Põhjuslikkus ja statistika Krista Fischer MRC Biostatistics Unit Cambridge, UK 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Mõningate selles ettekandes esitatud tõdemusteni oleme jõudnud koostöös Jack Bowden’iga (MRC Clinical Trials Unit, UK) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Põhjuslikud seosed epidemioloogias – kas ekspositsioon mõjutab tervist? Mis on põhjuslik seos? Kas seda saab matemaatiliselt defineerida? Miks ja millal on meil vaja hinnata põhjuslikke seoseid? Randomiseerimine: kas imevahend põhjuslikkuse kindlakstegemiseks? Põhjuslike seoste hindamine randomiseeritud uuringutes – mida me tegelikult hindame (ja kas see on see, mida me hinnata tahame)? 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Seos X ja Y vahel: statistiline või põhjuslik? Kaks huvipakkuvat näitajat: X – ekspositsioon (eluviisidest või keskkonnast tulenev riskitegur) Y – väljundnäitaja (haigestumine, suremus) Kaks küsimust: Kas X ja Y vahel on seos? Kas tunnus X mõjutab tunnust Y? Need kaks küsimust ei ole samaväärsed! 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Kas X ja Y vahel on seos? Lihtsustame ülesannet: olgu mõlemad tunnused binaarsed (väärtused 0 ja 1 vastavad ekspositsiooni/tervisetulemi puudumisele ja olemasolule) Seos on olemas, kui P(Y=1|X=1) ≠ P(Y=1|X=0) Lihtne testida, kuid kahjuks ei näita põhjuslikkust. 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Statistiline vs põhjuslik seos P(Y=1|X=1) ja P(Y=1|X=0) Iseloomustavad haiguse Y esinemissagedust kahes rahvastikurühmas. Neid rühmi eristab ekspositsioon X (nt suitsetamine: jah/ei), kuid nad võivad erineda veel paljude muude näitajate poolest. 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Statistiline vs põhjuslik seos vaatlusuuringutes U – muud näitajad ? X - ekspositsioon Y - haigus 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Kuidas defineerida põhjuslikku mõju? Kujutame ette sekkumist, mis suudaks tunnuse X väärtust muuta vastavalt soovile kas 1-ks või 0-ks kõigil indiviididel. P(Y=1|do(X)=1): tõenäosus, et Y=1 kui tunnuse X väärtus on kogu üldkogumis seatud olema 1. Samamoodi defineerime P(Y=1|do(X)=1) (Tähistust kasutas esimesena J. Pearl) Üldkogumi keskmine põhjuslik mõju on nüüd defineeritav kui: ACE = P(Y=1|do(X)=1) - P(Y=1|do(X)=0) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Kuidas defineerida põhjuslikku mõju? Üldkogumi keskmine põhjuslik mõju on defineeritav kui: ACE = P(Y=1|do(X)=1) - P(Y=1|do(X)=0) Või, alternatiivselt defineerime nn potentsiaalsed tunnused Y(1) = Y(do(X)=1) ja Y(0) = Y(do(X)=0) Nüüd: ACE = E[Y(1) – Y(0)] Kas ACE on see, mida meil tegelikult vaja on? 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Ekspositsiooni mõju eksponeeritutel Vahel on mõttekam rääkida ekspositsiooni mõjust neile, kes tegelikult eksponeeritud on (meid ei huvita niivõrd see, kui palju suureneks praeguse mittesuitsetaja haiguserisk kui ta suitsetaks, vaid huvitab, kui palju väheneks suitsetaja haiguserisk kui ta ei suitsetaks). Keskmine ekspositsiooni mõju eksponeeritutel: (Average Treatment effect in the Treated) ATT = P(Y=1|X=1) - P(Y=1|X=1,do(X)=0) Ehk ATT = E[Y-Y(0)|X=1] 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Põhjusliku mõju hindamine ACE on teoreetiliselt hinnatav, kui X on randomiseeritav - juhuvalim üldkogumist jagatakse juhuslikkuse alusel kaheks osaks, ühele osale määratakse X=1, teisele X=0. Sellises uuringus P(Y=1|do(X)=x) = P(Y=1|X=x). Kahjuks ei ole selline uuring enamasti praktiliselt teostatav. 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Statistiline vs põhjuslik seos ideaalses randomiseeritud uuringus U – muud näitajad R - randomiseerimine ? X - ekspositsioon Y - haigus P(Y=1|X=x) = P(Y=1|do(X)=x) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Realistlik randomiseeritud uuring I: suudetakse tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei suudeta tagada ravirühma 100%-list eksponeeritust Näide (fiktiivsete andmetega): paranes/kokku Ravirühm Kontrollrühm Sai ravimit 450/800 Ei saanud ravimit 50/200 Kokku 500/1000 250/1000 Suhteline risk ravirühmas võrreldes kontrolliga = 2 See ei ole ACE ega ATT! 