Hvatberar (Mitochondriur). Gunnar Þór Geirsson Læknanemi

Glæra 3 Bls 19 0,5-1 um í þvermál, 0,7 um á lengdina Internal matrix mitosol umlukinn innri og ytri himnu Innri himna 80% prótein ómettaðar fitusýrur, cardiolipin Myndar fellingar, cristae. (tubular eða lamellar). Þar er rafeindaflutningskerfið Þar myndast ATP við oxidative phosphorylation. Dehydrogenasar Flutningskerfi til að flytja inn og út efni Ekki gegndræp. Selective. (transmembrane) Mitosol Metabólic pathway fyrir oxun kolvetna, amínósýra og fitusýra Hvörf til myndunar urea og heme Fyrir innan innri himnu Ensím TCA hrings fyrir utan succinate dehydrogenasa Ensím til oxunar fitusýra mtDNA, ríbósóme, og prótein til þýðingar mtDNA Ytri himna 30-40% lípíð. 60-70% prótein Pores sem stór mólikúl komast í gegn Á yfirborði eru ensím mikilvæg fyrir niðurbrot taugaboðefna. T.d. monoamine oxidasi

Hlutverk hvatbera er í aðalatriðum orkumyndun

Bygging og compartmentation á mitochondrial himnum. Í hvatberum fara fram hinstu skrefin í niðurbroti kolvetna og fitusýra þar sem orka losuð við oxun NADH og FADH2 er flutt yfir í kemíska orku, þ.e. ATP. Mismunandi frumur hafa mismunandi magn hvatbera Hjartafrumur hafa mikið. Uþb helmingur af cytosoli fer undir hvatbera Lifrarfrumur einnig mikið Erythrocytar hafa enga hvatbera. Bls. 564 Hvatbera rafeindakeðjan er gerð af mörgum hlutum Lokastig í oxun næringarefna => myndar NADH og FADH2 => öndunarkeðjan oxar NADH og FADH2 með því að flytja rafeindir yfir á súrefni. Samfara því eru H+ fluttar yfir innri himnuna => mynda electrochemical gradient. Electron carriers flytja rafeindir frá NADH/FADH2 til O2 Complex I-IV Complex I Flytur rafeind frá NADH til ubiquinone (UQ)=CoQ Flytur einnig fjórar prótónur yfir innri himnu Complex II Flytur rafeind frá succinate til coenzyme Q (CoQ) Flytur engar prótónur yfir innri himnu. Aðrir ferlar bæta einnig við => beta oxun fitusýra. Complex III (cytochrome bc) (Fe+++) Flytur rafeind frá CoQ til cytochrome c Fjórar prótónur fluttar yfir himnu Complex IV Flytur rafeind frá cytochrome c til O2 => myndar vatn. Þar myndast superoxide Flytur tvær prótónur yfir innri himnu. Blásýra binst hér Einkenni mest áberandi frá MTK Complex V Notar electrochemical gradient til framleiðslu ATP Oxidative phosphorylation Prótónur sem eru fluttar yfir innri himnu mynda electrochemical gradient Chemiosmosis => myndun ATP. ATP syntasi Tengist öndunarkeðjunni, ADP, og sítrónusýruhring. D Myndun acetyl Coa Frá glucosa, triglycerídum og próteinum => Acetyl Coa Hlutverk við öldrun og dauða frumunnar Cytochrome C kemur af stað apoptosis Mitochondriur hafa sérstaka Calcium flutningsprótein Ef mikið innstreymi Ca í hvatbera => opnast pore í ytri himnu => Cytochrome c flæðir út => apoptosis

Sítrónusýru hringurinn Rafeinda-flutningskeðjan. Oxun fitusýra og TCA hringur. Rafeindir fluttar yfir á NADH og FADH2, sem aftur eru oxaðar af rafeindaflutningskeðjunni á innri himnu hvatbera Oxun NADH myndar 2,5 ATP Oxun FADH2 myndar 1,5 ATP Keðja oxun-afoxunarhvarfa Oxari tekur við rafeindum Afoxari gefur rafeind frá sér. Oxun-afoxunar spenna. Orkuflæði í oxun-afoxunarhvörfum Oxun-afoxunarspennan sem myndast með flutningi rafeinda milli efna myndar orku sem hægt er að geyma á ATP.

