وظایف سیستم کمپلمان اپسو.نیزاسیون برای افزایش فاگوسیتوز

Slides:



Advertisements
Similar presentations
1. Complement System 2. Antigen Specific Receptors K.J. Goodrum Department of Biomedical Sciences 2005.
Advertisements

Effector mechanisms of humoral immunity The Complement System (C’) Activation pathways Effector functions Regulation of complement activation.
Chapter 6 Complement.
Complement. Objectives Discuss the role of complement in the immune system. Discuss complement regarding its: Components Activation pathways Biological.
Complement: History Discovered in 1894 by Bordet It represents lytic activity of fresh serum Its lytic activity destroyed when heated at 56C for 30.
Unless otherwise noted, the content of this course material is licensed under a Creative Commons Attribution - Non-Commercial - Share Alike 3.0 License.
Terry Kotrla, MS, MT(ASCP)BB Unit 1 Nature of the Immune System Part 9 Complement.
Complement S. Barbour Suggested Reading: Janeway, Chapter 2, pp Chapter 9, pp Office hours by arrangement: Please contact me by
AHMAD SH. SILMI Haematology and Immunology ISLAMIC UNIVERSITY GAZA.
Complement system references C was discovered several years ago as a heat labile of normal plasma that augment opsonozation of bacteria by Ab.coplement.
Elainne Kesuma ( ) Harvianto Siman Santosa ( )
Innate Defenses Complement The complement system is a biochemical cascade that helps clear pathogens from an organism It is part of the innate immune system.
Principles of Immunology Complement 2/7/06 “Nothing is to be more prized than the value of each day” Goethe.
Immunology (elective) MLIM-101 Prepared by: Dr. Mohamed S. Abdel-Latif.
Complement Synthesis and attachment of specific antibody to invading microorganisms does not directly lead to destruction. It is a "label" that.
Complement Jan 25, Complement (C’) Complement Complement refers, historically, to fresh serum capable of lysing antibody (Ab)-coated cells. This.
Complement Dr. Mona Badr Assistant Professor King Saud University.
Functions of Complement A. Host Defense B. Disposal of Waste C. Regulation of the Immune Response.
Complement and Cytokines Department of Pathology
Effector mechanisms of humoral immunity 1  Physiologic function of Abs is defence against extracellular microbes and microbial toxins  Defects in Ab.
Complement. Innate Immunity Defensive mechanisms include : 1) Innate immunity (Natural or Non specific) 2) Acquired immunity (Adaptive or Specific ) Cell-mediated.
THE COMPLEMENT SYSTEM. The complement system The complement system is a set of plasma proteins that act in a cascade to attack and kill extracellular.
The overview…. Complement has three functions: –Opsonin –Chemoattractant –Membrane Attack Complex (MAC) Complement functions in two (three?) systems:
THE COMPLEMENT SYSTEM. Help! COMPLEMENT A group of sequentially reacting proteins, which upon activation, mediate a number of biological reactions important.
The Complement System Complement-induced lesions on the membrane of a RBC.
The Complement System A group of > 30 plasma proteins which comprise the primary soluble component of innate immunity. Rapidly activated in response to.
Antigenic Surface C1r and C1s Enzymes Associate with C1q to form C1 CH 2 Conformational Change C1r 2 - C1s 2 C1q Ca 2+ Fig. 9.1 C1 activation by an antibody.
COMPLEMENT SYSTEM. The complement system is a set of plasma proteins that act in a cascade to attack and kill extracellular pathogens. Most of the complement.
COMPLEMENT History History In the late 19 th century, Hans Ernst August Buchner found that blood serum contained a “factor” or “principle” capable of.
Complement functions Host benefit: –opsonization to enhance phagocytosis –phagocyte attraction and activation –lysis of bacteria and infected cells –regulation.
The Complement System. Historical Background Pfeiffer:- Lysis of Cholera bacilli - Demonstration of heat liability Bordet: Confirmed the observations.
ALLAH does not want from you to be the BEST ALLAH wants from you to do your BEST ALLAH will take care of the REST.
Anna Tjandrawati Clinical Pathology Department Medical Faculty Padjadjaran University Hasan sadikin General Hosptital Bandung.
Overview of Immunology [1] Organs and tissues [2] Cells [3] Molecules - Antibodies [4] - Complement [5] - Cytokines [6] - MHC molecules [7] Antigen (Ag)
Chapter 6 Complement. Section I introduction Discovery of complement The end of 19 century Jules Bordent ( ),
Mannose Binding Lectin (MBL) Pathway
The Complement System Andrew E Thompson MD FRCPC
Chapter 7 The Complement System Dr. Capers
The Complement system The complement system is an alarm and a weapon against infection, especially bacterial infection. activated directly by bacteria.
Immune Responses to Bacteria
Complement.
Complement.
Complement Ali Al Khader, MD Faculty of Medicine
Chapter 6 The Complement System
B lymphocyte Clonal Selection Process Plasma Cells.
Chapter 7 The Complement System
Volume 78, Issue 2, Pages (July 2010)
Figure 1 Mechanisms of differential complement activation and
وظایف کمپلمان اپسونیزاسیون به منظور افزایش فاگوسیتوز
Complement system Complements are protein synthesized by the liver and play a major role in defense against infections. The components proteins are called.
Figure 1 Pathways of complement activation
Figure 2 Overview of the complement system
Complement functions اپسونیزاسیون و فاگوسیتوز تحریک پاسخ های التهابی
Inflammation (4 of 5) Ali Al Khader, M.D. Faculty of Medicine
Elements of the Immune System: Complement
Figure 3 Therapeutic intervention in the complement cascade
Innate Immune Responses to Transplants
Complement Ali Al Khader, MD Faculty of Medicine
Terry Kotrla, MS, MT(ASCP)BB
Figure 1 The complement system and its targets
Complement Complement proteins become activated when they encounter antigen Cascading enzyme reactions concentrate activated complement at infection site.
Complement in acute infection
Overview The complement system is part of the innate immune system (vs adaptive) It is named “complement system” because it was first identified as a heat-labile.
Lec.8 COMPLEMENT SYSTEM.
complement fragments with differential ligand activities
Complement functions Host benefit: Host detriment:
Complement disorders and hereditary angioedema
The complement system in the airway epithelium: An overlooked host defense mechanism and therapeutic target?  Hrishikesh S. Kulkarni, MD, MSCI, M. Kathryn.
Consequences of complement activation.
Presentation transcript:

