Lymphocyte migration

Migration molecules یکی از انحصاری ترین ویژگیهای سیستم ایمنی نسبت به سایرسیستم های بافتی حرکت و مهاجرت کاملا منظم سلولها از خون به بافت ها و بلعکس است. این مهاجرت به سه منظور صورت می گیرد الف)آزاد شدن نوتروفیلها و منوسیتها از خون به محل عفونت یا آسیب به منظور حذف پاتوژنها،پاکسازی بافتهای مرده و ترمیم آسیبها ب)آزاد شدن لنفوسیتها از مغز استخوان و تیموس وورود به بافتهای لنفوئیدی ثانویه به منظور مواجهه با آنتی ژنها و تمایز به لنفوسیتهای افکتور ج)آزاد شدن لنفوسیتهای افکتور از بافتهای لنفوئیدی ثانویه به طرف محل عفونت

مهاجرت یک سلول لکوسیتی به یک بافت خاص ویا بافت عفونی و یا آسیب دیده Leukocyte homing ویا بطور کلی حرکت از خون به بافت ها ، مهاجرت ، فراخوانی و یا recruitment گویند. مهاجرت لکوسیتها از خون به بافت سه مرحله دارد: الف)فعال شدن لکوسیتها ب)فعال شدن سلولهای اندوتلیال درمحل عفونت ویا بافت های آسیب دیده ج)فراخوانی لکوسیتها و خروج پروتئینهای پلاسما از خون به محل عفونت و یا آسیب بافتی که التهاب گویند

لانه گزینی و فراخوانی لکوسیت ها مستلزم چسبیدن موقتی لکوسیت ها به اندوتلیال هایی که دیواره عروق خونی را فرش کرده اند و در این ارتباط مولکولهایی در سطح لکوسیت ها و هم سلولهای اندوتلیال دخالت دارند. این مولکولها را در سطح لکوسیت ها: homing receptors and chemokine receptors ودر سطح اندوتلیالها : addressins and chemokines سلولهای اندوتلیال در محل عفونت و یا بافت های آسیب دیده توسط سیتوکاین های مترشحه از ماکروفاژها و سایر سلولهای بافتی در این محلها فعال شده ومنجر به افزایش بیان مولکولهای چسبان و کموکاین ها می گردد. این پروسه منجر به چسبندگی فزاینده اندوتلیالها برای لکوسیت های میلوئیدی موجود در گردش ولنفوسیت های قبلا فعال شده می گردد./

Adhesion molecules On Leukocytes and Endothelial cells

چسبیدن لکوسیت ها ی موجود درگردش به سلولهای اندوتلیال عروقی با واسطه دو کلاس مولکولی و لیگاندهای آنها صورت می گیرد: الف) Selectins ب) Integrins بیان این مولکولها روی لکوسیت های مختلف و در عروق خونی جاهای مختلف متفاوت است و اینکه چه نوع سلولی ترجیحا بداخل چه بافتی مهاجرت نماید تحت تاثیر این تفاوتهاست.

Selectins مولکولهای غشایی هستند که به کربوهیدراتها متصل می شوندوواسط مرحله آغازین اتصال با افینیتی پایین لکوسیتها به سلولهای اندوتلیال است دو نوع Selectin در سطح اندوتلیالها بیان می شود الف) p-selectin درگرانولهای سیتوپلاسمی سلولهای اندوتلیال ذخیره می شوندودر پاسخ به هیستامین و ترومبین بسرعت در سطح این سلولها بیان می شوند

باعث اتصال نوتروفیلها به اندوتلیالها می شود. E-selectins در پاسخ به سیتوکاینهایی مثل IL-1,TNF وفراورده های میکروبی (LPS)درمدت 2-1 ساعت سنتز و در سطح اندوتلیالها بیان می شوند لیگاند آنها گلیکوپروتئینهایی هستند که در سطح نوتروفیلها ، منوسیتها و برخی سلولهای T فعال شده بیان می شوند L-selectins در سطح لکوسیتها بیان می شوند ولیگاند آنها sialomucinsمی باشند.بیان این لیگاند با فعال شدن سلولهای اندوتلیال توسط سیتوکاینها افزایش می یابد باعث اتصال نوتروفیلها به اندوتلیالها می شود. برای ورود سلولهای B وT تحریک نشده(Naïve) بداخل عقده های لنفی از طریق عروق خونی خاصی بنام HEV سلکتین های L اهمیت دارند.

Integrins LFA-1(Leukocyte function-associated antigen 1) and its ligand ICAM-1,CD54*ICAM-2*ICAM-3 که در سطح سلولهای اندوتلیال فعال شده ، لنفوسیتها ، سلولهای دندریتیک ، ماکروفاژها ، فیبروبلاستها وکراتینوسیتها بیان می شود. VLA-4(very late antigen 4) and its ligand VCAM-1,CD106 روی سلولهای اندوتلیال فعال شده در بافت ها بیان می شود و برای ورود لکوسیتها به محل التهاب مهم است.

