Koronarinės širdies ligos gydymo ir gyvenimo kokybės aspektai Audronė Statkevičienė KMU Kardiologijos klinika. 2009 m .

Stabilios KA gydymas KA priepuolio nutraukimas Ramybė ir nitroglicerinas po liežuviu Medikamentinės priemonės: 2 tikslai Pagerinti ligonio ilgalaikę prognozę(mažinti sergamumą/mirtingumą) Užtikrinti gyvenimo kokybę Nemedikamentinės priemonės ir gretutinių ligų korekcija Rūkymo nutraukimas Cukrinio diabeto ir hipertenzijos korekcija Viršsvorio koregavimas Alkoholio ribojimas

Antiangininio gydymo reikalavimai Efektyvi vazodilatacija , atstatanti miokardo aprūpinimą deguonimi, nesukeliant pašalinio poveikio Krūtinės anginos priepuolių suretinimas ir nitroglicerino vartojimo sumažinimas Fizinio pajėgumo padidėjimas

N i t r a t a i (1) Nitratai – tai vieni iš seniausių ir dažniausiai kardiologijoje vartojamų preparatų Tai greitai veikiantys vaistai. Dėl savo kraujospūdį mažinančio ir kairiojo skilvelio prisipildymą reguliuojančio poveikio vartojami krūtinės anginos ir plaučių edemos gydymui

N i t r a t a i (2) Kaip nitratai veikia? Nežiūrint to, kad nitroglicerinas sintezuotas > 160 metų, šiuo metu išlieka dar ne iki galo atsakyti klausimai: Kaip nitratai veikia? Kodėl nitratai nustoja veikti, skiriant juos ilgą laiką? Kokia yra jų ilgalaikio vartojimo reikšmė klinikinėms išeitims?

Nitratų veikimo mechanizmas Nitratai = nitrovazodiliatatoriai Nitratai penetruoja į kraujagyslių endotelį ir skyla į NO, nitrosothiolus s-nitrocysteiną. L.J.Ignaro ir bendr., 1981

Aterosklerozė prasideda nuo endotelio pažeidimo ir progresuoja Putotosios ląstelės Riebaliniai ruoželiai Vidinis įplyšimas Ateroma Fibrozinė plokštelė Atsidalinimas/plyšimas Endotelio ląstelės Migracija Endotelio disfunkcija Įtraukimas Pradedant ketvirtu dešimtmečiu Pirmame dešimtmetyje Antrame dešimtmetyje Pradedant ketvirtu dešimtmečiu Lygieji raumenys ir kalogenas Trombozė Hematoma Lygieji raumenys ir kalogeai Lygieji raumenys ir kalogenai Augimas dėl lipidų akumuliacijos Trombozė Hematoma Pepine C.J. Am J Kardiol. 1998;82 (supll 10 A): 23S-27S

Azoto oksido (NO) atsargų trūkumo požymiai (1) Aterosklerozė Dėl NO savybės surišti peroksidus, dalyvaujančius laisvųjų radikalų susidaryme, manoma, kad NO turi antiaterogeninių savybių

Azoto oksido (NO) atsargų trūkumo požymiai ( 2 ) Kraujagyslių remodeliavimas NO, slopindamas lygiųjų raumenų proliferaciją ir didindamas kraujagyslių spindį, vaidina svarbų vaidmenį palaikant kraujagyslės sienelės struktūrą.

Azoto oksido (NO) atsargų trūkumo požymiai ( 3 ) Širdies funkcijos nepakankamumas NO dalyvauja reguliuojant organų aprūpinimą krauju, priklausomai nuo poreikio, pvz.: fizinio krūvio metu. Esant širdies nepakankamumui, endotelio gaminamo NO neužtenka išaugusiems metaboliniams procesams patenkinti

Endotelio disfunkcija predisponuoja kardiovaskulinius įvykius Endotelio disfunkcijos blogėjimas

Organinių nitratų cheminė struktūra Glyceril trinitrate Isosorbide dinitrate 1.2–Glyceril dinitratas ir 1,3–glyceryl dinitratas yra biologiškai aktyvūs nitroglicerino metabolitai Isosorbido 2–mononitratas ir isosorbido 5 – mononitratas yra isosorbido dinitrato metabolitai Isosorbido 5 - mononitratas Torfgard K.E, Alhnev J. Cardiovasc. Drugs Ter. 1991;8:701-717

