Karcinóm prostaty a obezita MUDr. Terézia Jankovichová Urologická klinika LFUK a UNB Bratislava

Karcinóm prostaty Epidemiológia Najčastejšia urologická malignita 2-3. najčastejšia malignita u muža Najväčší výskyt v krajinách západnej Európy, USA, Austrália a Nový Zéland SR incidencia 48/100 000

Karcinóm prostaty heterogénne ochorenie – rozličné biologické správanie medzi jednotlivcami pomaly postupujúce ochorenie/ rýchlo progredujúce prípady s fatálnym koncom nejasná etiológia

Rizikové faktory vek dedičnosť etnická príslušnosť environmentálne faktory/ životný štýl MULTIFAKTORIÁLNE OCHORENIE

Rizikové faktory Vek Najčastejšie diagnostikovaný po 65- roku (75%) Zriedkavý pred 45-50 rokom života (menej ako 0,1%)

Rizikové faktory Dedičnosť 3,6-5% karcinómov prostaty Relatívne riziko vzrastá 1,6-11 násobne oproti bežnej populácii podľa počtu chorých jedincov a rádu príbuzenstva HPC (hereditary prostate cancer gene)- chromozóm 1

Rizikové faktory Environmentálne faktory Obezita Výživa Konzumácia väčšieho množstva mliečnych výrobkov Diéta bohatá na Ca Nízke plazmatické hladiny vitamínu E Nízka plazmatická hladina selénu. Relatívne málo objasnené

Obezita Definícia (WHO)¹ „Stav spojený s nadmerným uložením telesného tuku, majúci negatívny vplyv na zdravie, vedúci k zníženiu očakávanej dĺžky života, ako aj vedúci k zvýšenému počtu zdravotných problémov“ ¹World Health Organization. Cause-specific mortality: regional estimates for 2008. Geneva, World Health Organization 2011;

Obezita Objektívne kritéria Index telesnej hmotnosti BMI ≥ 30 kg/m2 Obvod pásu > 94 (102) cm Pomer pás/ boky (waist to hip ratio) muži viac ako 0,9 = centrálny typ obezity

Obezita Epidemiológia viac ako 1 miliarda svetovej populácie sa pohybuje v pásme nadhmostnosti (BMI ≥ 25) 300 miliónov ľudí je obéznych ¹ SR: obezita u mužov 10-27% (1990- 2000) najvyššia prevalencia v 5.-6. decéniu ¹Global Health Risks. Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. Geneva: World Health Organization; 2009

Obezita Patomechanizmus vzniku Multifaktoralita Genetické zložky a environmentálne zložky Dlhodobé porušenie rovnováhy energie -pozitívna bilancia

Obezita Regulácia hmotnosti Energetický príjem je zložito regulovaný prostredníctvom chuti do jedla - apetítu Ústredie- hypotalamus (medzimozog) – centrum hladu aj sýtosti Prijímanie a integrácia signálov z periférie a z CNS

Obezita Regulácia hmotnosti - aferentné signálne cesty adipózne signály – leptín, inzulín, proporčne k množstvu tukového tkaniva signály sýtosti produkované GIT-om (cholecystokinín) signály spojené so živinami (glukóza, mastné kyseliny,...)

Obezita Zdravotné problémy spôsobené obezitou tukové tkanivo- viscerálne -významný endokrinný orgán, zmena regulačných a homeostatických funkcií v organizme Tvorba metabolicky aktívnych látok Vplyv na bunkové delenie –dediferenciácia buniek

Obezita Metabolický syndróm (syndróm X) súbor zdravotných rizikových faktorov vedúcich k rozvoju kardiovaskulárnych ochorení, diabetu II. typu a nárastu rizika predčasnej smrti

Obezita Metabolický syndróm Kritéria pre diagnózu („harmonizačné kritériá“) Obvod pásu populačne špecifické hodnoty Triglyceridy >1,7 mmol/l HDL cholesterol muži < 1,03 mmol/l Tlak krvi >130/>85 mmHg Glukóza nalačno >5,6 mmol/l

Obezita a riziko nádorových ochorení preukázaná súvislosť medzi obezitou a vznikom karcinómu endometria, postmenopauzálny ca prsníka, kolorektálny ca zvýšené riziko pri centrálnom type obezity – riziko stúpa so stúpajúcim obvodom pásu riziko vzniku stúpa 1,5-3x násobne

Karcinóm prostaty a obezita Zvýšený záujem za uplynulých 20 rokov Dôvody: Karcinóm aj obezita majú vysokú mieru prevalencie v spoločnosti, hlavne v tzv. „západnej spoločnosti“ Karcinóm prostaty je ochorenie rozvíjajúce sa niekoľko rokov až desaťročí= veľká miera vplyvu faktorov vonkajšieho prostredia

Karcinóm prostaty a obezita hľadanie ďalších rizikových faktorov, ktoré by vysvetľovali rôznorodosť správania nádoru medzi jednotlivcami snaha o individualizáciu diagnostického a liečebného procesu

Karcinóm prostaty a obezita Realizované značné množstvo štúdií Výsledky boli nejednoznačné Nepreukázalo sa zvýšené riziko medzi vznikom karcinómu prostaty a obezitou hlbšie analýzy preukázali súvislosť medzi obezitou a agresívnejšími formami karcinómu prostaty

Karcinóm prostaty a obezita rozdelením foriem karcinómu na nízkorizikové formy a vysokorizikové formy sa preukázalo zvýšené riziko rozvoja vysokorizikových foriem u mužov s nadváhou resp. obezitou, zatiaľ čo formy nízkorizikové sa vyskytovali menej často¹ presné mechanizmy nie sú plne objasnené ¹Discacciati A, Orsini N, Wolk A. Body mass index and incidence of localized and advanced prostate cancer - a dose-response meta-analysis of prospective studies. Ann Oncol. 2012;23:1665–167.