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Statistiline vs põhjuslik seos reaalses randomiseeritud uuringus U – muud näitajad R - randomiseerimine ? X - ekspositsioon Y - haigus P(Y=1|X=x) ≠ P(Y=1|do(X)=x) Siiski – R on instrument! 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Realistlik randomiseeritud uuring I: suudetakse tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei suudeta tagada ravirühma 100%-list eksponeeritust Näide (fiktiivsete andmetega): paranes/kokku Ravirühm Kontrollrühm Sai (oleks saanud) ravimit 450/800 ?/800 Ei (oleks) saanud ravimit 50/200 ?/200 Kokku 500/1000 250/1000 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Realistlik randomiseeritud uuring I: suudetakse tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei suudeta tagada ravirühma 100%-list eksponeeritust Näide (fiktiivsete andmetega): paranes/kokku Ravirühm Kontrollrühm Sai (oleks saanud) ravimit 450/800 ?/800 Ei (oleks) saanud ravimit 50/200 Kokku 500/1000 250/1000 Eeldame, et ravimi määramisel otsest mõju ei ole (nende jaoks kes ravimit ei saa) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Realistlik randomiseeritud uuring I: suudetakse tagada kontrollrühma mitte-eksponeeritus, kuid ei suudeta tagada ravirühma 100%-list eksponeeritust Näide (fiktiivsete andmetega): paranes/kokku Ravirühm Kontrollrühm Sai (oleks saanud) ravimit 450/800 200/800 Ei (oleks) saanud ravimit 50/200 Kokku 500/1000 250/1000 Suhteline risk potentsiaalsete ravimisaajate hulgas: 450/200=2.25 See ongi hinnang ATT-le! 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Realistlik randomiseeritud uuring II: ei suudeta tagada kontrollrühma täielikku mitte-eksponeeritust, ega ka ravirühma 100%-list eksponeeritust Näide: Eesti postmenopausis naiste hormoonasendusravi (HR) uuring: naiste arv kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku HR Kontrollrühm Sai ravimit vähemalt 3kuud 38/768 (4.9%) 6/ 120 (5.0%) Ei saanud ravimit üle 3kuu 6/ 130 (4.6%) 63/ 760 (8.3%) Kokku 44 / 898 (4.9%) 69 / 880 (7.8%) Suhteline risk ravirühmas võrreldes kontrolliga = 0.63, riskide vahe 0.029 ehk 2.9% See ei ole ACE ega ATT! 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Näide: Eesti postmenopausis naiste hormoonasendusravi (HR) uuring: naiste arv kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku HR Kontrollrühm Sai ravimit vähemalt 3kuud 38/768 (4.9%) 6/ 120 (5.0%) Ei saanud ravimit üle 3kuu 6/ 130 (4.6%) 63/ 760 (8.3%) Kokku 44 / 898 (4.9%) 69 / 880 (7.8%) Mida teha nendega, kes kontrollrühmas ravimit võtsid? Variandid: A Eeldada, et nende seas on ravimi mõju samasugune kui ravimivõtjatel ravimirühmas B Eeldada, et nende seas puudub ravimi määramise mõju – nii nende ekspositsiooni kui ka tulemusnäitaja tase ei sõltu sellest, kummasse rühma nad on määratud Eeldame ka endiselt, et ravimi määramise põhjuslik mõju puudub nende hulgas, kes ravimirühmas ravimit ei võtnud (Viimased kaks eeldust väidavaid, et nn põhimõttelisi vastuhakkajaid ei ole) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Mida teha nendega, kes kontrollrühmas ravimit võtsid? Variant A viib mudelini ATT jaoks: E[Y - Y(0)| X=x, R=r] = ψx ehk E[Y | X=x, R] – ψx = E[Y(0) | X=x, R=r] = E[Y(0) | X=x] eeldusel, et randomiseerimine on korrektne – seega Y(0) ei sõltu randomiseerimisest Nii osutub sobivaks selline ψ hinnang, mille korral Y- ψx ei sõltu R-st Selle saame, kui keskmine tulemite vahe jagada keskmise ekspositsioonide vahega: ψh = (µy1 – µy0)/(µx1 – µx0) HR uuringus ψh = -0.041 ehk -4.1% 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Mida teha nendega, kes kontrollrühmas ravimit võtsid? Variant B viib mudelini “kuulekate” keskmise põhjusliku mõju (CACE-complier average causal effect) jaoks: E[Y(1) – Y(0)|X(1)=1, X(0)=0] = ψ, Kus X(0) ja X(1) on indiviidi potentsiaalsed ekspositsioonitasemed ravi- ja kontrollrühmas. CACE iseloomustab põhjuslikku mõju kitsamas rühmas kui ATT Kas ja millistel eeldustel saame hinnata ekspositsiooni mõju nende hulgas, kes võtaksid ravimit siis ja ainult siis kui nad on randomiseeritud ravimirühma? 