אונות קדמיות: תפקוד ופתולוגיה “Here’s a case for you doctor”

אבולוציה של האונות הקדמיות – תפיסה מסורתית Adapted from Fuster, J.M., The Prefrontal Cortex: Anatomy, Physiology, and Neuropsychology of the Frontal Lobe, 2nd edition. New York: Raven Press, 1989

נתונים חדשים - MRI בניתוח MRI אין הבדל משמעותי בין בני אדם לGreat apes בגודל היחסי של האונות הקדמיות. Some of the outstanding cognitive capabilities of humans are commonly attributed to a disproportionate enlargement of the human frontal lobe during evolution. This claim is based primarily on comparisons between the brains of humans and of other primates, to the exclusion of most great apes. We compared the relative size of the frontal cortices in living specimens of several primate species, including all extant hominoids, using magnetic resonance imaging. Human frontal cortices were not disproportionately large in comparison to those of the great apes. We suggest that the special cognitive abilities attributed to a frontal advantage may be due to differences in individual cortical areas and to a richer interconnectivity, none of which required an increase in the overall relative size of the frontal lobe during hominid evolution. Fig. 2. Logarithmic plot of the volume of the frontal cortex against the total volume of the hemispheres minus the frontal cortex. A best-fit regression line is drawn through all nonhuman primate subjects. Dotted lines represent the prediction interval. The human observed values are added on the plot. Fig. 3. Individual values of the relative volume of the frontal cortex as a percent of the volume of the total hemispheric cortex.

מאפייני כלליים של פגיעות באונות הקדמיות קל לפספס אין הפרעות סנסוריות או מוטוריות ביצוע מטלות מעבדה עשוי להיות תקין מבחני אינטליגנציה יכולים להיות תקינים לכן הרבה גידולים באונות הקדמיות מגיעים לגודל ניכר בטרם הגילוי

Frontal Falx Meningioma

מאפייני כלליים של פגיעות באונות הקדמיות קל לפספס אין הפרעות סנסוריות או מוטוריות ביצוע מטלות מעבדה עשוי להיות תקין מבחני אינטליגנציה יכולים להיות תקינים לכן הרבה גידולים באונות הקדמיות מגיעים לגודל ניכר בטרם הגילוי אבל בסופו של דבר "החיים האמיתיים" משתנים הרגישות לשינויים תלויה באופי העבודה ודרישותיה אולם יש מקרים רבים של נזקים טראומטיים (Phineas Gage)

התסמונות הפרונטליות הקנוניות: תסמונת "אבולית" חוסר אכפתיות ירידה ביזימה ומוטיבציה ירידה ביצירתיות אפטיה תסמונת של דיסאינהיביציה אימפולסיביות בעיות שיפוט הסתבכויות

קצת אנטומיה

אנטומיה - חלוקה לאזורי מישנה Dorsolateral PFC DLPFC DLPFC VLPFC VLPFC Lateral-Orbital PFC Dorsomedial PFC Ventromedial PFC

Orbito-frontal cortex

קישורים מאזורים הטרומודליים ב-PFC לאזורים הטרומודליים אחרים בקליפת המוח Heteromodal cortex

קישורים מאזורים הטרומודליים ב-PFC לאזורים פאראלימביים ב-PFC

קישורים בין האזורים הפאראלימביים ב-PFC אזורים לימביים ופאראלימביים אחרים בקליפת המוח Hypothalamus Temporal Pole, PHC, Insula (Paralimbic)

Limbic and para-limbic cortical areas Limbic system (cortical components) Corticoid formation (amygdala, substantia innominata, septal nuclei) Allocortex (hippocampus, pyriform olfactory cortex) Paralimbic cortex Insula (areas 14,15), temporopolar cortex (are 38), caudal orbitotemporal cortex (caudal areas 11,12,13), cingulate complex (areas 23,24,33,31,26, 29), parolfactory region (area 25, caudal area 32), parahippocampal cortex, areas 28,34,35, 30) Mesulam, M.M. (2000). Principals of Behavioral and Cognitive Neurology. New York: Oxford University Press.