Rafeindaflutningskerfið Hvatbera rafeindakeðjan er gerð af mörgum hlutum Lokastig í oxun næringarefna => myndar NADH og FADH2 => öndunarkeðjan oxar NADH og FADH2 með því að flytja rafeindir yfir á súrefni. Samfara því eru H+ fluttar yfir innri himnuna => mynda electrochemical gradient. Electron carriers flytja rafeindir frá NADH/FADH2 til O2 Complex I-IV Complex I Flytur rafeind frá NADH til ubiquinone (UQ)=CoQ Flytur einnig fjórar prótónur yfir innri himnu Complex II Flytur rafeind frá succinate til coenzyme Q (CoQ) Flytur engar prótónur yfir innri himnu. Aðrir ferlar bæta einnig við => beta oxun fitusýra. Complex III (cytochrome bc) (Fe+++) Flytur rafeind frá CoQ til cytochrome c Fjórar prótónur fluttar yfir himnu Complex IV Flytur rafeind frá cytochrome c til O2 => myndar vatn. Þar myndast superoxide Flytur tvær prótónur yfir innri himnu. Blásýra binst hér Einkenni mest áberandi frá MTK Complex V Notar electrochemical gradient til framleiðslu ATP Oxidative phosphorylation Prótónur sem eru fluttar yfir innri himnu mynda electrochemical gradient Chemiosmosis => myndun ATP. ATP syntasi Tengist öndunarkeðjunni, ADP, og sítrónusýruhring. D Myndun acetyl Coa Frá glucosa, triglycerídum og próteinum => Acetyl Coa Hlutverk við öldrun og dauða frumunnar Cytochrome C kemur af stað apoptosis Mitochondriur hafa sérstaka Calcium flutningsprótein Ef mikið innstreymi Ca í hvatbera => opnast pore í ytri himnu => Cytochrome c flæðir út => apoptosis

Erfðir Erfðaefni Circular DNA. 16569 basapör 13 mitochondrial protein Líkt bakteríal erfðaefni => kenning um symbiosis Erfist frá móður => hægt að rekja þjóðflutninga Einnig mitochondrial RNA og ensím Flest mitchondrial prótein frá Kjarna DNA 150 genasjúkdómar taldir tengjast hvatberum. Stökkbreytingar í hvatbera eða kjarna DNA. Mitochondrial gen Hringlaga DNA bútur 13 prótein í öndunarkeðjunni Tvö rRNA tRNA 90% af mitochondrial próteinum frá kjarna DNA Hvatberar erfast frá móður Allir hvatberar í frjóvguðu eggi komnir frá eggfrumu kvk. Punktstökkbreytingar og deletionir í MtDNA

Ættartré Mitochondriur-erfðir: MtDNA Inniheldur 37 gen 2 rRNA, 22 tRNA, 13 polypeptíð í OXPHOS Flestar frumur hafa uþb 1000 mtDNA dreift um nokkur hundruð mitochondriur Mature Oocyte hefur meira en 100.000 mólikúl af mtDNA Virkni mtDNA OXPHOS Orkuframleiðsla, ef það klikkar => minnkað ATP => oft einkenni hvatberasjkd Mynda virk súrefnismólikúl => ef eð klikkar = > geta valdið skemmdum. Hvatberar eiga þátt í apoptosis => ef eð klikkar => apoptosis Myopathy Ragged red fiber Stökkbreytist 10x oftar en nuclear DNA Neuromuscular einkenni ráðandi Stökkbreytingar Missense => breytir virkni OXPHOS próteina Punkt-stökkbreytingar í tRNA => trufla próteinmyndun í hvatbera Endurraðanir sem mynda úrfellingar eða tvöföldun á genamenginu. Erfist frá móður