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Näide: Eesti postmenopausis naiste hormoonasendusravi (HR) uuring: naiste arv kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku HR Kontrollrühm Oleks saanud ravimit R-st sõltumata 38/768 (4.9%) 6/ 120 (5.0%) Saaks ravimit vaid siis kui R=1 63/ 760 (8.3%) Ei saaks ravimit ei R=1 ega R=0 korral 6/ 130 (4.6%) Kokku 44 / 898 (4.9%) 69 / 880 (7.8%) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Näide: Eesti postmenopausis naiste hormoonasendusravi (HR) uuring: naiste arv kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku HR Kontrollrühm Oleks saanud ravimit R-st sõltumata 6/122 (5.0%) 6/ 120 (5.0%) Saaks ravimit vaid siis kui R=1 Ei saaks ravimit ei R=1 ega R=0 korral 6/ 130 (4.6%) 6/ 127 (4.6%) Kokku 44 / 898 (4.9%) 69 / 880 (7.8%) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Näide: Eesti postmenopausis naiste hormoonasendusravi (HR) uuring: naiste arv kallel esines 5a jooksul luumurde / naisi kokku HR Kontrollrühm Oleks saanud ravimit R-st sõltumata 6/122 (5.0%) 6/ 120 (5.0%) Saaks ravimit vaid siis kui R=1 32/646 (5.0%) 57/633 (9.0%) Ei saaks ravimit ei R=1 ega R=0 korral 6/ 130 (4.6%) 6/ 127 (4.6%) Kokku 44 / 898 (4.9%) 69 / 880 (7.8%) CACE = - 0.04 (-4%) 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" CACE vs ATT HR uuringus selgus, et CACE = ATT = - 0.04 (-4%) Osutub, et ka matemaatiliselt on nii tuletatud CACE hinnang ekvivalentne eelnevalt tuletatud ATT hinnanguga! Sellest hoolimata tuleb silmas pidada, et eeldused ja seega ka tõlgendus sõltuvad sellest, kas hinnatavaks suuruseks on ATT või CACE. Analoogselt saab tuletada ka CACE ja ATT riskisuhte hinnangud ja jälle näidata, et nad on võrdsed. Šansisuhte hinnangud on aga erinevad! 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Kokkuvõte Põhjuslikud seosed ei ole üheselt matemaatliselt defineeritavad Põhjuslikke mõjusid hinnates peaks küsima: kas ja millise mõju hindamine on tegelikult huvi pakkuv? Kas ja milliseid eeldusi oleme nõus tegema konkreetse uuringu jooksul, et huvipakkuvad mõjud oleks hinnatavad? (Nt HR uuringus ei pruugi ei eeldus A ega B kehtida!) Hinnatud põhjuslike mõjude tõlgendus ja hinnangute valiidsus sõltuvad tehtud eeldustest ja nende paikapidavusest 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

Randomiseerimine looduse poolt: Mendelian randomization Vahel, kui randomiseeritud uuringut korraldada ei saa, võib abi olla geenidest! Näide: teatud geneetiline mutatsioon takistab alkoholi lagundamist seedesüsteemi poolt. Teadlased on üsna veendunud, et seesama mutatsioon ei mõjuta otseselt südamehaigustesse haigestumist. Sisuliselt käitub see geen just samamoodi nagu randomiseerimine -- muud süstemaatilist erinevust selle geeniga ja ilma selleta inimeste hulgas, peale nende erineva alkoholitarbimise taseme. Uuringut, kus on kogutud sobivaid geeniandmeid, samuti andmeid ekspositsiooni ja väljundtunnuse kohta, saab analüüsida samamoodi kui tavalist randomiseeritud uuringut! 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"

ESS konverents "Statistika ja eluteadused" Kirjanduseviiteid Pearl, J., koduleht hulga põhjusliku analüüsi alase materjaliga http://bayes.cs.ucla.edu/jp_home.html (seotult ka tema raamatuga “Causality”) Sheehan, N., Didelez, V., jt. Mendelian Randomization and Causal Inference in Observational Epidemiology, PLoS Med. 2008 August; 5(8). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2522255/?tool=pubmed 29.11.2018 ESS konverents "Statistika ja eluteadused"