تأثير التداخلات الدوائية – الغذائية على التوافر الحيوي للأدوية The Influence of Food – Drug Interactions on the Bioavailability of Drugs الدكتورة لمى قلعية دكتوراه في التكنولوجيا الصيدلية والصيدلة الحيوية

Tablet Dissolution

امتصاص توزع استقلاب

امتصاص توزع استقلاب Excretion إطراح كلوي

الحركية الدوائية امتصاص Pharmacokinetics توزع استقلاب Excretion إطراح كلوي

التوافر الحيوي Bioavailability منظمة الصحة العالمية (WHO) World Healthy Organization نسبة العنصر الفعال الممتص من الدواء بعد تحرره وانحلاله ومن ثم انتقاله إلى العضوية. منظمة الأغذية والأدوية الأمريكية (FDA) Food and Drug Association نسبة العنصر الفعال، الجاهز لإعطاء مستوى معين من الفعالية. Bioavailability = Effect

منحني يعبر عن تغير التراكيز الدموية للدواء مع الزمن

التداخلات الدوائية – الغذائية Food – Drug Interactions إن وجود الطعام في المجرى الهضمي يمكن أن يؤثر على التوافر الحيوي للأدوية إما مباشرة أو بشكل غير مباشر يمكن أن يحصل التداخل على مستوى الحركية الدوائية Pharmacokinetic- Interactions (الامتصاص – الاستقلاب – الاطراح) أو على مستوى الفعالية العلاجية Pharmacodynamic - Interactions

التداخلات الدوائية – الغذائية Food – Drug Interactions التداخلات العامة General interactions هل الدواء يجب أن يؤخذ مع أو بدون طعام التداخلات الخاصة Specific interactions أي الدواء يتأثر بنوع معين من الطعام

بعض المصطلحات الهامة التي ينبغي على الصيدلي معرفتها

With food Without food On an empty stomach Without regard to food أثناء الطعام أو كحد أقصى 5 دقائق بعد الوجبة Without food على معدة فارغة ساعة قبل الطعام أو 2 ساعة بعد الطعام On an empty stomach Without regard to food مع الطعام أو بدونه With the first bite مع أول لقمة Before the meals ساعة قبل الطعام على الأقل أو يجب تحديد الزمن بدقة After the meals يجب ذكر الوقت بالتحديد! May take with food يمكن أن يؤخذ مع الطعام في حالة الشعور بأعراض مزعجة

1- تأثير الطعام على امتصاص الدواء Drug Absorption Interactions 1- تشكيل معقدات مع الدواء Complexation المضادات الحيوية مع الحليب ومشتقاته : -التتراسيكلينات والفلوروكينولونات مع الشوارد المعدنية الموجبة مثل الكالسيوم (الحليب ومشتقاته) – الحديد أو المغنيزيوم الفارق الزمني بين تناول الدواء وهذه المشتقات يجب أن يكون ساعتين على الأقل

Indinavir- مع الأغذية الدسمة الأدوية المضادة لترقق العظام (Alendronate – Risedronate ) مع الشوارد الموجبة (الموجودة في القهوة وعصير البرتقال) – الحديد - الكالسيوم - الليفوتيروكسين Levothyroxine يؤخذ 30 دقيقة قبل الفطور (يتداخل مع شوارد الكالسيوم – الحديد – الألمنيوم)

- مضادات الحموضة تؤخذ 1 – 2 ساعة بعد الطعام ويجب تفادي المياه المعدنية mineral water معها لأنها تحتوي على شوارد الكالسيوم لا يجوز شرب الحليب قبل ساعتين من تناول مضادات الحموضة! لا يجوز شرب عصير الليموناضة مع مضادات الحموضة الحاوية على الألمنيوم! الباراسيتامول مع البكتين الديجوكسين مع الألياف غير المنحلة وشراب عرق السوس

-الحديد : 30 دقيقة قبل الفطور أو بين الوجبات - في حال عدم التحمل يؤخذ مع الطعام - يشكل معقدات مع العفص (الموجود في الشاي ، القهوة وبعض أنواع الخمور) لا يجوز تناوله مع الحليب أو السبانخ ! - يزداد امتصاصه مع كأس من عصير البرتقال

