كلية التربية للبنات / قسم علوم الحياة جامعة الموصل بحث تخرج بعنوان الجهاز التكميلي ( المتمم ) The Complement اعداد الطالبة شهد امجد بإشراف م. رنا إبراهيم 1433هـ___________________________2012م

بسم الله الرحمن الرحيم {يَرْفَعِ اللَّهُ الَّذِينَ آمَنُوا مِنكُمْ وَالَّذِينَ أُوتُوا الْعِلْمَ دَرَجَاتٍ وَاللَّهُ بِمَا تَعْمَلُونَ خَبِيرٌ } المجادلة11

التمهيد من نعم الله علينا خلقه للجهاز المناعي (Immune System) والذي يعد من أهم أجهزة الجسم قاطبة، فهو المسئول الأول عن حماية الجسم من الكائنات التي يمكن أن تغزوه سواء كانت بكتيريا أو فطريات أو طفيليات أو فيروسات أو خلايا سرطانية وغيرها من المواد الغريبة، فهو يمثل خطوط دفاع متعددة، وليس خط دفاع واحد، لحماية الجسم البشري وكل أعضائه وخلاياه من تلك الكائنات التي يمكن أن تصل إليه وتسبب له الأمراض•

المقدمــة في نهاية القرن التاسع عشر نجح العلماء في التأكد من أن مصل الدم blood serum)) يحتوي على مادة قادرة على قتل بعض الجراثيم ز وفي عام 1896 أكتشف عالم بلجيكي Jules Bordet في معهد باستور في باريس أن هذه المادة يمكن تحليلها الى مركبين أساسيين أحدهما يقاوم الحرارة heat –stable component وهو يقوم بدور دفاعي متخصص ضد أنواع معينة من مسببات الأمراض بجميع أنواعها وهي القدرة الموجودة في الدم و وهذا المركب القابل للتغيير بالحرارة وهو مانطلق عليه الجهاز المناعي المتمم .

ويتكون الجهاز المناعي المتمم من مجموعة من حوالي 20 بروتين , يتم تصنيعهم في الكبد ويتواجدوا في الدم وعلى سطح الخلايا على هيئة مولدات الأنزيمات ( Zymogens ) في حالة خاملة يتم تنشيطها إذا تواجد مؤثر خارجي يقدح زناد هذه العملية مثل العدوى , فيقوم بروتين مختص protease بعملية تفكيك لهذه المولدات مؤديا لإنشاء السيتوكينات Cytokines والتي بدورها تقوم ببدء سلسلة متتابعة ومتدرجة في القوة من عمليات تفكك البروتينات المكونة للجهاز لينتج لنا رد فعل دفاعي قوي في الجهاز المناعي مثل قتل الجراثيم والبلعمة ( Phagocytosis )

تعريف الجهاز التكميلي The Complement يعرف المتمم علي انه عبارة عن مجموعة معقدة من البروتينات او البروتينات السكرية توجد بشكل طبيعي في بلازما الإنسان وكل الثديات الأخرى وكذلك في الحيوانات الدنيا (lower animal) والطيور والأسماك والبرمائيات يتكون الجهاز التكميلي من مجموعة من الأنزيمات، أو البروتينات، التي يزداد نشاطها، نتيجة لوجود جسم غريب بالدم، أو نتيجة لوجود الأجسام المضادة لهذا الجسم الغريب. وتتعاون هذه الأنزيمات البروتينية وتعمل معاً، بحيث يكون كل أنزيم هو العامل المنشط لتفاعل الأنزيم التالي، ولهذا يُسمى الجهاز المتمم أو التكميلي، لأن كل أنزيم، ينشط ويتمم عمل الأنزيم والتفاعل التالي له. وهذه المجموعة من التفاعلات، تشكل الأضلاع الثلاثة للحرف الإنجليزي Y، حيث تسير التفاعلات في اتجاه معين، في حالة وجود الجسم المضاد بالدم أو تسير في الاتجاه الآخر، في حالة عدم وجود أجسام مضادة بالدم.

