פרמקודינמיקה פרמקודינמיקה: השפעת התרופה בגוף. זה קובע לאיזה קבוצה של תרופות אנחנו משייכים תרופה מסוימת. יש לזה חשיבות בהחלטה שלנו אם קבוצה זו של תרופות (שאליה שייכת התרופה) מתאימה כנגד מחלה מסוימת, או סימפטומים מסוימים. הפרמקודינמיקה קובעת מידת האפקט בריכוז מסוים. זה הקשר ביו הריכוז לאפקט: .Concentration-effect

Targets for drug action A drug is a chemical that affects physiological function in a specific way. With few exceptions, drugs act on target proteins, namely: enzymes carriers ion channels receptors. Specificity is reciprocal: individual classes of drug bind only to certain targets, and individual targets recognise only certain classes of drug. No drugs are completely specific in their actions. In many cases, increasing the dose of a drug will cause it to affect targets other than the principal one, and this can lead to side-effects. דוגמאות

אגוניסט ואנטאגוניסט

Partial agonist

אנטאגוניסט כימי ואנטאגוניסט פיזיולגי אנטאגוניסט כימי: Chemical Antagonist: Protamine Sulfate כנגד מנת יתר של Heparin. אנטאגוניסט פיזיולוגי: מתן אדרנלין במצב של שוק אנאפלקטי על מנת לגרום לאפקטים הפוכים מאלה של היסטמין (נקרא גם אנטאגוניסט פונקציונלי). למה אדרנלין נחשב לאנטאגוניסט פיזיולוגי של היסטמין? איזה דוגמאות נוספות יש לאנטאגוניסט פיזיולוגי?

Efficacy and Potency

Minimum Effective Concentration וToxic Concentration שני ריכוזים של התרופה בזרם הדם יש להם חשיבות מיוחדת: Minimum Effective Concentration (MEC): הריכוז של התרופה בזרם הדם שמתחתיו לא מתקבל אפקט תרפויטי. לכן על מנת להיות יעילה, התרופה צריכה להיות בזרם הדם בריכוז השווה או מעל ה MEC. Toxic Concentration : הריכוז הרעיל של התרופה. רעילות מתרחשת כאשר ריכוז התרופה בפלסמה עולה לערכים גבוהים. לכן המינון של התרופה צריך להיות מספיק נמוך על מנת לא להגיע ל Toxic Concentration.

Therapeutic Window

Therapeutic range טווח הריכוזים בין ה MEC לבין ה Concentration Toxic נקרא Therapeutic range. מה המשמעות כאשר ריכוז התרופה בזרם הדם נמצא בטווח הזה? המשמעות היא שיש מספיק ממנה על מנת לגרום לאפקט הקליני, אבל לא עד כדי כך שהיא תגרום ל Toxicity. לכן המטרה של הטיפול התרופתי היא לשמור על התרופה בזרם הדם בריכוזים שהם בתוך ה Therapeutic range.

Therapeutic range הרוחב של הטווח הזה קובע כמה התרופה בטוחה לשימוש. למשל, לתרופה Paracetamol (Acamol) יש Therapeutic range רחב יחסית . ה Toxic Concentration הוא כפי 30 יותר גבוה מ MEC. בניגוד לזאת, לתרופה Lithium יש Therapeutic range צר מאוד. ה Toxic Concentration הוא רק פי 3 יותר גבוה מ MEC. היות והריכוז הרעיל אינו גבוה בהרבה מהריכוז התרפויטי, צריך לעקוב בזהירות אחרי הרמה של התרופה בזרם הדם.

Therapeutic Index

Therapeutic Window

Signal Transduction הפעילות של תאים בגוף מווסתת ע"י סיגנלים חוץ תאיים. סיגנלים כגון נוירוטרנסמיטורים, הורמונים, Neuromodulators, גירויים סנסוריים ועוד. סיגנלים אלה מגיעים לתא וגורמים בסופו של דבר לתגובה ביולוגית. למה הכוונה ב Signal Transduction ? Signal Transduction היא שרשרת האירועים המתרחשת בעקבות קישור ליגנד לרצפטור עד לתגובה הביולוגית ברמת התא.