2-تأثير الطعام على سرعة الإفراغ المعدي زمن الإفراغ المعدي هو من أهم الأزمنة المؤثرة على سرعة امتصاص الدواء المعطى فمويا لأن معظم الأدوية ستمتص من الأمعاء الدقيقة Gastric Emptying Time السرعة التي ستصل بها الأدوية إلى الأمعاء الدقيقة هي السرعة المحددة للامتصاص

العوامل المؤثرة على سرعة الإفراغ المعدي Factors affecting the Gastric Emptying Rate 1- العوامل التي تسرع الإفراغ المعدي: الاستلقاء على الجانب الأيمن النشاط الرياضي الخفيف قرحة الاثني عشر بعض الأدوية مثل الميتوكلوبراميد الذي يرفق في آلام الشقيقة مع مسكنات الألم الشقيقة

العوامل المؤثرة على سرعة الإفراغ المعدي Factors affecting the Gastric Emptying Rate 2- العوامل التي تؤخر الإفراغ المعدي: الاستلقاء على الجانب الأيسر القرحة المعدية السرطان المعدي فقر الدم السكري الشقيقة بعض الأدوية مثل أدوية باركنسون ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقة

العوامل المؤثرة على سرعة الإفراغ المعدي Factors affecting the Gastric Emptying Rate الطعام السوائل والأطعمة الباردة الجهد البدني

العوامل المؤثرة على سرعة الإفراغ المعدي Factors affecting the Gastric Emptying Rate 1- طبيعة وحجم الوجبة المتناولة السوائل تفرغ أسرع من الطعام الصلب الطعام عموما سيؤخر الإفراغ المعدي الطعام الدسم يؤخر الإفراغ المعدي بشكل أكبر بالمقارنة مع وجبة كربوهيدراتية أو بروتينية

مع الطعام بدون الطعام Plasma concentration curves of a good soluble drug with or without food

العوامل المؤثرة على سرعة الإفراغ المعدي Factors affecting the Gastric Emptying Rate 2- وضعية الجسم Body Position إن الانتقال من وضعية الوقوف إلى وضعية الاستلقاء يؤثر بشكل كبير على زمن الإفراغ المعدي الاستلقاء على الجانب الأيسر يبطئ سرعة الإفراغ المعدي الاستلقاء على الجانب الأيمن يسرع الإفراغ المعدي

Ferguson, Dawn D (2007) Medical management of gastroesophageal reflux disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy 8(1) حمض الألجينيك

عند الاستلقاء على الجانب الأيسر سيفرغ حمض الألجينيك قبل الطعام !

3-تأثير الطعام على حركية المعدة Gastric motility in the fed state 3-تأثير الطعام على حركية المعدة Food

يمر الماء والكتلة الطعامية المهضومة المصغرة بينما الجزيئات الكبيرة التي لم تهضم (أكبر من 2 – 3ملم) لا تمر بل تستقر في قاع المعدة Food

يمر الماء والكتلة الطعامية المهضومة المصغرة بينما الجزيئات الكبيرة التي لم تهضم (أكبر من 2 – 3ملم) لا تمر بل تستقر في قاع المعدة undigested Food digested Food

Enteric coated tablets المضغوطات الملبسة معويا Food +

Enteric coated tablets المضغوطات الملبسة معويا - في حال أدى الطعام إلى رفع درجة ال pH كثيرا ينحل الغلاف المعوي وتحرر محتوياتها Food النتيجة تكون: إما تأثيرات جانبية غير مرغوب بها أو تخرب الدواء +

في حال لم ترتفع درجة ال pH كثيرا وبقي التلبيس ثابتا فستبقى في المعدة حتى يتم تفريغ كامل محتوياتها هذه العملية تستغرق 1.5 – 3 ساعات و هذه المدة تختلف حسب طبيعة الوجبة Enteric coated tablets المضغوطات الملبسة معويا digestedFood

Enteric coated tablets المضغوطات الملبسة معويا تناول الوجبات المتتالية من الطعام لا يسمح للمعدة أن تفرغ المضغوطة وبالتالي ستبقى المضغوطة مستقرة في المعدة (حتى 12 ساعة أحيانا) وهذا سيؤثر على الفعل العلاجي المنتظر Food again