SH Nitratai - azoto oksido donorai Vasodilatacija Lygiųjų raumenų ląstelė SH Nitroglicerinas Isosorbido dinitratas Isosorbito mononitratas Vasodilatacija Ciklinis guanilmonofosfatas Guaniltrifosfatas Tirpioji guanilatciklazė Cardiovascular Disease. Edited by E.Braunwald 2001; 1288. Laber U, Kober T et al. Circulation 2002;105:855-860

Kai kurie nitratų veikimo aspektai Nitratai Vainikinės kraujagyslės Miokardas Arterinė sistema Plaučių kraujotaka Veninė sistema Plautinio kamieno spaudimo ir tonuso sumažėjimas Nedidelė dilatacija Teigiamas inotropinis poveikis Arterinio kraujospūdžio mažėjimas Venų išsiplėtimas Kraujotakos persiskirstymas tarp subepikardo ir subendokardo pastarojo naudai Kontrakcijos ir dilatacijos normalizavimas Pokrūvio sumažėjimas Prieškrūvio sumažėjimas Santykinis vainikinės kraujotakos pagerėjimas Sistolinio ir diastolinio širdies tūrio ir miokardo įsitempimo sumažėjimas Prieškrūvio sumažėjimas Sumažėjęs deguonies poreikis miokarde Pagerėjęs aprūpinimas deguonimi (ypač vidinių miokardo sluoksnių)

N i t r a t a i Glyceryl trinitras 1847 m ISDN 1981 m ISMN 1991 m Nitromint (puršk.) Nitromint 2,6 mg retard Nitrong forte 6,5 mg Sustak 2,4 mg, 6,5 mg, 15 mg Sustonit 6,5 mg, 15 mg Isoket spray Cardiket 20 mg, 40 mg ISDN 20 mg, 40 mg Isodinit 20 mg Iso Mack Retard 60 mg Imdur 30 mg, 60 mg Isomonit 20-60 mg Elantan 20-50 mg

Glyceryl Trinitras preparatai Nitroglicerino trinitratas absorbuojamas iš burnos gleivinės, virškinamojo trakto ir pro odą. Pavartojus po liežuviu, pradeda veikti po 2–3 min, maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama po 4 min, veikimo trukmė – 10–30 min. GTN eliminacijos pusperiodis yra 2–3 minutės. GTN metabolizuojamas pirmo praėjimo pro kepenis metu, susidaro keli biologiškai veiklūs metabolitai – mononitratai ir dinitratai, todėl jo biologinis pasisavinimas yra mažas.

Izosorbido dinitratai ISDN absorbuojamas iš burnos gleivinės, virškinamojo trakto bei pro odą. ISDN tabletės ir kapsulės, pirmą kartą praėjusios kepenų barjerą, suskyla į du veiklius metabolitus: isosorbid–2–mononitratą, kurio skilimo pusperiodis – 2 val., ir isosorbid–5–mononitratą, kurio skilimo pusperiodis – 5 val.; Bendras jų biologinis pasisavinimas – 40–60 proc., Veikimo trukmė – 8–12 val. ISDN terapinis poveikis priklauso nuo kepenų funkcijos, kuri kiekvieno paciento gali būti skirtinga, todėl ir laukiamas klinikinis poveikis, paskyrus tam tikrą ISDN dozę, gali būti neprognozuojamas. Standartinis ISDN greitai absorbuojamas ir, siekiant palaikyti optimalią vaisto koncentraciją kraujyje, turi būti vartojamas kas 4–6 val.

Izosorbido mononitratai 5–ISMN vartojant peroraliai, jis visiškai absorbuojamas iš virškinamojo trakto. Suvartojus 20 mg dozę, veikimo pradžia po 20 minučių. Maksimali jo koncentracija plazmoje susidaro po 1 val. Eliminacijos pusperiodis yra 4–5 val. 5–ISMN biologinis pasisavinimas yra 100 proc., kadangi jis nemetabolizuojamas pirmo praėjimo pro kepenis metu. Tai yra didelis klinikinis pranašumas ir leidžia vartoti mažesnes vaisto dozes, išvengiant nepageidaujamų reakcijų į vaistą. Be to, tai reiškia, kad paskirtos dozės koncentracija plazmoje bei terapinis poveikis yra prognozuojami, ir vaisto farmakokinetika skirtingiems asmenims labai nesiskirs.