Signal Transduction תגובה ביולוגית כגון הרפיה של סמפונות, כיווץ של שריר חלק בכלי דם, עלייה בקצב הלב, הפרשה של חומצה בקיבה. איך ה Signal Transduction קשור לפרמקולוגיה? הרבה מאוד תרופות בשימוש קליני מתערבות במנגנונים להעברת סיגנלים. ע"י כך התרופות גורמות לאפקט התרפויטי שלהן. חלק גדול מתרופות אלה משפיע על רצפטורים.

סוגים שונים של רצפטורים

רצפטורים שמצומדים לתעלות יוניות

רצפטורים תוך תאיים

סטירואידים :רצפטורים תוך תאיים זמן מחצית החיים של קורטיזול 90 דקות. אבל רוב האפקטים שלו בגוף מתקבלים אחרי 2-8 שעות. מדוע? האם זה נכון גם לגבי סטירואידים סינתטיים כגון Prednisolone ו Prednisone? חלק מהאפקטים של הסטירואידים מתרחשים בצורה מהירה, לא דרך הגרעין: כמו למשל עיכוב הכניסה של סידן לתוך תאים. גם ההורמונים של בלוטת התריס, והצורה הפעילה של ויטמין D, פועלים במנגנון זה.

רצפטורים תוך תאיים

G רצפטורים שהפעלתם בתיווך חלבון

G רצפטורים שהפעלתם בתיווך חלבון

G רצפטורים שהפעלתם בתיווך חלבון

מערכת האדינלט ציקלאז

רצפטורים שהפעלתם גורמת לעלייה ברמת c-AMP

c-AMP רצפטורים שהפעלתם גורמת לעלייה ברמת רצפטורים β אדרנרגיים: β1 ו β2 . רצפטורים מסוג V2 לואזופרסין. רצפטורים מסוג H2 להיסטמין. רצפטורים לגונדוטרופינים, ACTH, TSH. רצפטורים מסוג D1 לדופאמין. רצפטורים מסוג A2 לאדינוזין. רצפטורים לגלוקגון.

רצפטורים שהפעלתם גורמת לעלייה ברמת c-AMP

רצפטורים שהפעלתם גורמת לעלייה ברמת c-AMP

רצפטורים שהפעלתם גורמת לעלייה ברמת c-AMP תרופות שחוסמות רצפטור להיסטמין מסוג H2 ניתנות כנגד כיב קיבה. תרופות כגון Famotidine (Gastro), Ranitidine (Zantab), Cimetidine (Tagamet, Cemidin), Nizatidine (Axid). תרופות שמוגדרות proton pump inhibitors (PPIs), מעכבות את משאבת הפרוטונים, וגם כן ניתנות כנגד כיב קיבה. תרופות כגון: Omeprazole (Losec ,Omepradex), ו Lansoprazole (Zoton, Lanton).

c-AMP בלב: הגברת עוצמת כיווץ וקיצור משך הכיווץ

c-AMP בלב: הגברת עוצמת כיווץ וקיצור משך הכיווץ אדרנרגיβ1 רצפטור C-AMP PKA

בשריר חלק: הרפיהc-AMP אדרנרגיβ2 רצפטור c-AMP PKA

: הרפייה בשריר חלק וכיווץ בלבc-AMP Salbutamol ((Ventolin ו Terbutaline Bricalin) ) הם אגוניסטים β2 אדרנרגיים. השפעה מקסימאלית שלהם מתרחשת אחרי 15-30 דקות, ונמשכת כ 2-6 שעות. דור חדש של אגוניסטים β2 אדרנרגיים הניתנים באינהלציה ופועלים לטווח ארוך הן התרופות Salmeterol (Serevent), ו Formoterol (Foradil). תופעות לוואי של אגוניסטים β2 אדרנרגיים : רעד בשרירי שלד, עצבנות, הפרעות שינה, חולשה, עלייה בקצב הלב, והפרעות קצב לב.