حركية المعدة في طور الصيام Gastric motility in the fasting state Food

الطور الأول: طور الكمون المعدة ساكنة وهادئة والتقلصات المعدية نادرة (30 – 60 دقيقة) الطور الثاني: تزداد فيه التقلصات لكنها غير منتظمة (20-40 دقيقة)

الطور الأول: طور الكمون المعدة ساكنة وهادئة والتقلصات المعدية نادرة (30 – 60 دقيقة) الطور الثاني: تزداد فيه التقلصات لكنها غير منتظمة (20-40 دقيقة) الطور الثالث: (5 – 15 دقيقة) تحدث تقلصات شديدة ومنتظمة لإخراج كل ما فيها باتجاه الأمعاء الدقيقة وهذا يسمى wave Housekeeper الموجة الكانسة أو المنظفة

الطور الأول: طور الكمون المعدة ساكنة وهادئة والتلقصات المعدية نادرة (30 – 60 دقيقة) الطور الثاني: تزداد فيه التقلصات لكنها غير منتظمة (20-40 دقيقة) الطور الثالث: (5 – 15 دقيقة) تحدث تقلصات شديدة ومنتظمة لإخراج كل ما فيها باتجاه الأمعاء الدقيقة وهذا يسمى Housekeeper wave الموجة الكانسة أو المنظفة

الطور الأول: طور الكمون المعدة ساكنة وهادئة والتلقصات المعدية نادرة (30 – 60 دقيقة) الطور الثاني: تزداد فيه التقلصات لكنها غير منتظمة (20-40 دقيقة) الطور الثالث: (5 – 15 دقيقة) تحدث تقلصات شديدة ومنتظمة لإخراج كل ما فيها باتجاه الأمعاء الدقيقة وهذا يسمى Housekeeper wave الموجة الكانسة أو المنظفة تأخير كبير في الفعالية العلاجية !

في حالة الامتلاء - فإن السوائل والحبيبات والمضغوطات المتفتتة يتم إفراغها من المعدة مع الطعام المهضوم (الأجزاء الأصغر من 2 مم) - بينما الأشكال الصيدلية ذات التأثير المتأخر enteric coated فيمكن أن تحتجز في المعدة لفترات طويلة ولن تغادر المعدة حتى طور الجوع التالي لذلك يجب إعطاؤها على معدة فارغة !!

2- دور الطعام في تعديل درجة ال pH - تلعب درجة الحموضة دورا هاما في انحلال بعض الأدوية يميل الطعام لرفع درجة حموضة المعدة إلى 3-6 وأحيانا حتى 7 حسب حجم الامتلاء ونوع الطعام وهذا قد يسبب

2- دور الطعام في تعديل درجة ال pH - تلعب درجة الحموضة دورا هاما في انحلال بعض الأدوية يميل الطعام لرفع درجة حموضة المعدة إلى 3-6 وأحيانا حتى 7 حسب حجم الامتلاء ونوع الطعام وهذا قد يسبب تغير انحلالية بعض الأدوية هو أساس ضعيف يترسب في pH مرتفع لذلك يؤخذ على معدة فارغة هو حمض ضعيف ينحل في pH مرتفع لذلك يؤخذ مع الطعام - انحلال التلبيس المعوي ! Indinavir Saquinavir مثال: تناول الحليب مع مضغوطة البيزاكوديل Bisacodyl الملبسة معويا إذ يرفع الحليب درجة حموضة المعدة فينحل غلاف التلبيس المعوي مما يؤدي لحدوث تخريش وشعور بالاقياء

3- تحريض الافرازات الهضمية - الببسين في المعدة - الدسم تحرض إفراز الصفراء: الأملاح الصفراوية عوامل فعالة على السطح تزيد من انحلال الأدوية ضعيفة الانحلال وتعزز امتصاصها مثل Griseofulvine

Drug Dev. Ind. Pharm.;35(2):185-91. Feb 2009. The use of liquid self-microemulsifying drug delivery systems based on peanut oil/tween 80 in the delivery of griseofulvin. Peanut oil and Tween 80 blends devoid of any cosurfactant were employed in the formulation of different batches of liquid self-microemulsifying drug delivery systems (LSMEDDS) Incorporation of griseofulvin into this proposed formulation is suggested as a strategy to overcome the irregular dissolution and absorption behaviors often associated with conventional griseofulvin tablets.