PFC-Thalamic connections

טלמוס high probability of interconnection between medial MD and lateral orbitofrontal cortex, between caudodorsal MD and medial frontal/cingulate cortex, and between lateral MD and lateral prefrontal cortex,

תפקוד האונות הקדמיות

The default mode (Mesulam, 2002) התנהגות פרימיטיבית: קשר ישיר וקשיח בין גירוי לתגובה התנהגות אינסטינקטיבית המכוונת באופן בלעדי על ידי הסביבה הפנימית ללא התייחסות לשינויי חיצוני, למידה או הקשר. סיפוק מיידי. אין חופש בחירה ואין התייחסות לדרכי התנהגות אלטרנטיביות. התייחסות רק ל"כאן ועכשיו". כל דבר נתפס לפי הפשט – "כל מה שנוצץ – זהב הוא" אף כי זו התנהגות המאפיינת בעלי חיים ירודים, יש סבירות שהיא נשמרת באופן חבוי (latent) גם במוח של בעלי חיים גבוהים יותר ואף באדם. אולם – במקרים אלו האונות הקדמיות מאפשרות לעבור מעבר להתנהגות זו – To transcend the default mode

תפקוד האונות הקדמיות – בקרה קוגניטיבית

אונות קדמיות – מערכות בקרה קוגניטיבית (Coechlin et al., 2003) בקרה קוגניטיבית בלפחות שלוש רמות: בקרה סנסורית (בחירת התגובה המוטורית המתאימה) – אזורים פרה- מוטוריים לטראליים. בקרת הקשר (בחירת אסוציאציית גירוי-תוגבה המתאימה להקשר) – אזורים אחוריים ב-LPFC. בקרה אפיזודית (בחירת התגובות בהתאם לניסיון קודם או ציפיות לעתיד) – האזורים הקדמיים ב-LPFC.

עדויות לרמות בקרה קוגניטיבית (Koechlin et al., 2003, Science) Instruction cues = episodic signals. The motor experiment stimulus X episodic factors (context constant) The task experiment context X episode (stimulus (sensory) constant) Tasks: T1 vowel/consonant; T2 lower/upper case ירוק: אזורים רגישים למימד הגירוי ((two-choice > go/no-go/. צהוב: אזורים רגישים למימד המשימה (הקשר) (dual task > single task). אדום: אזורים הרגישים למימד האפיזודי (2 cues > 1 cue > 0 cue).

אונות קדמיות – מערכות בקרה קוגניטיביות בקרה קוגניטיבית בלפחות שלוש רמות: בקרה סנסורית (בחירת התגובה המוטורית המתאימה) – אזורים פרה- מוטוריים לטראליים. בקרת הקשר (בחירת אסוציאציית גירוי-תוגבה המתאימה להקשר) – אזורים אחוריים ב-LPFC. בקרה אפיזודית (בחירת התגובות בהתאם לניסיון קודם או ציפיות לעתיד) – האזורים הקדמיים ב-LPFC. קשב וזיכרון עבודה שימור מידע לעומת מנגנון בקרה

כיצד זיכרון עבודה מאפשר אינטגרציה בזמן? A B C ז מ ן זיכרון עבודה Conjunction התפתחות ארועים בזמן A B C ז מ ן

עדויות למעורבות האונות הפרונטאליות בזיכרון עבודה נזק באזורי DPFC (בקופים) מוריד את הביצוע במטלות של זיכרון עבודה (למשל delayed response) אך לא במטלות של זיכרון אסוציאטיבי. נוירונים ב DPFC של קופים מראים פעילות מתמשכת ב delayed response. ילדים עד גיל שנה אינם מצליחים ב- Piaget’s Object Permanence .Test (out of sight – out of mind). Fuster & Alexander, Science 1971

Cellular correlates of Spatial WM רגישות כיוון של נוירונים ב-PFC: מנגנון זיכרון למיקום במרחב; ירי מתמשך בעת המרווח משמר את מיקום המטרה באופן פעיל בזיכרון העבודה. The neuronal activity displayed in the top part of Fig. 1 is an example; after the brief presentation of a stimulus at the 135° location and the introduction of a 5000-ms delay, the neuron’s activity rises sharply during the delay and remains tonically active in the complete absence of the stimulus or a response until the response is initiated. Importantly, the activation occurs maximally every time the animal has to remember the 135° location but not when the animal is remembering targets presented at other locations (e.g., 45°, 225°, 315°). Cue Response

“What” and “Where” neurons in the ventrolateral and dorsolateral PFC, respectively כ-44% מהנוירונים הראו רגישות כפולה ואף אינטגרציה (רגישות רבה יותר למיקום של אובייקט מטרה). הממצאים תומכים בקיום תפקיד כפול של שימור אקטיבי של מידע ואינטגרציה בתוך ה-LPFC. Rao, S.C., Rainer, G., and Miller, E.K. (1997) Integration of what and where in the primate prefrontal lobe cortex. Science 276:821-824.