: הרפייה בשריר חלק וכיווץ בלבc-AMP אפשר לגרום לעלייה ברמה של c-AMP ע"י תרופות שמעכבות את האנזים phosphodiesterase (PDE). כמו למשל ע"י תרופות השייכות למשפחת Metylxantine שמעכבות סוגים שונים של PDE. בין החומרים השייכים למשפחה זו: Caffeine ו Theophylline (Theotrim). Theophylline (Theotrim) היא תרופה שניתנת כנגד אסתמה. משתמשים גם בצורת ה Theophylline ethylenediamine, הידועה כ Aminophylline.

: הרפייה בשריר חלק וכיווץ בלבc-AMP Theophylline גורמת להרפייה של שריר חלק, שנובע בעיקר מעיכוב PDE4 בסמפונות. יש לחומר זה כמו כל ה Metylxantines אפקט אינוטרופי וכרונוטרופי חיובי. מדוע? תרופה זו גורמת להרבה תופעות לוואי כגון: סטימולציה ב CNS, הגברת ערנות, חוסר שקט, עצבנות, רעד, בנוסף לאפקטים הנ"ל במערכת הקרדיו-וסקולרית. לתרופה Theophylline (Theotrim) יש אינדקס תרפויטי נמוך.

c-AMPרצפטורים שהפעלתם גורמת לירידה ברמת

c-AMPרצפטורים שהפעלתם גורמת לירידה ברמת רצפטורים 2α אדרנרגיים. רצפטורים מסוג M2 לאצטילכולין. רצפטורים מסוג D2,, D3, D4 לדופאמין. רצפטורים מסוג µ לאופיואידים. רצפטורים מסוג A1 לאדינוזין.

מערכת ה PLC: פירוק PIP2

מערכת ה PLC: פירוק PIP2

מערכת ה PLC: פירוק PIP2

רצפטורים שהפעלתם גורמת לשפעול PLC רצפטורים α1 אדרנרגיים. רצפטורים מסוג AT1 לאנגיוטנסין II. רצפטורים מסוג V1 לואזופרסין. רצפטורים מסוג M1, M3, M5 לאצטילכולין. רצפטורים מסוג H1 להיסטמין.

רצפטורים α1 אדרנרגיים 41

אגוניסטים 1 אדרנרגיים משתמשים באגוניסטים 1 אדרנרגיים לטיפול בנזלת,כנגד גודש באף ,וכנגד גודש בעיניים. התרופות Oxymetazoline (Alrin),ו Xylometazoline (Otrivin), ניתנות כנגד גודש באף. (Efrin) Phenylephrine, Naphzoline (Naphcone forte), ו Tetrahydrozoline (Azoline ) ניתנות בצורה מקומית כנגד גודש בעיניים. . תרופות אלה גורמות לכיווץ שריר חלק בכלי דם, ומפחיתות גודש.

אדרנרגייםאגוניסטים 1

אנטאגוניסטים 1 אדרנרגיים משתמשים בתרופות שחוסמות רצפטורים 1 אדרנרגיים כנגד יתר לחץ דם. תרופות שניתנות במצב הזה: Prazosin (Hypotens), Doxazosin (Cardoral), ו Terazosin (Hytrin). התרופות האלה בנוסף ל Alfuzocin (Xatral), ו Tamsulosin (Flomax, Omnic) ניתנות כנגד היפרפלאזיה של בלוטת הערמונית, Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). מהי מטרת הטיפול באנאטאגוניסטים 1 אדרנרגיים כנגד BPH?

אדרנרגייםα1 אנטאגוניסטים

רצפטורים שהפעלתם גורמת לשפעול PLC רצפטורים α1 אדרנרגיים. רצפטורים מסוג AT1 לאנגיוטנסין II. רצפטורים מסוג V1 לואזופרסין. רצפטורים מסוג M1, M3, M5 לאצטילכולין. רצפטורים מסוג H1 להיסטמין.

Angiotensin II Receptor Blockers (ARB) תרופה שם מסחרי Losartan Ocsaar Valsartan Diovan Candesartan Atacand Telmisartan Micardis 47

רצפטורים שהפעלתם גורמת לשפעול PLC רצפטורים α1 אדרנרגיים. רצפטורים מסוג AT1 לאנגיוטנסין II. רצפטורים מסוג V1 לואזופרסין. רצפטורים מסוג M1, M3, M5 לאצטילכולין. רצפטורים מסוג H1 להיסטמין.