وكلا الاتجاهين يلتقيان في النهاية، بتنشيط المركب البروتيني المكمل رقم 3 C3، وبعد ذلك تسير التفاعلات في اتجاه واحد مشترك، نحو الجزء الذي ينتهي به فرعى حرف Y. وتسمى تلك السلسلة المتصلة من التفاعلات، "التفاعل المتسلسل" Cascade التي نتيجة كل تفاعل فيها، هو العامل المنشط لإجراء التفاعل الذي يليه. ويقوم الجهاز التكميلي بعملية تمييز وإظهار للجسم الغريب أو الميكروب، حتى تستطيع الخلايا البالغة التعرف عليه بسهولة وتقديمه لجهاز المناعة. كذلك يقوم بإعداد هذا الجسم للبلع Opsonization وبعملية الجذب الكيميائي للجسم الغريب Chemotaxis، إلى مناطق تجمع الخلايا البالغة، وأحيانا، يقوم بتحليل وتدمير الميكروب بنفسه Cell lysis، دون انتظار للخلايا البالغة.

يؤدي جهاز المتمم ثلاثة وظائف أساسية في جسم العائل هي : 1 - وظيفة الابسنة (Opsonic function)، أي التوسط (mediate) في عملية الابسنة الإعداد للبلعمة (opsonization) والتي يتم فيها تحضير الخلايا الغريبة والجراثيم والفيروسات والفطريات ..الخ لعملية البلعمة. هذه العملية تشمل تغطية (تغليف) (coating) الجسيمات الغريبة (foreign particles) بجزيئات شدف) (fragments) نوعية من بروتينات المتمم، التي يتم تميزها بواسطة مستقبلات خاصة لتلك الشدف موجودة علي الخلايا البلعمية. الارتباط بهدة المستقبلات يؤدي الي ارتباط (تماس) هذه الجسيمات بجدار (غشاء) الخلية البلعمية ، وهذه الخطوة تعتبر اول خطوات عملية البلعمة.

2 - وظيفة التسمم الخلوي (Cytotoxic function) حيث ينتج عن ذلك تحلل الخلايا، الجراثيم، والفيروسات. 3- الوظيفة الالتهابية (Inflammatory function):- تنشيط جهاز المتمم يؤدي إلي تحرير الهستامين من الخلايا الصارية والخلايا البيضاء القاعدية، كما انها تحفز الاستجابة الالتهابية.

( The general properties of complement ) الخصائص العامة للمتمم ( The general properties of complement ) -1 تلعب دور فعال في تحطيم (تحلل) الغشاء الخلوي لخلايا الاجسام الغريبة (الجراثيم) والخلايا الذاتية الغير طبيعية او التي اصبحت هرمه. وتعتبر كل الخلايا الدموية والبكتريا السالبة الجرام (gram -ve bacteria) هي الاكثر هشاشية وسهلة التحطيم بواسطة التحلل المناعي المعتمد على المتمم, بينما تعتبر الخمائر (yeasts) والعفن (mold) والعديد من البكتريا الموجبة الجرام (gram +ve bacteria) ومعظم خلايا النباتات والثديات مقاومة لتحلل المناعي المعتمد علي المتمم. - 2 تتحطم وتتلف مكونات بروتينات المتمم بالتسخين لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة 56 مئوية، وكذلك عند تخزينها لمدة طويلة في درجة حرارة منخفضة.