وظایف سیستم کمپلمان اپسو.نیزاسیون برای افزایش فاگوسیتوز جذب سلولهای فاگوسیت و فعال کردن آنها لیز باکتریها و سلولهای مرده تنظیم پاسخ های آنتی بادی پاکسازی کمپلکسهای ایمنی و سلولهای مرده موارد بالا در راستای منافع میزبان می باشدولی فعال شدن سیستم کمپلمان می تواند منجر به التهاب و آنافیلاکسی هم شود که در اینصورت باعث آسیبهایی در میزبان می گردد.

سيستم كمپلمان شامل پروتئينهاي پلاسمايي و غشايي مي باشد كه با يكديگر و با ساير مولكولهاي سيستم ايمني واكنش مي دهند اين سيستم بوسيله ميكروبها و يا آنتي باديهايي كه به ميكروبها وساير آنتي ژنهاچسبيده اندفعال مي شود فعال شدن اين سيستم بوسيله پروتئينهاي تنظيمي كه در سطح سلولهاي طبيعي ميزبان وجود دارند مهارمي شود

Pathways of complement activation CLASSICAL PATHWAY LECTIN PATHWAY ALTERNATIVE PATHWAY antibody dependent antibody independent Activation of C3 and generation of C5 convertase activation of C5 LYTIC ATTACK PATHWAY

Components of the Classical Pathway C1r C1s C1q C4 C2 C3 Chelating agents dismantle the C1 complex and are anti-complementary. Heat destroys the C2 component. Sample for C measurement should be drawn in a green-top vial (no EDTA), must be kept cold and tested as soon as possible. C1 complex

Classical Pathway Generation of C3-convertase b Ca++ C1r C1s C1q C4

Classical Pathway Generation of C3-convertase C2b a C4a Ca++ C1r C1s C1q _____ C4b2a is C3 convertase Mg++ C4b

Classical Pathway Generation of C5-convertase C2b C4a Ca++ C1r C1s C1q C3a b ________ C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway Mg++ C4b C3 C2 a

Generation of C5 convertase leads to the activation of the Lytic pathway Generation of C5 convertase leads to the activation of the Lytic pathway

Components of the lytic pathway 9

Lytic pathway C5-activation b C5a C5 C3b C4b C2 a

Lytic pathway assembly of the lytic complex

Lytic pathway: insertion of lytic complex into cell membrane 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9

Components of mannose-binding lectin pathway MASP2 C2 MASP1 MBL

Mannose-binding lectin pathway _____ C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase C4b C4a C2b C2a C4b C4 C2a C2 MASP2 MASP1 MBL

لكتينهاي پلاسمايي مثل MBL وفيكولين ها به پلي ساكاريدهاي غشايي باكتريها باند مي شوند و سيستم كمپلمان بطريق كلاسيك فعال مي شود MBL به مانوز و فيكولين به گليكانهايي كه حاوي ان-استيل گلوكزآمين هستندباند مي شوند اين لكتينها به سرين پروتئازهاي مثل MASP1,MASP2,MASP3 باند مي شوند اين مولكولهاي MASP شبيه به C1r و C1s هستند