אנטיהיסטמינים דור ראשון: תופעות לוואי

אנטיהיסטמינים: דור ראשון אנטיהיסטמינים של הדור הראשון: Chlorpheniramine (Ahiston) Diphenhydramine (Bronchi D) Promethazine (Prothiazine) Diphenhydramine + Paracetamol: אקמול לילה לאיזה מטרה משתמשים בתרופות האלה? באיזה מנגנון הן פועלות? . מה מאפיין תרופות אלה? מה ההשלכות של זה?

אנטי-היסטמינים: דור שני שם מסחרי התרופה Telfast Fexofenadine Lorastine Clarinase Loratidine Pseudoephedrine+ Loratidine Zyllergy ,Histazine Cetrizine

השפעת אצטילכולין בכלי דם רצפטור לאצטילכולין: מסוג M3. מנגנון טרנסדוקציה דרך PLC, ז"א הפעלתו גורמת לעלייה ברמת הסידן. איזה תגובה תהיה בכלי דם? הרפיה.

השפעת היסטמין בכלי דם רצפטור להיסטמין מסוג H1. מנגנון טרנסדוקציה דרך PLC, ז"א הפעלתו גורמת לעלייה ברמת הסידן. איזה תגובה תהיה בכלי דם? הרפיה.

מעורבות האנדותיל בהרפיה של כלי דם

השפעת אצטילכולין בכלי דם: בנוכחות או בהיעדר אנדותיל Figure 14.1 Endothelium-derived relaxing factor (EDRF). Acetylcholine (ACh) relaxes a strip of rabbit aorta precontracted with noradrenaline (NA) if the endothelium is intact ('unrubbed': upper panel), but not if it has been removed by gentle rubbing ('rubbed': lower panel). The numbers are logarithms of molar concentrations of drugs. (From: Furchgott R F, Zawadzki J V 1980.) Downloaded from: StudentConsult (on 26 August 2006 05:02 PM) © 2005 Elsevier

שחרור NO בתגובה לאצטילכולין

מהאנדותיל NOשחרור Downloaded from: StudentConsult (on 26 August 2006 05:02 PM) © 2005 Elsevier

Nitrovasodilators Downloaded from: StudentConsult (on 4 August 2006 05:37 PM) © 2005 Elsevier

Nitrovasodilators

Nitrovasodilators

Nitrovasodilators

PDE ומעכבי Nitrovasodilators תרופות ממשפחת הניטרטים האורגניים מהוות מקור ל NO. תרופות השייכות למשפחה הזו הן Nitroglycerin, Isosorbide dinitrate (Cordil) , Isosorbide 5-monoinitrate (Mononit, Monocord). האם ההשפעה של Nitrovasodilators תלויה בנוכחות של אנדותיל תקין? מדוע? לאיזה שינוי בלחץ הדם תגרום תרופה שתעכב את האנזים Phosphodiesterase type 5 (PDE), כגון Sildenafil (Viagra), או Tadalafil (Cialis)?

PDE ומעכבי Nitrovasodilators התרופה Sildenafil למשל, יכולה להוריד לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי בקרוב ל 10%, כשהיא ניתנת לבד. איזה אינטראקציה תהיה בין ניטרטים אורגניים למעכבי PDE? מדוע? לכן מתן של ניטרטים עם Sildenafil (Viagra), או Tadalafil (Cialis) הוא מסוכן. זו הסיבה שלא נותנים כל סוג שהוא של ניטרטים יחד עם תרופה שתעכב את האנזים Phosphodiesterase type 5.

PDE ומעכבי Nitrovasodilators לכן צריך לשאול את החולה אם קיבל Sildenafil למשל, משך 24 השעות לפני מתן ניטרטים. צריכה לעבור תקופה של מעל 24 שעות מהשימוש ב Sildenafil, על מנת להשתמש בניטרטים בצורה בטוחה. מה אפשר לעשות אם בכל זאת היה שילוב מהסוג הזה, והתרחשה ירידה בלחץ הדם? במצב זה אפשר לתמוך בחולה ע"י מתן נוזלים ואגוניסטים α1 אדרנרגי. מדוע?