Pharm. Res. 12 Mar. 2009 Intestinal Lymphatic Transport Enhances the Post-Prandial Oral Bioavailability of a Novel Cannabinoid Receptor Agonist Via Avoidance of First-Pass Metabolism. يزداد التوافر الحيوي للأدوية الليبوفيلية بوجود الطعام الدسم بسبب امتصاصها عبر النظام اللمفاوي في الأمعاء الدقيقة (تفادي المرور الكبدي الأول)

Halofantrine يزداد توافره الحيوي 12 ضعف عند تناوله مع وجبة دسمة مما يسبب اضطرابات نظمية قد تؤدي إلى الموت ! من جهة أخرى يمكن أن تشكل الأملاح الصفراوية معقدات غير منحلة وبالتالي غير ممتصة مع بعض الأدوية مثل: Neomycine, Kanamycine, Nystatine

4- التنافس بين مكونات الغذاء والدواء على آليات امتصاص خاصة يؤدي إلى تثبيط تنافسي لامتصاص الدواء مثال: هناك تنافس ما بين ال Gabapentin والطعام البروتيني على الامتصاص

2- تأثير الطعام على استقلاب الدواء Drug Metabolism Interactions 2- تأثير الطعام على استقلاب الدواء عصير الكريفون Grapefruit Juice يحتوي عصير الكريفون والثمرة على مواد كيميائية تثبط الأنزيمات المعوية والكبدية المسؤولة عن استقلاب العديد من الأدوية زيادة التأثيرات الجانبية لهذه الأدوية يجوز شرب عصير الكريفون بعد أوقبل 4 ساعات من تناول الدواء

Curr Drug Metab.;9(8):785-95. Oct 2008 Grapefruit juice-drug interaction studies as a method to assess the extent of intestinal availability: utility and limitations. إلى جانب تثبيط أنزيمات السيتوكروم P450 فإن عصير الكريفون يعمل على تثبيط بروتينات تسمى PgP (باراغليكوبروتين) تعمل على إعادة الدواء الممتص إلى لمعة الأمعاء

J Med Food;11(4):795-8. Dec 2008 Interaction of white and pink grapefruit juice with acetaminophen (paracetamol) in vivo in mice. درس تأثير عصير الكريفون الأحمر والأبيض على التوافر الحيوي للباراسيتامول: كلا النوعين زادا التوافر الحيوي للباراسيتامول مع حدوث زيادة أكبر في حالة العصير الأبيض

أمثلة عن أدوية يمكن أن تتداخل مع عصير الكريفون atorvastatin alprazolam astemizole amiodarone carvedilol carbamazepine buspirone benzodiazepines  Clomipramine  clarithromycin cilostazol  cerivastatin dextromethorphan dapsone cyclosporine  codeine erythromycin estrogens diltiazem diazepam haloperidol finasteride fentanyl felodipine lovastatin lidocaine lercanidipine indinavir nifedipine naproxen nelfinavir methadone midazolam nitrendipine nisoldipine nimodipine nicardipine progesterone progestins paclitaxel ondansetron saquinavir salmeterol ritonavir quinidine triazolam trazodone tacrolimus simvastatin  paracetamol zolpidem zaleplon vincristine

بشكل عام يجب الابتعاد عن تناول عصير الكريفون عند تناول كل من الأدوية التالية: المسكنات – المنومات – مضادات الهيستامين – أدوية الضغط – الأدوية الخافضة للكولسترول

مضادات الربو (الثيوفيللين) مع البهار الأسود يثبط البهار الأسود استقلاب الثيوفيللين في الجسم مما يؤدي إلى زيادة التأثيرات الجانبية - تأثير مماثل مع الشاي – القهوة – الشوكولا (تحتوي على الكزانتينات) مثل الثيوفيللين - اللحمة المشوية تنقص تأثير الثيوفيللين بسبب تنشيطها لأنزيمات السيتوكروم في الكبد

نوع الشكل الصيدلي المستخدم الأشكال الصيدلية مطولة التأثير Sustained (Retard) – release dosage form مثال: تناول مستحضر مطول التأثير يحتوي علىالثيوفيللين Theo 24)) مع وجبة دسمة يؤدي إلى تحرر كمية كبيرة من الدواء وحصول فرط جرعة dose-dumping

