the level of glycemic control that patients can tolerate. The basal insulin analog insulin detemir (IDet) has been shown in trials in both type 1 and type 2 diabetes to be associated with reduced within-subject variability of pharmacodynamic effect, lower weight gain and a risk reduction for nocturnal hypoglycemia (at equivalent A1c) when compared to NPH insulin (NPH). The relationships between hypoglycemia and A1c were therefore compared when either twice-daily IDet or NPH were added to current oral therapy. The 24-week multicenter, randomized, parallel group study included 476 insulin-naïve patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic (OAD) agents. A goal-directed tight titration concept was used to achieve good glycemic control. Targets for pre-breakfast and pre-dinner plasma glucose levels were 6 mmol/L based on home-measured plasma glucose levels. Relative risk (RR) was estimated using a negative-binomial distribution with a log-link function. The RR of any hypoglycemic episode (IDet/NPH) was 39% lower with IDet than with NPH (RR=0.61, p=0.008). At each level of A1c, the RR for hypoglycemia was lower with IDet than NPH, with the risk reduction increasing with improving control. These findings suggest that for patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs, addition of IDet instead of NPH might allow patients to achieve lower levels of A1c for any tolerable frequency of hypoglycemia. Heller et al. 2004 abstract AIMS: To compare the effects of the rapid-acting insulin analogue insulin aspart and soluble human insulin on hypoglycaemia and glycaemic control in patients with Type 1 diabetes when injected immediately before meals as part of intensive insulin therapy. METHODS: In this multinational, double-blind, randomised, crossover trial, 155 patients with Type 1 diabetes (HbA(1c) < 8.0%) were symmetrically randomised to two 16-week treatment periods on either type of insulin, both injected 0-5 min before meals. NPH insulin was given as basal insulin once or twice daily as needed, and insulin dosages were regularly adjusted using pre-defined algorithms to maintain tight glycaemic control. Treatment periods were separated by a 4-week washout. RESULTS: The rate of major nocturnal (24.00-06.00 h) hypoglycaemic episodes was 72% lower with insulin aspart than with human insulin (0.067 vs. 0.225 events/month; P = 0.001). Total rate of major hypoglycaemia did not differ significantly between treatments (insulin aspart/human insulin relative risk 0.72; 95% CI 0.47-1.09, P = 0.12). The rate of minor events was significantly reduced by 7% with insulin aspart (P = 0.048). Reductions in rate of hypoglycaemia were achieved with maintained overall glycaemic control: Mean HbA(1c) remained constant, slightly below 7.7% on both treatments. CONCLUSIONS: The use of insulin aspart in an intensive insulin regimen in patients with tightly controlled Type 1 diabetes led to clinically significant reductions in major nocturnal hypoglycaemia with no deterioration in glycaemic control. Major nocturnal hypoglycaemia appears to be a strong clinical indication for the use of rapid-acting insulin analogues during intensive insulin therapy. Menej hypoglykémií najmä v noci voči humánnemu inzulínu Kolendorf & Kim. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A121; Heller et al. Diabet Med 2004; 21(7):769-75.

Inzulínový analóg nižšie riziko hypoglykémie 1 NPH detemir glargín 0.9 0.8 0.7 Relatívne riziko 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 24-hr nočná 24-hr nočná 24-hr* nočná* *na základe biologicky potvrdených príhod Riddle 2003 24 týždňov Hermansen 2006 24 týždňov Philis-Tsimikas 2006 20 týždňov

Zdravotné následky hypoglykémie Neurologické Kóma, kŕče Hemiplégia, ischemické poškodenia mozgu Kognitívne poruchy Kardiálne Arytmie Ischémia myokardu/infarkt Srdcové zlyhávanie Úrazy Zlomeniny, vykĺbenia, poranenia hlavy Poranenia mäkkých tkanív Dopravné nehody (šoférovanie diabetikov) Graveling AJ, Frier BM. Hypoglycaemia: an overview. Prim Care Diabetes 2009;3:131-39.