3 - يوجد المتمم في امصال (بلازما) جميع الثديات والحيوانات الدنيا والاسماك والطيور البرمائية كما ان مناسيبها لا تتغير بعمليات التمنيع او التطعيم. 4 - توجد بروتينات المتمم في كل سوائل الجسم عدا سائل النخاع الشوكي. IgM -5 وIgG هي الاجسام المضادة الوحيدة القادرة علي تنشيط المتمم، بينما لا تستطيع الاجسام المضادة الاخري فعل ذلك، علي الرغم من أن المتمم تستطيع الارتباط مع جميع معقدات الاجسام المضادة والمستضدات، حتي وأن كان ليس هناك حاجة لوجودها او مشاركتها او ليس بالامكان تنشيطها. علما بأن الاصناف الفرعية للجلوبيولين المناعي IgG ليست متساوية في قدرتها علي تفعيل المتمم حيث يعتبر الصنف الفرعي IgG3 الاكتر فاعلية بالمقارنة بالاصناف الفرعية الاخري للـIgG، علما بأن الصنف الفري IgG4 ليست له القدرة علي تفعيل المسلك البديل لتفعيل المتمم وكذلك الاجسام المضادة من الصنف IgA وIgD وIgE هي الاخري غير قادرة اطلاقا علي تفعيل المسلك البديل لتفعيل المتمم، ولكن يعتقد بأن الجسم المضاد من الصنف IgA قادر بشكل ما علي تفعيل المسلك البديل للمتمم.

- 6 يمكن أن يتم تنشيط المتمم بغير التفاعلات المصلية (معقدات الاجسام المضادة والمستضدات) كما في المسلك البديل لتفعيل المتمم (او مايسمي بمسلك البروبريدين( properdin activation)، ففي هذا المسلك يمكن أن يبداء تنشيط المتمم بفعل معقدات السكريات المتعددة او البروتينات الدهنية او الانزيمات. 7 -جزء من مكونات جهاز المتمم (بعد التفعيل) تساهم في اعداد البلعمة او ما يسمي بالابسنة (opsonization) والجدب الكيميائي (chemotaxis) والالتصاق المناعي (immune adherence) والتأقي (anaphylatoxin) ومعادلة الفيروسات (virus neutralization) ووظائف فيسلوجية اخري عديدة. 8 - المتمم يتكون من 9 معقدات بروتينية رائيسية تعمل بالتعاقب المتتالي عند تفعيلها، وجميعها تشترك في تفعيل المسلك التقليدي، فحين 6 منها فقط تشترك في تفعيل المسلك التقليدي، بالأضافة الي البروتينات المنظمة والكابحة.

طرق تنشيط النظام المتمم THE PATHWAYS OF COMPLEMENT ACTIVATION طرق تنشيط النظام المتمم : يتم تنشيط ( تفعيل ) نظام المتمم ثلاثة طرق رئيسية : 1 - الطريقة التقليدية 2 - الطريقة البديلة 3 - الطريقة اللاكتينية

شكل يوضح الطرق الثلاثة لتنشيط نظام المتمم

أولا / المسلك التقليدي لتنشيط المتمم ( The Classical Pathway of complement Activation ) ترتبط جزيئات الغلوبيولونات المناعية IgM و IgG على أسطح مولدات الضد تتعرف البروتينات المتمم على مسببات المرض وتعمل على ربط الأجسام المضادة بأسطح مسببات المرض . يعتبر النظام المتمم في هذه الطريقة محدد وكذلك الأجسام المضادة يكون لها وظيفة خاصة ، وبذلك تتكون سلسلة من الروابط البروتينية في تجمع مناعي بروتيني C1 والذي يتكون من وحدات بروتينية (C1q, C1r and C1s) و C2 ((C2a,C2bو C4 ( C4a,C4b) لتكوين أنزيم C3 convertase. الميكروبية وتعمل على تحفيز وتنشيط النظام المتمم .