Karcinóm prostaty a obezita Obezita je spojená s prozápalovým stavom v organizme produkcia mediátorov zápalu tukovým tkanivom IL-1, IL-6,TNF, VEGF – proporcionálny nárast sérovej koncentrácii v závislosti od množstva tukového tkaniva v organizme (hlavne viscerálneho – abdominálny typ obezity) modulácia imunitných funkcií a regulácia proliferácie, diferenciácie a angiogenézy Zvýšené riziko androgén nezávislých nádorových bunkových línií

Karcinóm prostaty a obezita Leptín a karcinóm prostaty bielkovina syntetizovaná bunkami tukového tkaniva regulačné funkcie vplyv na rovnováhu príjmu a výdaja energie znižuje apetít zvyšuje výdaj energie imunitná funkcia vplyv na reprodukčné tkanivá

Karcinóm prostaty a obezita Leptín dôkaz prítomnosti receptorov leptínu v prostatickom tkanive štúdie in vitro – úloha v spúšťaní proliferácie androgén – nezávislých línií nádorových buniek štúdie in vivo – súvislosť medzi hladinou leptínu a nádorovým rastom¹ NodaT, Kikugawa T, Tanji N, Miura N, Asai S, Higashiyama S, Yokoyama M. Long‑term exposure to leptin enhances the growth of prostate cancer cells. Int J Oncol.2015 Apr;46(4):1535-42.

Karcinóm prostaty a obezita leptín - pozitívna korelácia medzi hladinou leptínu, gradingom karcinómu a PSA hladinou¹ negatívna súvislosť medzi expresiou leptínových receptorov a nádormi s pozitívnym perineurálnym šírením, infiltráciou uretry, prípadne semenných mechúrikov, teda faktorov spojených s agresívnymi formami ochorenia. Predpokladá sa, že leptín pri karcinóme prostaty pôsobí nezávisle od expresie receptorov. 2 ¹Stattin P, Soderberg S, Hallmans G, et al. Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case-referent study.J Clin Endocrinol Metab2001;86:1341–5 2Osório CF,de Souza DB, Gallo CB, Costa WS, Sampaio FJ Leptin and leptin receptor expressions in prostate tumors may predict disease aggressiveness? Acta Cir Bras.2014;29 Suppl 3:44-8. 2

Karcinóm prostaty a obezita Abdominálny typ obezity Cca 10% tuku v organizme, metabolicky aktívnejšie tkanivo Vzťah k vzniku inzulínovej rezistencie, diabetu kardiovaskulárnym chorobám V štúdiách jeho množstvo korelovalo so vznikom agresívnejších foriem a zvýšenej mortality na karcinóm1 1De Nunzio C, Albisinni S, Freedland SJ, Miano L, Cindolo L, Finazzi Agrò E, Autorino R, De Sio M, Schips L, Tubaro A. Abdominal obesity as risk factor for prostate cancer diagnosis and high grade disease: a prospective multicenter Italian cohort study. Urol Oncol.2013 Oct;31(7):997-1002.

Karcinóm prostaty a metabolický syndróm na základe štúdií vzťah k agresívnejším formám ochorenia možný rizikový faktor progresie ochorenia1 možný rizikový faktor lymfatického šírenia1 možné mechanizmy vzájomnej súvislosti: pohlavné hormóny, inzulín, IGF a signálna cesta inzulínu a zápalový stav vzťahy sú komplexné, mechanizmy tohto prepojenia nie sú spoľahlivo objasnené 1Zhang GM, Zhu Y, Dong DH, Han CT, Gu CY, Gu WJ, Qin XJ, Sun LJ, Ye DW The association between metabolic syndrome and advanced prostate cancer in Chinese patients receiving radical prostatectomy. Asian J Androl.2015 Jan 16

Záver I. obezita ukazuje byť samostatným rizikovým faktorom pre vznik agresívnych foriem karcinómu prostaty a ovplyvňuje aj nádor špecifickú mortalitu. presné mechanizmy tohto vzťahu nie sú spoľahlivo objasnené

Záver II. prepojením medzi karcinómom prostaty a obezitou sa ukazuje byť abdominálny tuk ako metabolicky aktívne tkanivo, leptín, obezita ako súčasť metabolického syndrómu s prepojením na IGF 1 signálnu cestu. lepšie porozumenie vzájomných vzťahov by mohlo viesť k individualizácii diagnostiky a liečby u rizikovejších jedincov.

Ďakujem za pozornosť