Nitratų efektyvumo kriterijai Nedidelis galvos skausmas ŠSD padidėjimas 7 – 10 k/min AKS sumažėjimas 10 – 15 %nuo pradinio lygio Angininių skausmų intensyvumo sumažėjimas ir priepuolių suretėjimas Fizinio krūvio tolerancijos padidėjimas Išemijos epizodų suretėjimas pakartotino Holter monitoravimo metu, esant analogiškam fiziniam krūviui

priepuolių perspėjimas Klinikinis nitratų teigiamas poveikis Krūtinės anginos priepuolių perspėjimas

Koks pasirinkimo vaistas stabilios krūtinės anginos priepuolių perspėjimui? Pirmo pasirinkimo vaistas – BAB (mažina kartotinų išeminių įvykių skaičių, apsaugo nuo “tyliosios” išemijos epizodų) Pepine C.J, Cohn P.F, Dudwania P.C. et al. Circulation. 1994 Augg; 90:762-8

BAB papildyti ilgai veikiančiais nitratais Ką daryti su pacientais, kuriems BAB neperspėja KA priepuolių ar pacientai netoleruoja BAB ? BAB papildyti ilgai veikiančiais nitratais Nitratų laikas - Pradėti ISDM 10mg 8 ir14 val - Skirti ISMN 8 val ISMN ISMN skyrimo laikas gali varijuoti, priklausomai nuo angininių skausmų pasireiškimo piko

Organiniai nitratai veikia stambiųjų kraujagyslių standumą

Izoliuota sistolinė hipertenzija SKS ≥ 140 mm Hg, DKS < 90 mm Hg ISH dažniausia vyresniame amžiuje: 2/3 vyresnių nei 60 m. 3/4 vyresnių nei 75 m. ISH 3-4 kartus didina kardiovaskulinę riziką vyresniame amžiuje ISH Izzo JL, Black HR. Hypertension primer. The Essentials of High Blood Pressure. 2003.

Isosorbido mononitrato poveikis gydant sistolinę hipertenziją (1) SHEP studijoje tikslinis AKS 144±19 mmHg per 5 metus pasiektas 773 pacientams (30%) SYST–Eur tikslinis AKS 151 mmHg pasiektas per 2 metus 1285 pacientams(56%) SHEP Cooperative Research Group FAMA. 1991;265:3255-3264 Staessen j.A, Fagard R, Thiji L. et al. Lancet. 1997:350:757-764

Isosorbido mononitrato poveikis gydant sistolinę hipertenziją ( 2 ) Greta 2 antihipertenzinių vaistų reguliariai skirta 60 – 120 mg ISMN Plazmoje koncentracijos pikas po 4 val. Sistolinis AKS ↓ 16 mmHg Pulsinis AKS ↓ 13 mmHg Pasikeitė pulso banga Tinka tam tikram senyvo amžiaus pacientų kontingentui sistolinei AH gydyti Stokes G.S,, Bune A.J, Nuon N, Marin E.S. Hypertension. 2005;45:380-384

Nitratų teigiamą poveikį riboja jiems atsirandanti tolerancija

Tolerancijos apibrėžimas Poreikis padidinti dozę tokiam pačiam terapiniam efektui pasiekti arba sumažėjęs atsakas į fiksuotą dozę

Tolerancijos nitratams išsivystymo teorijos Biotransformacijos hipotezė (Sulfhidrilinių grupių išeikvojimo teorija). Ji susijusi su redukuotų sulfhidrilinių grupių (R–SH), esančių lygiuosiuose raumenyse, sumažėjimu. Neurohormonalinė hipotezė (sisteminis atsakas). Esant nekintamai nitratų koncentracijai kraujo plazmoje, stimuliuojamos endogeninės vazokonstrikcinės medžiagos, kas ir sukelia toleranciją nitratams. Lokali kraujagyslinė reakcija (endotelino-1↑) Laisvųjų radikalų hipotezė (↑superoksido anijonų gamybą endotelyje, pastarasis skatina NO skilimą) Naujausi tyrimai atskleidė mitochondrijų reaktyviojo deguonies (ROS) bei mitochondrijų aldehiddehidrogenazės (ALDH–2) reikšmę tolerancijos nitratams ir kryžminės tolerancijos vystymuisi Kitos hipotezės (↓guanil ciklazės aktyvumas, ↑ fosfodiesterazės aktyvumas, mažėja nitratų patekimas į ląsteles)

Naujas prailginto veikimo isosorbitmononitratas

1.Terapinė koncentracija kraujo plazmoje pasiekiama per 30 minučių 2.Greita klinikinio poveikio pradžia 3. Paprasta kasdienio gydymo schema, vaistas vartojamas vieną kartą per parą

Cirkadiniai anginos epizodų kitimai

Nitratų tolerancijos išvengimas Vaisto plazmos koncentracija Nulinės koncentracijos intervalas Žemos koncentracijos intervalas 24 12 NG pleistras Imdur Valandos nuo pavartojimo pradžios Kendall MJ. J Clin Pharmacol Ther 1990;15:169-85. Ferratini et al . Eur Heart J 1989;10:998-1002.