Mortalita spojená s hypoglykémiami Závažné nočné hypoglykémie sa spolupodieľajú na náhlych nočných úmrtiach diabetikov 6% všetkých úmrtí diabetikov pod 40 rokov Hypoglykémia je prediktorom zvýšenej celkovej mortality Závažná hypoglykémia je významným prediktorom KV úmrtia 5 smrteľných a 45 závažných dopravných nehôd mesačne v Anglicku je možné pripísať hypoglykémii Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2008 Mar;25(3):245-54. Hitchen L. Doctors are failing to tell diabetic people about UK driving rules. BMJ. 2006 Apr 8;332(7545):812.

Hypoglykémia“ekonomická“definícia Mierna hypoglykémia Pacient vyžaduje pomoc druhej osoby/nie je potrebná návšteva lekára Stredne závažná hypoglykémia Pacient vyžaduje pomoc lekára/nie je však hospitalizovaný Závažná Pacient je hospitalizovaný 29

Ideálny inzulínový analóg Signifikantný pokles HbA1c Stabilný a prediktabilný glykemický profil Nízka interindividuálna a intraindividuálna variabilita Nízky výskyt hypoglykémií Priaznivý vplyv na telesnú hmotnosť Flexibilita dávkovania Lepšia kvalita života pacientov

Dostupné možnosti liečby inzulínovými analógmi na Slovensku Názov inzulínu Typ inzulínu Spoločnosť Inzulín detemir Bazálny inzulínový analóg Novo Nordisk Inzulín glargín Sanofi Inzulín aspart Prandiálny inzulínový analóg Inzulín glulizín Inzulín lispro Eli Lilly Inzulín aspart (30%) Kombinované inzulíny Inzulín lispro (25%) Inzulín lispro (50%) Premix doplniť

Nastavovanie pacienta na intenzifikovaný inzulínový režim Všetci pacienti s DM 1 typu –intenzifikovaný inzulínový režim Príčina zmeny inzulínu na inzulínový analóg – Krátkoúčinkujúci inzulín verzus inzulínový analóg – zamestnanie pacienta Bazálny inzulín verzus bazálny analóg – ranné hyperglykémie po vylúčení Somogyiho efektu Časté nočné hypoglykémie

DM 2 typ Bazálny inzulínový režim Nedostatočná kompenzácia diabetu na PAD, Pridanie bazálneho inzulínu alebo bazálneho analógu Bazál Plus režim Postprandiálna ranná hyperglykémia – vyžadovanie krátkoúčinkujúceho inzulínu, analógu Bazál – bólus režim Aplikácia krátkoúčinkujúceho inzulínu, analógu, spolu s bazálnym inzulínom, analógom

DM 2 typ Nastavenie bifazický inzulín, bifazický analóg Jednoduchšia manipulácia inzulínu alebo analógu Jeden typ inzulínu alebo analógu Zmena inzulínu na analóg pri výskyte hypoglykémii, váhový prírastok

Záver Diabetes je závažným problémom pre pacientov a pre spoločnosť (vysoké náklady na komplikácie! Napr. dialýza pre 1 pacienta na Slovensku stojí 2400 EUR ročne) Lekár robí kompromisy pri liečbe s inzulínom, zníženie HbA1c zvyčajne zvyšuje riziko hypoglykémie a priberanie na váhe Analógy pomahajú ľuďom s diabetom dosiahnuť cieľ liečby v reálnom živote, vďaka ich klinickým výhodam oproti klasickým inzulínom: nižšie riziko hypoglykémie flexibilné dávkovanie – lepšia odozva od pacientov Nižšia telesná hmotnosť (detemir) Použitie analógov pomáha ľuďom žiť normálny život a spoločnosti ušetriť peniaze na zdravotnú starostlivosť! Analógové riadenie ľudskej fyziológie je to najlepšie, čo je uznávané na celom svete