PFC involvement in WM in humans The task BOLD signal change in PFC: Note the load effects BOLD signal change in PFC and FFA: Note the delay period and the peaks’ latency differences.

ventral/Dorsal distinctions in the LPFC אין עדות משכנעת לחלוקה דורסלית/וונטראלית על בסיס מרחבי/לא-מרחבי. יש רמז להבדלים בינהמיספרים. הDPFC נראה מעורב יותר בפונקציות אקזקוטיביות בעוד ש- VPFC מעורב יותר בשימור

הפרעות ב WM בחולים עם פגיעה ב Lateral PFC Digit Span Delayed Response tasks – במיוחד עם הסחה תכנון וביצוע משימה רבת פעולות Coherent Stream of thoughts

אונות קדמיות – מערכות בקרה קוגניטיביות בקרה קוגניטיבית בלפחות שלוש רמות: בקרה סנסורית (בחירת התגובה המוטורית המתאימה) – אזורים פרה- מוטוריים לטראליים. בקרת הקשר (בחירת אסוציאציית גירוי-תוגבה המתאימה להקשר) – אזורים אחוריים ב-LPFC. בקרה אפיזודית (בחירת התגובות בהתאם לניסיון קודם או ציפיות לעתיד) – האזורים הקדמיים ב-LPFC. קשב וזיכרון עבודה שימור מידע לעומת מנגנון בקרה עמודות כנגד הסחת דעת - סינון עכבת תגובות לא רלוונטיות קידוד הקשר פרספקטיבה ויחסיות (קידוד זמן האירוע)

מעורבות ה-PFC בסינון מידע ומניעת הפרעות הפניית קשב לגירויים בולטים/חדשים וחזרה על התגובות גם כאשר הן לא רלוונטיות יותר כחלק ממצב ה- Default mode אשר גורמים להסחת דעת ופרסברציה. הסחת דעת ב Match-to-sample task בבני אדם, הדרישה להתעלם מגירוים לא רלוונטיים מפעיל ה- Anterior Cingulate, MPFC and LPFC.

Anterior cingulate

מעורבות ה-PFC בסינון מידע ומניעת הפרעות הפניית קשב לגירויים בולטים/חדשים וחזרה על התגובות גם כאשר הן לא רלוונטיות יותר כחלק ממצב ה- Default mode אשר גורמים להסחת דעת ופרסברציה. הסחת דעת ב Match-to-sample task בבני אדם, הדרישה להתעלם מגירוים לא רלוונטיים מפעיל ה- Anterior Cingulate, MPFC and LPFC. חולים עם פגיעות פרה-פרונטאליות מופרעים הרבה יותר מחולים עם פגיעות במקומות אחרים מגירויים מסיחים (Chao & Knight, 1995).

Fontal patients

TPJ patients

Hippocampal patients

Performance in a delayed match-to-sample task

העדר דיכוי תגובות לגירוים מסיחים לאחר פגיעה ב-PFC Responses to distracting auditory pips or brief electric shocks to the median nerve

מעורבות ה-PFC בסינון מידע ומניעת הפרעות הפניית קשב לגירויים בולטים/חדשים וחזרה על התגובות גם כאשר הן לא רלוונטיות יותר כחלק ממצב ה- Default mode אשר גורמים להסחת דעת ופרסברציה. הסחת דעת ב Match-to-sample task בבני אדם, הדרישה להתעלם מגירוים לא רלוונטיים מפעיל ה- Anterior Cingulate, MPFC and LPFC. חולים עם פגיעות פרה-פרונטאליות מופרעים הרבה יותר מחולים עם פגיעות במקומות אחרים מגירויים מסיחים (Chao & Knight, 1995). ה- PFC מאפשר הצמדות למטרה מיקוד והתעלמות מגירויים מסיחים. פרסברציה ב- go/no-go tasks. Palm-fist-edge Wisconsin Card Sorting Task

Wisconsin Card Sorting Test פרסברציה: חוסר יכולת לשנות התנהגות בהתאם להקשר. אך יש גם שגיאות מקריות (לא פרסברטיביות) – הסחה פנימית? חוסר יכולת להתמקד ולהתמיד בתוכנית פעולה?