Homoplasmy vs Heteroplasmy Tilviljun ræður því við frumuskiptingu hvort dótturfruma fær hátt hlutfall eðlilegra vs óeðlilegra hvatbera (í heteroplasmy, allir eins í homoplasmy). Homoplasmy vs Heteroplasmy Fleiri en 1000 mtDNA mólikúl í frumu Tilviljun hvort heilbrigt eður ei Ef eins þ.e. allir eðlilegir eða stökkbreyttir => homoplasmy Ef mismunandi => heteroplasmy Einkenni byggja á hlutfalli eðlilegra vs stökkbreyttra Mismunandi sýnd, tjáning og pleiotrophy. Heteroplasmy Deletion stökkbreyting flyst vanalega ekki frá móður. Hins vegar punktstökkbreyting eða tvöföldun færist vanalega eð á milli Hvatberum fækkað í oocyte áður en verður mature oocyte Micochondrial genetic bottleneck Þrátt fyrir bottleneck => móðir með hátt hlutfall stökkbreyttra hvatbera líklegri til að eignast barn með klínísk einkenni Samskipti Kjarna og hvatbera Autosomally transmitted deletioin í mtDNA mtDNA depletion sx Phenotypur í mitochondrial sjkd Einkenni frá vefjum sem nota OXPHOS => mikil orkuþörf. Neuromuscular, encephalopathy, myopathy, ataxia, retinal hrörnun, missir á stjórn augnvöðva Fleiri einkenni Veldur pleiotrophy og mismunandi tjáningu Ath dæmi í bók (bls. 249) MELAS, DM, Homoplasmy LHON Sjóntap, bilateralt hjá ungum einstaklingum vegna dauða n.opticus 80-90% penetrance í kk berum, 18-30% hjá kvk berum. MERRF Ath í bók ATH grein nr. 2 Mismunandi sýnd einkenna Fer eftir hlutfalli stökkbreytta mtDNA Ef yfir 85% => alvarleg MTK einkenni Ef 5-30% etv erft DM eða heyrnarskerðing. Pathogenesis Ónóg próteinmyndun í hvatbera => minnkuð virkni complex I og cytochrome oxidasa

Einkenni Einkenni breytilegt eins og íslenskt veðurfar.

Einkenni Einkenni koma aðallega frá þeim líffærakerfum sem eru mjög orkufrek eins og Taugakerfi og vöðvum. Þau byggja sína stafsemi á orkuframleiðslunni í öndunarkeðjunni OXPHOS sem fer fram í hvatberunum. Virkni mtDNA OXPHOS Orkuframleiðsla, ef það klikkar => minnkað ATP => oft einkenni hvatberasjkd Mynda virk súrefnismólikúl => ef eð klikkar = > geta valdið skemmdum. Hvatberar eiga þátt í apoptosis => ef eð klikkar => apoptosis Myopathy Ragged red fiber Pathogenesis Oftast minnkuð virkni öndunarkeðju og þ.a.l. safnast upp pyruvate og fitusýrur. Sem aftur veldur lactate acidosu og uppsöfnum triglycerida. Auk þess minnkar ATP myndun => vöðvaslappleiki og þreyta. Sumar stökkbreytingar valda vaxandi vöðvaslappleika, retinitus pigmentosa, heyrnartapi, ataxia, hjartavöðvastækkun. Áhrif frírra súrefnisradicala Eyðileggja etv mtDNA. => eykst með aldri Dæmi um nokkra sjúkdóma Sjúkdómar Luft´s disease Leberæs hereditary optic neuropathy Skyndiblinda Herja oft á beinagrindarvöðva og taugakerfi Skemmdir á mtDNA Vegna free radicals í hvatberum Tengsl við öldrunarsjúkdóma => Parkinson, Alzheimers , cardiomyopathies Bls 587-589 Leber hereditiary optic neuropathy Herjar á MTK, aðallega n. Opticus Skyndiblinda á unga aldri => dauði N. Opticus Misalvarlegur sjkd þar sem einkenni fara eftir hlutfalli stökkbreyttra mitochondria innan frumunnar. Mitochondrial myopathiur vegna stökkbreytinga í tRNA genum. Stökkbreyting í tRNA geni fyrir lysine Veldur myoclonic epilepsy and ragged red fibers (MERRF) Hvatberar skrýtnir í laginu (mynd) Minnkuð cytochrome C virkni Stökkbreyting í tRNA geni fyrir leucine Veldur mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis og stroke like activity. (MELAS) Hafa einnig ragged red fiber en viðhalda cytochrome c oxidasa virkni. . Stökkbreyting í cytochrome b Þreyta við þjálfun Vaxandi þjálfunarþreyta og proximal vöðvaslappleiki Tengls við hypertropic cardiomyopathy Þessar skemmdir allar guanine=> adenine í mtDNA => etv oxunarskemmdir. Þessar stökkbreytingar erfast ekki með móður Stökkbreyting í þroska myogenic stem cells.