Chemokines and chemokine receptors حدود 50 کموکاین انسانی وجود دارد که همه آنها پلی پپتید های12-8 کیلودالتونی بوده که شامل دو حلقه دی سولفیدی داخل زنجیره ای می باشند. براساس تعداد و محل اسید آمینه های سیستئین ناحیه N انتهایی(N-terminal) به چهار فامیل تقسیم می شوند. CC () که سیستئین ها در مجاور هم هستند CXC(α) که سیستئین ها بوسیله یک اسید آمینه از هم جدا شده اند. C که دارای یک اسید آمینه سیستئین در زنجیره است CX3C که سه اسید آمینه بین دو سیستئین فاصله انداخته اند اغلب CC و گیرنده های آنها واسط فراخوانی منوسیت ها و لنفوسیت ها می باشند اغلب CXC و گیرنده های آنها واسط فراخوانی نوتروفیلها و لنفوسیت ها می باشند کموکاین های CC و CXC معمولا توسط لکوسیتها ، اندوتلیال ، اپی تلیال و فیبروبلاست ها تولید می شوند. این سلولها با شناسایی میکروبها در سیستم ایمنی ذاتی و یا تحت اثر IL-1 و TNF و IL-17 این کموکاین ها را ترشح می کنند. ویا از سلولهای T فعال شده تولید می شوند

گیرنده های کموکاینی روی همه لکوسیت ها بیان می شوند بویژه روی سلولهای T هم تعداد آنها بیشتر و هم تنوع آنها بیشتر است برخی از کموکاینها در پروسه های التهابی نقش بازی می کنند. سایر کموکاینها در بافت ها بطور دائم تولید می شوند و نقش مهمی در سازماندهی بافت بازی می کنند. کموکاینها برای فراخوانی لکوسیتهای در گردش به خارج از عروق ضروری هستند. کموکاینهای خارج عروقی باعث مهاجرت لکوسیتها به محل عفونت در بافتها و یا نواحی خاصی در ارگانهای لنفوئیدی می شوند کموکاینها در شکل گیری و ترافیک لنفوسیتی و سایر لکوسیتها در ارگانهای لنفوئیدی محیطی نقش دارند کموکاینها در مهاجرت سلولهای دندریتیک از محل عفونت ها به عقده های لنفوئیدی نقش بازی می کنند(CCR7 –CCL19,21)

ده تا گیرنده مجزا برای کموکاین های CC وجود دارد شش تا گیرنده برای کموکاین های CXC یک گیرنده برای کموکاین CX3C برخی از گیرنده ها مثل CCR5 و CxCR4 به عنوان کمک گیرنده برای HIV نقش بازی می کنند. کموکاین ها برای فراخوانی لکوسیت ها از داخل عروق به خارج از عروق ضروری هستند. کموکاین ها در التهاب دو نقش بازی می کنند: 1- چسبندگی لکوسیت ها را به اندوتلیوم افزایش می دهند. 2- مهاجرت لکوسیت ها به محل عفونت و یاآسیب بافتی

CCL19 and CCL21 CCR7(Lymph nodes Paracortex) CXCR5 CXCL13 (Lymph nodes Cortex) CXCR1 and CXCR2 CXCL8(Neutrophil migration) CCR2 CCL2(Monocyte) Chemokines for entry to thymus:CCR9(pre-T)-CCL25(cortex) Chemokines for movement from cortex :CCR7- CCL19,21(medula)

اسفینگوزین -1 فسفات (S1P) در خون و لنف نسبت به بافت ها بیشتر است اسفینگوزین -1 فسفات (S1P) در خون و لنف نسبت به بافت ها بیشتر است.چرا که آنزیمی بنام لیاز در بافت ها وجود دارد که SIP را تجزیه میکند بهمین دلیل لیپید ها در بافت ها بیشتر از خون و لنف کاتابولیزه می شوند. و این امر باعث می شود که همواره شیب غلظتی وجود داشته باشد. سلولهای T بکر موجود در گردش دارای گیرنده سطحی S1PR1 کمی در سطح خود می باشند چرا که غلظت بالای S1P در خون باعث می شود تا این گیرنده ها بداخل غشاء بروند. وقتی که این سلولها وارد عقده لنفی می شوند بدلیل کمی میزان S1P ،در مدت چند ساعت میزان بیان این گیرنده ها مجددا افزایش می یابد .

اگر این سلولها آنتی ژن مربوطه را در عقده لنفی شناسایی کنند و فعال شوند بیان این گیرنده ها برای چند روز متوقف شده و بنابراین خروج این سلولها در پاسخ به این شیب غلظتی S1P به تاخیر می افتد. توقف بیان این گیرنده ها توسط سیتوکاین هایی مثل اینترفرون ها که در پاسخ به عفونت ها در ایمنی ذاتی تولید می شوند کنترل می شود. در واقع تحریک آنتی ژنیک و اینترفرون ها باهم بیان یک پروتئین سطحی سلولهای T را بنام CD69 افزایش می دهند. اتصال این پروتئین با گیرنده های S1pR1 در سطح سلولهای T بیان این گیرنده ها راکاهش می دهد.بنابراین سلولهای T فعال شده بطور موقت نسبت به شیب غلظتی S1P غیر حساس می شوند.

زمانیکه سلولهای T به سلولهای افکتور تمایز می یابند بیان مولکولهای CD69 کاهش یافته و با افزایش بیان مجدد S1PR1 زمینه خروج سلولها از عقده های لنفی فراهم می گردد. داروی فینگولیمود Fingolimod))که در بیماریهای خودایمن و برای جلوگیری از رد پیوند مصرف می شود بیان S1PR1 را متوقف کرده و مانع از خروج سلولهای T از بافت های لنفوئیدی ثانویه می گردد.