Corbetta’s Dual attentional System תפקיד ה-LPFC בבקרת קשב Corbetta’s Dual attentional System Figure 6 | Ventral right frontoparietal network and target detection.   a | Spatial reorienting to unattended targets13. Maps of activation showing areas of differential activation for infrequent unattended spatial targets (invalid) versus frequent attended (valid) targets. The time course indicates that the response is stronger and more sustained to unattended targets than to attended targets. FEF, frontal eye field; IFg, inferior frontal gyrus; IPs, intraparietal sulcus; TPJ, temporoparietal junction. b | Spatial reorienting to unattended targets (reproduced with permission from Ref. 79 © 2000 Massachusetts Institute of Technology). Similar areas of activation for spatial reorienting (invalid > valid targets) are observed. MFg, middle frontal gyrus; MTg, middle temporal gyrus. c | Detection of low-frequency multimodal stimuli (reproduced with permission from Ref. 82 © 2000 Macmillan Magazines Ltd). A much larger volume of the TPJ is activated in the right than in the left hemisphere. d | Meta-analysis of imaging studies of the detection of low-frequency targets. A right dominant ventral frontoparietal network composed of the TPJ, IFg and MFg is consistently recruited during the detection of low-frequency events, independently of modality and response demands. Regions of the frontoparietal network (IPs and FEF) are co-activated in the right hemisphere. Foci of activation are smoothed and projected onto the Visible Human Brain117.

FULL FIELD ATTENTION Target Standard Novel Prefrontal damage reduced neuronal activity in extrastriate cortex of the lesioned hemisphere. These electrophysiological abnormalities, beginning 125 ms after stimulation and lasting for another 500 ms, were accompanied by behavioral deficits in detection ability in the contralesional hemifield. The results provide evidence for intrahemispheric prefrontal modulation of visual processing. Novel

FULL FIELD ATTENTION EEG Barcelo et al, Nature Neuroscience, 2000

Target

HEMIFIELD ATTENTION Ignore Attend Attend Ignore Yago et al, in press

(Tonic) Attention independent effect

Attention dependent enhancement (> 200ms)

Phasic excitatory responses for relevant information (targets)

בקרה קוגניטיבית ב- LPFC – חיפוס אחר חידוש ברירת המחדל: more of the same במצב הנורמאלי: חיפוש חידושים – בסביבה בחשיבה באפשרויות תגובה תגובה לגרויים "חדשים" – באזורים רבים, כולל בקורטקס פרפרונטלי

נוירונים באזור פרפרונטלי מגיבים יותר לגרויים "חדשים" Nature Reviews Neuroscience 1; 59-65 (2000); doi:10.1038/35036228 THE PREFRONTAL CORTEX AND COGNITIVE CONTROL "…An example is an experiment in which monkeys were required to learn to associate each of two novel cue objects with a saccade to the right or left29. They also performed this task with well-practised object–saccade associations — two highly familiar cue objects that were used throughout months of training and whose associations with saccades had therefore been well established. The average activity across the entire population of 254 lateral prefrontal neurons studied in this experiment is shown in Fig. 4. Novel objects that required new associative learning elicited, on average, more activity than the familiar objects for which the associations were already well learned. Weaker responses to familiar stimuli are not unique to the PFC: neurons in the inferior temporal cortex also show this property76-79. Figure 4 | Stimulus familiarity and prefrontal neurons.   Plot of the normalized activity of 254 prefrontal neurons in trials in which unusual objects were used (red) versus trials that used highly familiar objects (blue). Activity was normalized by expressing it as a percentage change over average baseline firing rate during the inter-trial interval (not pictured). The shaded area represents the time of cue presentation. The bin width was 10 ms. " Miller, 2000

בחולים זמן צפיה בגירויים חדשים קצר (Daffner et al., 2003)

ו Novelty P3a מופחת (Daffner et al., 2003) Controls Frontal lesion patients

Knight et al., several studies…