Components of the alternative pathway D C3 B P

Spontaneous C3 activation Generation of C3 convertase D b i H2O B C3a b C3 C3 C3iBb complex has a very short half life

C3-activation the amplification loop If spontaneously-generated C3b is not degraded b D B C3a b C3b C3

C3-activation the amplification loop b D B C3a b C3b C3 Bb C3b C3a

C3-activation the amplification loop b D Bb B b C3a C3b C3b C3 Bb C3b C3a C3a

C3-activation the amplification loop Bb Bb C3b C3b C3b Bb C3b C3a C3a C3a

C3-activation the amplification loop Bb Bb C3b C3b Bb C3b C3a C3a C3a

Regulation of complement activation براي جلوگيري از فعاليت كمپلمان روي سلولهاي طبيعي ميزبان و براي محدود كردن مدت فعاليت كمپلمان حتي روي سلولهاي ميكروبي و كمپلكسهاي Ag-Ab اين مكانيسمهاي كنترلي و تنظيمي نياز است

مکانیسم های تنظیمی در سیستم کمپلمان تنظیم و کنترل فعالیت سیستم کمپلمان در مراحل مختلفی (از ابتدا تا انتهای فعالیت) برروی سلولهای میزبان صورت می گیرد. 1- ممانعت از فعالیت C1 2-مهار تشکیل C3کنورتازها 3- شکستن یا غیر فعال سازی کنورتازها 4-مهار تشکیل کمپلکس حمله به غشاء

انواع مولکولهای کنترلی C1INH Membrane cofacto protein(MCP) Complement receptor-1(CR-1) Decay accelerating factor(DAF) factor H C4-binding protein(C4bp) CD59 Factor I S-protein

C1-Inhibitor C1INH یک پروتئین پلاسمایی است که در ابتدای فعالیت سیستم عمل می کند.این پروتئین نقش سوبسترای C1r و C1s راتقلید کرده وپس از اتصال C1q به آنتی بادی وشروع فعالیت سیستم کمپلمان C1INH تحت اثر آنزیم های C1r وC1r شکسته می شود وبطور کووالانس به این پروتئین ها متصل می شودو باعث جداسازی این پروتئینها از C1q می گرددوبنابر این مانع پیشرفت فعالیت سیستم بطریق کلاسیک می شود

ممانعت از تشکیل کنورتاز ها چنانچه C3b روی سطوح سلولهای میزبان بنشیندممکن است بوسیله چندین پروتئین غشایی مثل MCP,CR-1,DAF ویک پروتئین پلاسمایی بنام فاکتور H متصل شود C4b در سطح سلولهای میزبان بطور مشابه بوسیله DAF و CR-1 ویک پروتئین پلاسمایی بنام C4bp متصل می شوند با اتصال این پروتئین ها به C3b و C4b ، بطور رقابتی مانع از اتصال سایر قطعات C3 کنورتاز مثل Bb درمسیر فرعی و C2a درمسیر کلاسیک می شودوبنابراین مانع از پیشرفت آبشار کمپلمان می گردد. وجود سیالیک اسید در سطح سلولهای پستانداران بنفع اتصال فاکتور H به فاکتور B است

DAF DAF یک پروتئین غشایی است که با واسطه گلیکوفسفاتیدیل اینوزیتول به غشاء سلول های اندوتلیال و اریتروسیتها متصل است. نقص ژنتیکی درآنزیمی که برای چنین اتصال لیپید-پروتئین نیاز است منجر به نقص در بیان بسیاری ازپروتئینهایی مثل DAF وCD59 میشودوبنابراین موجب بیماری paroxysmal nocturnal hemoglobinuria(PNH) شده که ازمشخصه آن همولیز داخل عروقی است که می تواند ناشی از عدم تنظیم فعالیت کمپلمان روی گلبولهای قرمز باشد.

Factor I یک سرین پروتئاز بنام factor I می تواند C3b موجود در سطح سلولها را در حضور فاکتورهای تنظیم کننده ای مثل MCP,factor H,C4bp,CR-1 (بعنوان کوفاکتور)می شکند و قطعات iC3b,C3d,C3dg بوجود می آیند که این پروتئینها نمی توانند درفعالیت سیستم کمپلمان شرکت کنندیعنی موجب تجزیه C3 وC5 کنورتاز های مسیر فرعی و اصلی می شوند

مهار تشکیل MAC CD59 پروتئین غشایی است که روی بسیاری ازانواع سلولها بیان می شوداین پروتئین خودرا بداخل کمپلکس MAC وارد می کندیعنی به کمپلکس C5b678 که درون غشاء فرورفته متصل شده و مانع از اضافه شدن مولکولهای C9 می گردد. پروتئین S در پلاسما با اتصال به کمپلکس C5b67 محلول ،مانع از فرورفتن این کمپلکس به داخل غشاء سلول ها می گردد