شكل يوضح المسلك التقليدي لتنشيط المتمم

ثانياً / المسلك البديل لتنشيط المتمم (The Alternative Pathway of Complement Activation) يعتبر المسلك البديل لتنشيط المتمم نظام مناعي بدائي. في هذا المسلك لا تشترك معقدات الاجسام المضادة والمستضدات، ولكن بعض المستضدات الخلوية تكون قادرة علي تنشيط المتمم مثل بعض المستضدات النباتية والفطرية والفيروسية والسكريات الدهنية المتعددة للجراثيم السالبة الجرام (gram –ve bacteria) والمكونات السطحية لبعض مستضدات الطفيليات وغيرها، ولا تشترك مكونات المتمم الاول والثاني والرابع في هذا التفعيل، وانما يحل محلها العامل ب (factor B). يبداء تنشيط المسلك البديل من خلال ارتباط العامل B (factor B) مع C3b (الجزيئ C3b يتواجد مسبقاً في البلازما وسيتم توضيح ذلك لاحقاً) والذي يتم من خلال رابطة معتمدة علي الماغنسيوم (factor B bind to C3b through a magnesium depending bond) ليكون معقد من C3bB وهذا المعقد يكون نشاطه ضعيف في تحويل المكون C3 (the complex C3bB has weak-C3 convertase activity).

بعد ارتباط العامل B مع الجزيئ C3b يتم سطرة بواسطة العامل D (factor D) الي Ba وBb ليتكون المعقد C3bBb، وهذا المعقد يكون محول قوي للمكون C3 (C3 convertase)، العامل D لا يعمل (يشطر) علي العامل B قبل ارتباط العامل B مع الجزيئ C3b. المعقد C3bBb يؤدي الي شطر المكون C3 الي C3a وC3b وبذلك يؤدي الي توفير المزيد من الجزيئ C3b لتنشيط. نصف عمر المعقد C3bBb يكون 5 دقائق فقط، ولكن ارتباط العامل P (يسمي الـproperdin) مع المعقد يرفع من نصف عمره الي 30 دقيقة وبالتالي اشتراك العامل P في التفاعل يؤدي الي ثبات المعقد. يعتبر المعقد C3bBb نظير للمعقد C4b2b في المسلك التقليدي حيث يعمل علي شطر المكون C3 الي C3a وC3b. الجزيئ C3b يرتبط مع الانزيم المحول للمكون C3 (اي المعقد C3bBb) واضافة جزيئ واحد من C3b للأنزيم المحول للمكون C3 يجعله قادر علي تنشيط المكون C5 ويشطرة الي C5a وC5b، وما أن ينشط المكون C5 حتي يبداء بقية شلال تفعيل المتمم كما في المسلك التقليدي.

شكل يوضح المسلك البديل لتنشيط المتمم

ثالثا / المسلك اللاكتيني أو المانوز ثالثا / المسلك اللاكتيني أو المانوز lectin pathways تشبه الطريقة التقليدية حيث تبدأ بإرتباط اللاكتين- مانوز mannose-binding lectin (MBL) على أسطح البكتيريا مع مانوس- عديد السكريات mannose-containing polysaccharides (mannans) إن عملية الإرتباط ينتج عنها إرتباط مع سيرين بروتييز هما MASP-1 and MASP-2 وهما يشبهان C1r and C1s على التوالي ، و MBL يشبه C1q .وينشأ عنها سلسلة من التفاعلات تعمل في النهاية على تكوين C3 convertase والتي يمكن أن تتحول إلى C5 convertase .

شكل يوضح المسلك اللاكتيني لتنشيط المتمم

Complement Deficiency العوز في مكونات المتمم Complement Deficiency يمكن تقسيم حالات النقص في مكونات المتمم الي قسمين خلقي ومكتسب. النقص الخلقي : لقد تم الكشف عن عوز مكونات المتمم بسبب العوامل الوراثية في العديد من الحالات المرضية، وقد وجد بأن هذا العوز قد يحدت في اي من مكونات المتمم النقص المكتسب : النقص المكتسب عادتا يكون مصاحباً للمعقدات المناعية الدائرة في الدم، كما هو الحال في مرض الذؤوب الاحمراري.

شكرا لإصغائكم