سبب هذا التداخل هو تأثير الدسم على القالب المستخدم الحاوي على الثيوفيللين حدث التداخل مع الوجبة الدسمة في حالة الأشكال مطولة التأثير المصنوعة من : Lipid Matrix of hydrogenated castor oil لم يحدث التداخل في حالة : Hydrophilic Matrix of Carbopol 974

Int J Clin Pharmacol Ther ;47(4):269-74. Apr. 2009 Bioavailability of a controlled-release cyclobenzaprine tablet and influence of a high fat meal on bioavailability. نتيجة الدراسة تقول أن التوافر الحيوي لأحد المضغوطات الجديدة مديدة التحرر الحاوية على السيكلوبنزابرين قد زاد في حالة الطعام الدسم لكن لم تحدث فرط جرعة

يجب تفادي تناول الأغذية المملحة بكثرة مع الليثيوم ! Drug Excretion Interactions 3- تأثير الطعام على إطراح الدواء الليثيوم + الصوديوم زيادة إطراح الليثيوم يتنافس الليثيوم والصوديوم على طريق إعادة الامتصاص الكلوي tubular re-absorption in the kidney يجب تفادي تناول الأغذية المملحة بكثرة مع الليثيوم !

4- تأثير الطعام على فعالية الدواء Pharmacodynamic Interactions 4- تأثير الطعام على فعالية الدواء مضادات التخثر(Warfarine) + الأغذية الحاوية على Vit. K (البروكولي – السبانخ – البزالية – القرنبيط – العصائر- الكبد . .....) ازدياد خطر حدوث الجلطات لأن Vit. K سينشط التخثر مضادات التخثر(Warfarine) + الثوم Garlic الثوم له خواص مضادة للتخثر

4- تأثير الطعام على فعالية الدواء Pharmacodynamic Interactions 4- تأثير الطعام على فعالية الدواء المدرات البولية المحافظة على البوتاسيوم Amilorid - Triamteren يجب تجنب تناول الأغذية الغنية بالبوتاسيوم : الموز – الخضار – المشمش ....

تأثير الدواء على الغذاء وفعاليته The Effect of Drugs on Food Absorption and Effect المضادات الحيوية من فئة Gyrase Inhibitor مع الكافئين Ciprofloxacine – Norfloxacine – Enoxacine….. تمنع هذه المضادات الحيوية استقلاب الكافئين في الجسم والنتيجة تكون : توتر – تسرع قلب - وأرق

تأثير الدواء على الغذاء وفعاليته The Effect of Drugs on Food Absorption and Effect مضادات الاكتئاب من فئة MAOI + الجبنة Tranylcypramine- Selegilin – Moclobemid.. - الجبنة تحتوي على التيرامين والذي يتخرب ب MAO والمشاركة بينه وبين الفئة الدوائية السابقة يؤدي إلى ارتفاع الضغط بشكل كبير وحدوث جلطات دماغية ! يجوز العودة لتناول الجبنة بعد شهرعلى الأقل من إيقاف الدواء !

متى يصبح تناول الدواء مع الطعام ضروريا؟ The Necessity of taking some Drugs with Food

متى يصبح تناول الدواء مع الطعام ضروريا؟ The Necessity of taking some Drugs with Food 1- زيادة فعالية بعض الأدوية Griseofulvin - Spironolactone - Atoquavon- الفيتامينات المنحلة بالدسم Vit. A- Vit. E –Vit. D – Vit. K …..)) Ketoconazol - هذه الأدوية تمتص بشكل أفضل بوجود وجبة دسمة Lovastatine يؤخذ مع الوجبة المسائية لزيادة امتصاصه

متى يصبح تناول الدواء مع الطعام ضروريا؟ The Necessity of taking some Drugs with Food 2- الحصول على الفعالية المثلى للدواء - تناول الأدوية الحاوية على Acarbose – Miglitol مع بداية الطعام ( with the first bite ) يؤدي للحصول على الفعالية المثلى لها حيث أنهما يعيقا هضم الكربوهيدرات ويمنعا بالتالي ارتفاع سكر الدم

- يجب تناول الأورليستات قبل الطعام مباشرة أو مع الطعام وكحد أقصى ساعة بعد الطعام مع الانتباه إلى أن الأورليستات سينقص امتصاص الفيتامينات المنحلة بالدسم ولذلك يجب تناول هذه الفيتامينات بعد ساعتين على الأقل من تناول الأورليستات وخاصة فيتامين E وبيتا كاروتين