1.ISMN išskiriamas tuo metu, kai pavojus pacientui būna didžiausias 2.Išvengiama nitratų toleravimo atsiradimo rizikos 3.Antistenokardinis poveikis išlieka ilgą laiką

Imdur Durules indikacija: Krūtinės anginos priepuolių profilaktika Rezistencinės AH gydymas senyvo amžiaus pacientams ?

Imdur Durules klinikinio efektyvumo įrodymai

daugiau,nei įprastai (%) Imdur padvigubina pacientų, galinčių atlikti didesnį fizinį krūvį, skaičių 60 40 58 % Pacientai,galintys atlikti daugiau,nei įprastai (%) , 20 29 % (n=1021) 1-a savaitė 5-a savaitė Vartojant Imdur Beran YM et al. Clin Trials J 1989;26:23-32.

Beran YM et al. Clin Trials J 1989;26:23-32. Imdur sumažina KA priepuolių skaičių 12 2 4 6 8 10 KA priepuoliai per savaitę 9,7% 4,4% (n=1021) Prieš gydymą Po 5 savaičių gydymo Imdur Beran YM et al. Clin Trials J 1989;26:23-32.

Imdur dvigubai sumažina Nitroglicerino poreikį NG per savaitę 12 10 8 10,8% 6 4 5,2% (n=1021) 2 Prieš gydymą Po 5 savaičių gydymo Imdur Beran YM et al. Clin Trials J 1989;26:23-32.

Ilgalaikis antiangininis efektyvumas, gydant Imdur 60 mg 1/d NG tab / d KA priepuoliai / d 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 105 pacientai 0.1 2 6 12 24 2 6 12 24 Savaitės Savaitės Meffert & Paeckelmann 1987

Nitratų sąveika su kitais vaistais Nitratų hipotenzinį efekta stiprina – kalcio antagonistai, hipotenziniai vaistai, vazodilatatoriai, tricikliniai antidepresantai, novokainamidas, chinidino sulfatas, monoaminoksidazės inhibitoriai, etilo spiritas Vartojant prolonguoto veikimo nitratus kartu su β-adrenoblokatoriais stebimas žymesnis antianginalinis efektas bei sumažėja vaistų pašaliniai poveikiai: ● sumažėja tachikardija ● galvos skausmai ( sukeliami nitratų) ● sumažėja galūnių šalimas ● pulso suretėjimas ( sukeliamas β-adrenoblokatorių) Aspirinas (1 gr. dozė) didina nitroglicerino koncentra- ciją ir silpnina jo poveikį Nitroglicerinas IV gali mažinti į/v heparino poveikį, todėl baigus nitroglicerino infuziją reikia koreguoti heparino dozę pagal krešumo rodiklius Silpnina nitratų efektyvumą – preparatai, turintys barbitūratus, ά-adrenomimetikai, pituitrinas, µ-cholinolitikai, dihidroergotaminas

Nitratų skyrimo indikacijos Išeminė širdies liga Stabili krūtinės angina Nestabili krūtinės angina Ūmus miokardo infarktas Vazospastinė krūtinės angina Poinfarktiniame periode Širdies nepakankamumas: Ūmus širdies nepakankamumas Lėtinis širdies nepakankamumas Kitos būklės: Vainikinių arterijų angiopplastika Perioperacinė kraujospūdžio kontorlė Stemplės spazmo gydymas Tinklainės arterijos okliuzija Gimdos hipertonuso gydymas Tulžies latakų spazmo gydymas Plaučių hipertenzinių sindromų gydymas

Nitratų nevartoti esant: kardiogeniniam šokui, hipovolemijai, dešiniojo skilvelio infarktui, sergant konstrikciniu perikarditu, hipertrofine kardiomiopatija, padidėjusiam intrakranijiniam spaudimui.

Nitratų vaistų grupė, vartojama daugiau kaip 160 metų, nepraranda savo reikšmės gydant širdies – kraujagyslių susirgimus, gerinant gyvenimo kokybę, sergantiems išemine širdies liga

SUTEIK GYVENIMUI SPALVAS ! Ačiū už dėmesį