Control of spontaneous C3 activation via DAF DAF prevents the binding of factor B to C3b C3b B Autologous cell membrane DAF CR1

Control of spontaneous C3 activation via DAF DAF dislodges C3b-bound factor Bb B b B b C3b Autologous cell membrane DAF CR1

Control of spontaneous C3 activation via CR1 B b C3b B b H C3b iC3b DAF CR1 I iC3b DAF I CR1 Autologous cell membrane

Degradation of spontaneously produced C3b iC3b C3dg C3c I

C3b stabilization and C5 activation C3b finds an activator (protector) membrane This is stable C5 convertase of the alternative pathway D b P B C3b C3

C3b regulation on self and activator surfaces

C5-convertase of the two pathways C5-convertase of the Classical and lectin Pathways C5-convertase of the Alternative Pathway Bb C4b C2a C3b C3b C3b

Complement Receptors CR-I(CD35) promote phagocytosis اين گيرنده در سطح نوتروفيلها ، اريتروسيت ها ، منوسيتها و ماكروفاژها، ائوزينوفيلها و .. بيان مي شود.ليگاند آن C3b وC4b مي باشد CR-II(CD21) coreceptor for B cell activation ليگاند اين گيرنده C3d و C3dg CR-III (Mac-1) phagocytosis اين گيرنده در سطح سلولهاي فاگوسيت ، ماست سلها و سلولهاي NK بيان مي شود وليگاند آنiC3b مي باشد.اين گيرنده ازگروه اينتگرينها مي باشند CR-IV phagocytosis شبيه به گيرنده سوم مي باشد .

Biological properties of C-activation products Biological Effects Regulation C3a (anaphylatoxin) mast cell degranulation; enhanced vascular permeability; anaphylaxis carboxy-peptidase- B (C3-INA)

Biological properties of C-activation products Biological Effects Regulation C3b (opsonin) opsonization; phagocyte activation factors H & I as C3, but less potent (C3-INA) C4a (anaphylatoxin) opsonization; phagocytosis C4b (opsonin) C4-BP, factor I

Biological properties of C-activation products Biological Effects Regulation anaphylactic as C3, but much more potent; attracts & activates PMN causes neutrophil aggregation, stimulation of oxidative metabolism and leukotriene release C5a (chemotactic factor) carboxy-peptidase-B (C3-INA) C5b67 protein-S chemotaxis, attaches to other membranes

Complement level Complement levels may be decreased due to: a( hereditary (relatively rare) b)acquired deficiency 1) increased consumption 2) decreased production سطح پروتئین های کمپلمان معمولا همراه با پروتئین های فاز حاد درزمان التهاب حاد یا مزمن افزایش می یابد.

کاهش سطح کمپلمان در موارد زیر دیده می شود کاهش سطح کمپلمان در موارد زیر دیده می شود. عفونت های باکتریایی راجعه بیماریهای خودایمن مثل:واسکولیت و لوپوس آنژیو ادم ارثی و اکتسابی انواع بیماریهای کلیه سوء تغذیه سپتی سمی بیماری ناشی از کمپلکس ایمنی

تست های آزمایشگاهی معمولا در رابطه با بررسی وضعیت سیستم کمپلمان دو دسته تست وجود دارد: الف) تست های کیفی که عملکرد کلی سیستم کمپلمان را شناسایی می کنند ب) تست های کمی که میزان تک تک پروتئینهای سیستم کمپلمان را اندازه گیری می کنند. یکی از بهترین تست های غربالی برای شناسایی نقص در سیستم کمپلمان ، CH50 می باشد که از گروه اول بشمار می رود. این آزمایش توانایی نمونه مورد نظر را برای همولیز 50% از سوسپانسیون استاندارد گلبولهای قرمز گوسفند که با آنتی بادی پوشانده شده است اندازه گیری می کند. این آزمایش برای غربالگری نقایص ژنتیکی در سیستم کمپلمان ودر مانیتورینگ پیشرفت بیماران مبتلا به بیماریهای کمپلکس ایمنی بکار می رود. افزایش و یا کاهش سطح کمپلمان به پزشک خواهد گفت که سیستم ایمنی در رابطه با بیماری فرد درگیر شده است.در رابطه با تست های گروه دوم می توان به اندازه گیری کمی تک تک پروتئینهای کمپلمان از طریق تستهای ELISA و RIA اشاره کرد.

در موارد زیرتست CH50 درخواست می شود در مواردی که بیمارمشکوک به عفونت باکتریال باشد التهاب یا ادم غیر منتظره هر علامتی که مشکوک به بیماری خودایمن باشیم