متى يصبح تناول الدواء مع الطعام ضروريا؟ The Necessity of taking some Drugs with Food 3- إنقاص استقلاب بعض الأدوية مثال Propranolol, Hydralazine, Dextropropoxyphen هذه الأدوية تتعرض إلى الاستقلاب الكبدي الأول First Pass Effect تناول الطعام يؤدي إلى زيادة سرعة التدفق الدموي إلى الكبد والنتيجة تكون إشباع الأنزيمات المسؤولة عن الاستقلاب مما يؤدي إلى زيادة التوافر الحيوي

متى يصبح تناول الدواء مع الطعام ضروريا؟ The Necessity of taking some Drugs with Food 4- حماية المعدة من التأثير المخرش لبعض الأدوية - مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية NSAIDs الأسبرين – النابروكسين – الأندوميتاسين – الديكلوفيناك ..... يجب أن تؤخذ مع الطعام أو الحليب - Corticosteroids Prednisone – Prednisolone – Cortisone acetate…… يجب أن تؤخذ مع الطعام أو الحليب

متى يصبح تناول الدواء مع الطعام ضروريا؟ The Necessity of taking some Drugs with Food 5- زيادة تحمل المريض للدواء Take on an empty stomach unless it upsets your stomach then take with food May be taken with food

متى يصبح تناول الدواء مع الطعام ضروريا؟ The Necessity of taking some Drugs with Food 6- زيادة زمن بقاء الشكل في المعدة Anti Helicobacter Pylori agents Ketoconazole Cefuroxime - Cefetamet

هل بالإمكان وضع قاعدة عامة من ناحية تداخل دواء – غذاء ؟؟

مثلا من بين الستاتينات ينصح بتناول ال Lovastatin مع الطعام من بين السيفالوسبورينات ينصح بتناول المركبات التالية مع الطعام Ceforuxime – Cefpodoxime – Cefetamet pivoxil Erythromycin ethylsuccinate: with or without food Erythromycin Erythromycine stearate: best on empty stomach

تأثير كمية السوائل المتناولة مع الشكل الصيدلي على التوافر الحيوي

تأثير التدخين على التوافر الحيوي للأدوية The Effect of Smoking on the BA

قاعدة عامة: عند تناول الأدوية يجب تجنب الكحول تماما ! تأثير الكحول على التوافر الحيوي للأدوية The Effect of Alcohol on the BA قاعدة عامة: عند تناول الأدوية يجب تجنب الكحول تماما !

العوامل المؤثرة على التوافر الحيوي Factors affecting the Bioavailability تداخل غذاء – دواء تداخل دواء – دواء طريق التطبيق الخصائص الفيزيوكيميائية للدواء بعض الحالات المرضية مطاوعة المريض الشكل الصيدلي المستخدم الوقت الصحيح لتناول الدواء

العوامل المؤثرة على التوافر الحيوي Factors affecting the Bioavailability الجرعة والفاصل الزمني الجرعي 3 مرات في اليوم سئل 100 شخص عن معنى 3 مرات في اليوم ؟ 66% من الناس أجابوا أن الدواء يجب أن يؤخذ مع وجبات الطعام الرئيسية المشاكل: إمكانية حدوث تداخلات دوائية غذائية – إمكانية حدوث تأثير سمي – مشكلة غياب الجرعة الليلة over-night no dose period

العوامل المؤثرة على التوافر الحيوي Factors affecting the Bioavailability طريقة التطبيق الصحيحة للشكل الصيدلي مثال تطبيق القطورات العينية

ضرورة الضغط على القناة الدمعية الأنفية بعد تطبيق القطورات

توافر حيوي جيد = مكسب لكل الأطراف

H a n d b o o k o f FOOD-DRUG INTERACTIONS Edited by Beverly J. McCabe Eric H. Frankel Jonathan J. Wolfe CRC PRESS Boca Raton London New York Washington, D.C.

شكرا لإصغائكم !

تأثير التداخلات الدوائية – الغذائية على التوافر الحيوي للأدوية The Influence of Food – Drug Interactions on the Bioavailability of Drugs +